致突變、致癌性的-雜環(huán)胺類化合物課件

致突變、致癌性的

雜環(huán)胺類化合物致突變、致癌性的

雜環(huán)胺類化合物在食品加工、烹調(diào)過程中，由于蛋白質(zhì)、氨基酸熱解產(chǎn)生雜環(huán)胺類化合物，是一類具有致突變、致癌的物質(zhì)。早在1939年Widmark就發(fā)現(xiàn)用烤馬肉的提取物涂布于小鼠的背部，可誘發(fā)乳腺腫瘤，并未引起人們的注意。

20世紀(jì)70年代后，Sigimura和Nagao等發(fā)現(xiàn)，直接以明火或炭火炙烤的烤魚，有強烈的致突變性。燒焦的肉，甚至正?！芭胝{(diào)的肉也檢出強烈的致突變性，才激起人們的關(guān)注。在食品加工、烹調(diào)過程中，由于蛋白質(zhì)、氨基酸熱解產(chǎn)生雜環(huán)胺類化到目前為止，已發(fā)現(xiàn)了20多種雜環(huán)胺，具有強烈的致突變性，還被證明可引起實驗動物多種組織的腫瘤。雜環(huán)胺對食品的污染，已成為食品安全領(lǐng)域關(guān)注的熱點問題之一。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)了20多種雜環(huán)胺，具有強烈的致突變性，還被一、食品中雜環(huán)胺的種類二、食品中雜環(huán)胺形成的機制三、雜環(huán)胺的致癌致突變等毒性（1）致突變（2）致癌性（3）心肌毒性四、減少雜環(huán)胺暴露與危險性的措施一、食品中雜環(huán)胺的種類一、食品中雜環(huán)胺的種類(1)氨基咪唑氮雜芳烴(aminoimidazoazaaren,AIA)：

名稱類別最初來源喹啉類(quinolinecongeners,IQ)烤沙丁魚喹喔類(quinoxaline炸牛肉；碎牛肉與肌酐、

congeners,IQx)蘇氨酸肌酐與葡萄糖混合熱解吡啶類(pyridine炸牛肉；碎牛肉與肌酐

congeners)混合熱解苯并噁嗪類一、食品中雜環(huán)胺的種類(1)氨基咪唑氮雜芳烴(aminoim(2)氨基咔啉(amino-carbolinecongener)：

名稱類別最初來源

α-咔啉(AαC)大豆蛋白熱解產(chǎn)物

γ-咔啉色氨酸熱解產(chǎn)物

δ-咔啉谷氨酸熱解產(chǎn)物

苯并吡啶苯丙氨酸熱解產(chǎn)物(2)氨基咔啉(amino-carbolinecongen圖常見雜環(huán)胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖常見雜環(huán)胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)烤魚或烤肉甲醇提取酸堿分配“藍棉”吸附(纖維素/Cu-酞花青)正相HPLC(硅膠或CN柱)反相HPLC-MS或GC-MS反相HPLC-MS或GC-MS穩(wěn)定性同位素標(biāo)記內(nèi)標(biāo)圖雜環(huán)胺的分析流程圖

烤魚或烤肉甲醇提取酸堿分配“藍棉”吸附(纖維素/Cu-酞花青表一些西方國家膳食中雜環(huán)胺的含量(ng/g)樣品IQ喹啉Trp-P-2吲哚AαC吡啶并吲哚MeAαC吡啶并吲哚烤牛肉0.190.210.25炸牛肉0.21烤羊肉0.152.500.19烤雞肉0.180.21烤豬肉0.04―炸魚0.16表一些西方國家膳食中雜環(huán)胺的含量(ng/g)樣品IQTr續(xù)表一些西方國家膳食中雜環(huán)胺的含量(ng/g)樣品8-MeIQx喹喔啉4,8-DiMeIQx喹喔啉Trp-P-1吲哚PhIP吡啶類烤牛肉2.111.800.2127炸牛肉0.640.120.19―烤羊肉1.010.67―烤雞肉2.330.810.12―烤豬肉0.690.166.6烤魚1.705.4069炸魚0.036.440.1069.2續(xù)表一些西方國家膳食中雜環(huán)胺的含量(ng/g)樣品8-M二、食品中雜環(huán)胺形成的機制實驗結(jié)果表明：氨基酸和肌酸是雜環(huán)胺合成的重要前體物，糖的存在可能是起催化作用。Jagerstad等提出IQ（喹啉）型雜環(huán)胺形成的機制：二、食品中雜環(huán)胺形成的機制實驗結(jié)果表明：氨基酸和肌酸是雜環(huán)胺

圖IQ型雜環(huán)胺的形成機制和前體化合物圖IQ型雜環(huán)胺的形成機制和前體化合物三、雜環(huán)胺的致癌、致突變等毒性（1）致突變所有的雜環(huán)胺都是前致突變物，但必須經(jīng)過代謝活化才能產(chǎn)生致癌、致突變。經(jīng)口服，很快被吸收，通過血液分布于各組織。肝臟是雜環(huán)胺的重要代謝器官，腸、肺、腎等也有一定代謝能力。三、雜環(huán)胺的致癌、致突變等毒性（1）致突變雜環(huán)胺代謝活化有兩個過程：

環(huán)外氨基由細(xì)胞色素P450（CYP）IA2催化，生成N-羥基衍生物，可直接與DNA或其他細(xì)胞大分子結(jié)合；

氧化的氨基（N-OH）可進一步被乙酰基轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶、氨酰tRNA合成酶或磷酸激酶酯化，形成具有高度親電子活性的終代謝產(chǎn)物。雜環(huán)胺代謝活化有兩個過程：雜環(huán)胺是移碼突變物。用Ames試驗檢測顯示：雜環(huán)胺在S9代謝系統(tǒng)中有較強的致突變性，其中TA98比TA100更加敏感（見下表）。S9活化系統(tǒng)可誘導(dǎo)哺乳動物細(xì)胞的DNA損害，如基因突變、染色體畸變、姐妹染色體交換、DNA斷裂、程序外DNA修復(fù)合成和癌基因活化等。雜環(huán)胺與動物體內(nèi)DNA形成加合物，是致癌、致突變的基礎(chǔ)。雜環(huán)胺是移碼突變物。用Ames試驗檢測顯示：雜環(huán)胺在S9代謝表雜環(huán)胺在Ames試驗中致突變性比較化合物回變菌落數(shù)/μgTA98TA100IQ(喹啉)43300070004-MeIQ(喹喔啉)661000300008-MeIQx145000140004,8-DiMeIQ8-DiMeIQx1630009000表雜環(huán)胺在Ames試驗中致突變性比較化合物回變菌落數(shù)/μ續(xù)表雜環(huán)胺在Ames試驗中致突變性比較化合物回變菌落數(shù)/μgTA98TA100Trp-P-1(蚓哚)390001700Trp-P-21040001800Glu-P-1(咪唑)490003200Glu-P-219001200AαC(吡啶并吲哚)30020續(xù)表雜環(huán)胺在Ames試驗中致突變性比較化合物回變菌落數(shù)/續(xù)表雜環(huán)胺在Ames試驗中致突變性比較化合物回變菌落數(shù)/μgTA98TA100MeAαC200120PhIP1800120IQx750001500黃曲霉素B1600028000苯并[α]芘B[α]320660續(xù)表雜環(huán)胺在Ames試驗中致突變性比較化合物回變菌落數(shù)/突變位點主要是第13密碼子，常見的是GT顛換；此外，還發(fā)現(xiàn)p53突變，也涉及鳥嘌呤的改變，即密碼子175和248，突變類型為

GT和GA顛換。突變位點主要是第13密碼子，常見的是G（2）致癌性所測試的雜環(huán)胺對嚙齒類動物均具有致癌性。除了PhIP外，致癌的主要靶器官是肝臟，但多數(shù)雜環(huán)胺可誘發(fā)其他多種部位的腫瘤。誘導(dǎo)50%動物發(fā)生腫瘤所需的劑量（TD50）見下表。有人采用5種雜環(huán)胺，按其各自致癌劑量的1/5染毒，其致癌效應(yīng)有相加作用。（2）致癌性表不同雜環(huán)胺對大鼠和小鼠的致癌能力化合物動物飼料中濃度(%)TD50(mg/kg)靶器官IQ大鼠0.030.7肝,腸,皮膚,陰蒂腺等小鼠0.0314.7肝,前胃,肺4-MeIQ大鼠0.030.1肝,皮膚,口腔,乳腺等小鼠0.048.4肝,前胃8-MeIQx大鼠0.040.7肝,皮膚,陰蒂腺,耳皮脂腺小鼠0.0611.0肝,肺,造血系統(tǒng)表不同雜環(huán)胺對大鼠和小鼠的致癌能力化合物動物飼料中TD5續(xù)表不同雜環(huán)胺對大鼠和小鼠的致癌能力化合物動物飼料中濃度(%)TD50(mg/kg)靶器官Trp-P-1大鼠0.0150.1肝小鼠0.028.8肝,肺(轉(zhuǎn)移)Trp-P-2大鼠0.020.7肝,肺小鼠0.022.7肝,陰蒂腺PhIP大鼠0.04<1.0結(jié)腸,乳腺小鼠0.0531.3肝,肺,淋巴續(xù)表不同雜環(huán)胺對大鼠和小鼠的致癌能力化合物動物飼料中TD續(xù)表不同雜環(huán)胺對大鼠和小鼠的致癌能力化合物動物飼料中濃度(%)TD50(mg/kg)靶器官Glu-P-1大鼠0.050.8肝,腸,陰蒂腺,耳皮脂腺小鼠0.052.7肝,血管Glu-P-2大鼠0.055.7肝,腸,陰蒂腺,耳皮脂腺小鼠0.054.9肝,血管AαC小鼠0.0815.8肝,血管MeAαC小鼠0.085.8肝,血管續(xù)表不同雜環(huán)胺對大鼠和小鼠的致癌能力化合物動物飼料中TD雜環(huán)胺對人致癌的危險性動物實驗中所用的劑量較人類膳食中實際攝入量高得多，目前尚難從動物致癌實驗直接評價其對人類致癌的危險性。根據(jù)動物致癌實驗資料，計算5種雜環(huán)胺(PhIP、IQ、8-MeIQx、DiMeIQx和AαC)的致癌強度(90%可信上限)分別為16.64ng、0.28ng、2.61ng、0.81ng和5.17ng。攝入量乘以致癌強度就是致癌危險性，則總的危險性為1.1×10―1(其中PhIP占46%,AαC占6%)。雜環(huán)胺對人致癌的危險性在猴肝中檢出IQ(喹啉)的DNA加合物，其致癌能力與大鼠相似。雜環(huán)胺能引起靈長類猴的腫瘤，更加說明雜環(huán)胺對人的潛在危險性。在猴肝中檢出IQ(喹啉)的DNA加合物，其致癌能力與大鼠相（3）心肌毒性由于PhIP和IQ在心肌中形成高水平的DNA加合物，而心肌不是致癌的靶器官，可能對心血管系統(tǒng)有損傷作用。對大鼠和猴給予IQ或PhIP后，心肌可發(fā)生灶性細(xì)胞壞死伴隨性炎癥、間質(zhì)纖維化等。（3）心肌毒性四、減少雜環(huán)胺暴露與危險性的措施雜環(huán)胺形成的前體物----肌酸、肌酐、糖和氨基酸，普遍存在于雞、魚、肉等食品中，而且僅僅簡單的加熱就可形成雜環(huán)胺，不可避免其在膳食中暴露。但仍可采取一些措施：

(1)肉類加工，不使用過高溫度烹調(diào)，防止燒焦，對燒焦的部分盡可能除去；

(2)盡量少用油炸和明火烘烤；

(3)多使用微波爐加工食品。四、減少雜環(huán)胺暴露與危險性的措施雜環(huán)胺形成的前體物----肌謝謝謝謝致突變、致癌性的

雜環(huán)胺類化合物致突變、致癌性的

雜環(huán)胺類化合物在食品加工、烹調(diào)過程中，由于蛋白質(zhì)、氨基酸熱解產(chǎn)生雜環(huán)胺類化合物，是一類具有致突變、致癌的物質(zhì)。早在1939年Widmark就發(fā)現(xiàn)用烤馬肉的提取物涂布于小鼠的背部，可誘發(fā)乳腺腫瘤，并未引起人們的注意。

20世紀(jì)70年代后，Sigimura和Nagao等發(fā)現(xiàn)，直接以明火或炭火炙烤的烤魚，有強烈的致突變性。燒焦的肉，甚至正?！芭胝{(diào)的肉也檢出強烈的致突變性，才激起人們的關(guān)注。在食品加工、烹調(diào)過程中，由于蛋白質(zhì)、氨基酸熱解產(chǎn)生雜環(huán)胺類化到目前為止，已發(fā)現(xiàn)了20多種雜環(huán)胺，具有強烈的致突變性，還被證明可引起實驗動物多種組織的腫瘤。雜環(huán)胺對食品的污染，已成為食品安全領(lǐng)域關(guān)注的熱點問題之一。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)了20多種雜環(huán)胺，具有強烈的致突變性，還被一、食品中雜環(huán)胺的種類二、食品中雜環(huán)胺形成的機制三、雜環(huán)胺的致癌致突變等毒性（1）致突變（2）致癌性（3）心肌毒性四、減少雜環(huán)胺暴露與危險性的措施一、食品中雜環(huán)胺的種類一、食品中雜環(huán)胺的種類(1)氨基咪唑氮雜芳烴(aminoimidazoazaaren,AIA)：

名稱類別最初來源喹啉類(quinolinecongeners,IQ)烤沙丁魚喹喔類(quinoxaline炸牛肉；碎牛肉與肌酐、

congeners,IQx)蘇氨酸肌酐與葡萄糖混合熱解吡啶類(pyridine炸牛肉；碎牛肉與肌酐

congeners)混合熱解苯并噁嗪類一、食品中雜環(huán)胺的種類(1)氨基咪唑氮雜芳烴(aminoim(2)氨基咔啉(amino-carbolinecongener)：

名稱類別最初來源

α-咔啉(AαC)大豆蛋白熱解產(chǎn)物

γ-咔啉色氨酸熱解產(chǎn)物

δ-咔啉谷氨酸熱解產(chǎn)物

苯并吡啶苯丙氨酸熱解產(chǎn)物(2)氨基咔啉(amino-carbolinecongen圖常見雜環(huán)胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖常見雜環(huán)胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)烤魚或烤肉甲醇提取酸堿分配“藍棉”吸附(纖維素/Cu-酞花青)正相HPLC(硅膠或CN柱)反相HPLC-MS或GC-MS反相HPLC-MS或GC-MS穩(wěn)定性同位素標(biāo)記內(nèi)標(biāo)圖雜環(huán)胺的分析流程圖

烤魚或烤肉甲醇提取酸堿分配“藍棉”吸附(纖維素/Cu-酞花青表一些西方國家膳食中雜環(huán)胺的含量(ng/g)樣品IQ喹啉Trp-P-2吲哚AαC吡啶并吲哚MeAαC吡啶并吲哚烤牛肉0.190.210.25炸牛肉0.21烤羊肉0.152.500.19烤雞肉0.180.21烤豬肉0.04―炸魚0.16表一些西方國家膳食中雜環(huán)胺的含量(ng/g)樣品IQTr續(xù)表一些西方國家膳食中雜環(huán)胺的含量(ng/g)樣品8-MeIQx喹喔啉4,8-DiMeIQx喹喔啉Trp-P-1吲哚PhIP吡啶類烤牛肉2.111.800.2127炸牛肉0.640.120.19―烤羊肉1.010.67―烤雞肉2.330.810.12―烤豬肉0.690.166.6烤魚1.705.4069炸魚0.036.440.1069.2續(xù)表一些西方國家膳食中雜環(huán)胺的含量(ng/g)樣品8-M二、食品中雜環(huán)胺形成的機制實驗結(jié)果表明：氨基酸和肌酸是雜環(huán)胺合成的重要前體物，糖的存在可能是起催化作用。Jagerstad等提出IQ（喹啉）型雜環(huán)胺形成的機制：二、食品中雜環(huán)胺形成的機制實驗結(jié)果表明：氨基酸和肌酸是雜環(huán)胺

圖IQ型雜環(huán)胺的形成機制和前體化合物圖IQ型雜環(huán)胺的形成機制和前體化合物三、雜環(huán)胺的致癌、致突變等毒性（1）致突變所有的雜環(huán)胺都是前致突變物，但必須經(jīng)過代謝活化才能產(chǎn)生致癌、致突變。經(jīng)口服，很快被吸收，通過血液分布于各組織。肝臟是雜環(huán)胺的重要代謝器官，腸、肺、腎等也有一定代謝能力。三、雜環(huán)胺的致癌、致突變等毒性（1）致突變雜環(huán)胺代謝活化有兩個過程：

環(huán)外氨基由細(xì)胞色素P450（CYP）IA2催化，生成N-羥基衍生物，可直接與DNA或其他細(xì)胞大分子結(jié)合；

氧化的氨基（N-OH）可進一步被乙?；D(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶、氨酰tRNA合成酶或磷酸激酶酯化，形成具有高度親電子活性的終代謝產(chǎn)物。雜環(huán)胺代謝活化有兩個過程：雜環(huán)胺是移碼突變物。用Ames試驗檢測顯示：雜環(huán)胺在S9代謝系統(tǒng)中有較強的致突變性，其中TA98比TA100更加敏感（見下表）。S9活化系統(tǒng)可誘導(dǎo)哺乳動物細(xì)胞的DNA損害，如基因突變、染色體畸變、姐妹染色體交換、DNA斷裂、程序外DNA修復(fù)合成和癌基因活化等。雜環(huán)胺與動物體內(nèi)DNA形成加合物，是致癌、致突變的基礎(chǔ)。雜環(huán)胺是移碼突變物。用Ames試驗檢測顯示：雜環(huán)胺在S9代謝表雜環(huán)胺在Ames試驗中致突變性比較化合物回變菌落數(shù)/μgTA98TA100IQ(喹啉)43300070004-MeIQ(喹喔啉)661000300008-MeIQx145000140004,8-DiMeIQ8-DiMeIQx1630009000表雜環(huán)胺在Ames試驗中致突變性比較化合物回變菌落數(shù)/μ續(xù)表雜環(huán)胺在Ames試驗中致突變性比較化合物回變菌落數(shù)/μgTA98TA100Trp-P-1(蚓哚)390001700Trp-P-21040001800Glu-P-1(咪唑)490003200Glu-P-219001200AαC(吡啶并吲哚)30020續(xù)表雜環(huán)胺在Ames試驗中致突變性比較化合物回變菌落數(shù)/續(xù)表雜環(huán)胺在Ames試驗中致突變性比較化合物回變菌落數(shù)/μgTA98TA100MeAαC200120PhIP1800120IQx750001500黃曲霉素B1600028000苯并[α]芘B[α]320660續(xù)表雜環(huán)胺在Ames試驗中致突變性比較化合物回變菌落數(shù)/突變位點主要是第13密碼子，常見的是GT顛換；此外，還發(fā)現(xiàn)p53突變，也涉及鳥嘌呤的改變，即密碼子175和248，突變類型為

GT和GA顛換。突變位點主要是第13密碼子，常見的是G（2）致癌性所測試的雜環(huán)胺對嚙齒類動物均具有致癌性。除了PhIP外，致癌的主要靶器官是肝臟，但多數(shù)雜環(huán)胺可誘發(fā)其他多種部位的腫瘤。誘導(dǎo)50%動物發(fā)生腫瘤所需的劑量（TD50）見下表。有人采用5種雜環(huán)胺，按其各自致癌劑量的1/5染毒，其致癌效應(yīng)有相加作用。（2）致癌性表不同雜環(huán)胺對大鼠和小鼠的致癌能力化合物動物飼料中濃度(%)TD50(mg/kg)靶器官IQ大鼠0.030.7肝,腸,皮膚,陰蒂腺等小鼠0.0314.7肝,前胃,肺4-MeIQ大鼠0.030.1肝,皮膚,口腔,乳腺等小鼠0.048.4肝,前胃8-MeIQx大鼠0.040.7肝,皮膚,陰蒂腺,耳皮脂腺小鼠0.0611.0肝,肺,造血系統(tǒng)表不同雜環(huán)胺對大鼠和小鼠的致癌能力化合物動物飼料中TD5續(xù)表不同雜環(huán)胺對大鼠和小鼠的致癌能力化合物動物飼料中濃度(%)TD50(mg/kg)靶器官Trp-P-1大鼠0.0150.1肝小鼠0.028.8肝,肺(轉(zhuǎn)移)Trp-P-2大鼠0.020.7肝,肺小鼠0.022.7肝,陰蒂腺PhIP大鼠0.04<1.0結(jié)腸,乳腺小鼠0.0531.3肝,肺,淋巴續(xù)表不同雜環(huán)胺對大鼠和小鼠的致癌能力化合物動物飼料中TD續(xù)表不同雜環(huán)胺對大鼠和小鼠的致癌能力化合物動物飼料中濃度(%)T