絡(luò)氨酸激酶抑制劑TKI治療腦轉(zhuǎn)移患者的意義課件

TKI治療腦轉(zhuǎn)移患者的意義NSCLC患者總生存期延長，影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，使腦轉(zhuǎn)移

發(fā)生率增高[1]首診的NSCLC患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移

[2]所有NSCLC患者中40-55%的患者在整個病程的某個階段

會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[3-4]1.MehtaMP,etal.JClinOncol.2003;21:2529-2536.2.SorensenJB,etal.JClinOncol.1988;6:1474-1480.3.ChenAM,etal.Cancer.2007;109:1668-1675.4.CeresoliGL,etal.Cancer.2002;95:605-612.NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率

1.singon,Metal.Int.J.Cancer:2006,119,1491–1494NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率2.James,wetal.JClinOncol.2013Mar1;31(7):895-902EGFR突變患者[2]更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移肺腺癌患者[1]檢查方法主要是MRI及增強(qiáng)CT腦轉(zhuǎn)移影像學(xué)分類：腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移 (Brainmetastases,BM)腦膜轉(zhuǎn)移 (Leptomeningealmetastases,LM)腦膜轉(zhuǎn)移易漏診：腦脊液檢查

（金標(biāo)準(zhǔn)）1.SchwerA.L.ClinLungCancer.2006;3(8):180-1862.BergerLA,etal.LungCancer2013doi:10.1016/j.lungcan.2013.02.004.NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者的診斷NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療選擇WeissmanDE.JClinOncol.1988;6:543-51BorgeltB,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.1980;6:1-9.PatchellRA,etal.NEnglJMed1990;322:494-500.AlexanderE3rd,etal.JNatlCancerInst1995;87:34-40.

FranciosiV,etal.Cancer1999;85:1599-605.BernardoG,etal.CancerInvest2002;20:293-302.CortesJ,etal.Oncology2003;64:28-35.

治療選擇

中位生存時間（MST)支持治療+糖皮質(zhì)激素1-2個月1全腦放療（多發(fā)病灶）6個月2手術(shù)or立體定向放療（SRS)（1-3個病灶）9-10個月3,4藥物治療（化療）6-8個月5,6,7靶向藥物（TKI）?大部分藥物無法通過血腦屏障化療藥物血腦屏障透過性差1SteegPS,etal.NatRevCancer2011;11:352-63.

靶向藥物？周細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞基底膜主動外排運(yùn)輸親脂性擴(kuò)散TKI能更易穿過血腦屏障，特羅凱透過率和腦脊液濃度均高于吉非替尼

TogashiYetal.CancerChemotherPharmacol.2012,70(3):399-405腦脊液濃度透過血腦屏障的比例吉非替尼

1.13%

特羅凱2.77%吉非替尼8.2nM

特羅凱66.9nM同一研究結(jié)果的直接比較

主要終點(diǎn)：PFS

次要終點(diǎn)：ORR，6個月生存率，1年生存率，安全性數(shù)據(jù)

顱內(nèi)病灶PD或出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀特羅凱150mg/天

一線含鉑雙藥治療2~6個

周期后顱外病灶無進(jìn)展伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC

腺癌或EGFR活性突變（n=48）特羅凱二線治療EGFR突變或腺癌腦轉(zhuǎn)移

的NSCLC患者研究（CTONG0803）

YLWu,C.Zhou,etal.AnnalsofOncology0:1-7,2012

TKI單藥治療ITT人群：PFS（顱內(nèi)）長達(dá)10.1個月

OS長達(dá)18.9個月YLWu,C.Zhou,etalAnnalsofOncology0:1-7,2012

TKI單藥治療OS顱內(nèi)PFSOS=11.8個月OS1.00.206121824303642iPFS=8.0個月CNS無進(jìn)展生存率1.00.206121824303642時間(月)時間(月)特羅凱同步全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的II期研究James,wetal.JClinOncol.2013Mar1;31(7):895-902中位隨訪時間28.5個月

TKI聯(lián)合放療19.1m

vs

9.3m12.3m

vs

5.2mOS顱內(nèi)PFS1.00.261218243036421.00.26121824303642OSPFS時間(月)時間(月)突變型(n=9)野生型(n=8)突變型(n=9)野生型(n=8)James,wetal.JClinOncol.2013Mar1;31(7):895-902特羅凱同步放療治療EGFR突變型腦轉(zhuǎn)移患者,

生存獲益更明顯

TKI聯(lián)合放療P=0.534P=0.742

安全性主要不良反應(yīng)為皮疹，腹瀉，乏力，未見4~5級AEJames,wetal.JClinOncol.2013Mar1;31(7):895-902

TKI聯(lián)合放療小結(jié)特羅凱較吉非替尼具有更高的血腦屏障透過率，并具有腦

轉(zhuǎn)移灶靶向濃聚作用

特羅凱單藥治療肺腺癌和EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者效果更優(yōu)

（CTONG0803）顱內(nèi)PFS10.1m,OS18.9m

特羅凱同步全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移療效好，且耐受性

良好，OS11.8m；顱內(nèi)PFS8.0m；EGFR突變的腦

轉(zhuǎn)移患者獲益更明顯OS19.1m；顱內(nèi)PFS12.3m小結(jié)特羅凱較吉非替尼具有更高的血腦屏障透過率，并具有腦

轉(zhuǎn)移灶靶向濃聚作用

特羅凱單藥治療肺腺癌和EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者效果更優(yōu)

（CTONG0803）顱內(nèi)PFS10.1m,OS18.9mHeonS,et,al.ClinCancerRes2010;16(23):5873–82.TKI能降低EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率

和進(jìn)展風(fēng)險回顧性分析2002-2009年，100例IIIB/IV復(fù)發(fā)EGFR突變NSCLC一線使用吉非替尼和特羅凱治療的患者特羅凱患者占85%

HeonS,et,al.ClinCancerRes2010;16(23):5873–82.TKI能降低EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率

和進(jìn)展風(fēng)險

時間1年2年全組CNS進(jìn)展率7%19%

時間1年2年CNS進(jìn)展率(新發(fā)）6%13%CNS進(jìn)展率(已有）11%47%StephanieHeon,et.al.ClinCancerRes;18(16);4406–14.2012AACR.TKI和化療對EGFR突變患者CNS進(jìn)展率的影響2000.8-2010.6，

確診為IV期or術(shù)

后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的EGFR突變NSCLC

(n=155)厄洛替尼or吉非替尼一線治療（n=101）化療一線治療（n=54）出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或進(jìn)展出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或進(jìn)展回顧性隊(duì)列研究主要終點(diǎn)：6-，12-，24-monthCNS進(jìn)展率CNS進(jìn)展時間StephanieHeon,et.al.ClinCancerRes;18(16);4406–14.2012AACR.患者基線特征特羅凱患者占89%

StephanieHeon,et.al.ClinCancerRes;18(16);4406–14.2012AACR.

31.6個月

56.0個月HR=0.5695%CI=0.34-0.94P=0.01結(jié)論：對于EGFR突變的晚期NSCLC患者初始使用TKI治療和

化療相比能顯著降低CNS的進(jìn)展率和延長CNS的進(jìn)展時間CNS進(jìn)展時間（月）TKI和化療對EGFR突變患者CNS進(jìn)展率的影響化療組TKI治療組厄洛替尼可用于預(yù)防IIIB/IV期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移

劉靜等山東省腫瘤醫(yī)院，ASCO2013出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病理學(xué)確診為IIIB/IV期NSCLC(n=124)化療組（一，二線未接受厄洛替尼和其他TKI治療）(n=63)厄洛替尼組（一線突變or二線曾接受厄洛替尼治療至少一月）（n=61）本研究排除了存在腦轉(zhuǎn)移的IV期患者，兩組間臨床特征參數(shù)進(jìn)行了平衡分層主要終點(diǎn)：出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的時間1-，2-年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率劉靜等山東省腫瘤醫(yī)院，ASCO2013厄洛替尼可用于預(yù)防IIIB/IV期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移

出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時間（月）95%CI厄洛替尼組(61人)29.015.5-42.5化療組(63人)19.013.0-25.0所有患者(124人)26.020.4-31.6

P=0.042化療組19.0m厄洛替尼組29.0m厄洛替尼組腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時間明顯長于化療組劉靜等山東省腫瘤醫(yī)院，ASCO20131-年，2-年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率所有患者(124人)厄洛替尼組(61人)化療組(63人)P值1-年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率(95%CI)20.8%(13.2-28.4)17.9%(7.7-28.1)23.8%(12.2-35.4)0.5102-年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率(95%CI)44.5%(32.