難治性痛風(fēng)診治策略完整版課件

什么是難治性痛風(fēng)

refractorygout：

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Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)什么是難治性痛風(fēng)refractory1

什么是難治性痛風(fēng)1、常規(guī)量降尿酸藥難以使血尿酸達(dá)到目標(biāo)濃度2、對(duì)傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)或者不能耐受3、ULT中出現(xiàn)多次和（或）嚴(yán)重藥物不良事件什么是難治性痛風(fēng)1、常規(guī)量降尿酸藥難以使血2何為尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”尿酸達(dá)標(biāo):非難治性痛風(fēng):＜6mg/dl(360umol/L)難治性痛風(fēng):＜4mg/dl(240umol/L)持續(xù)達(dá)標(biāo):病程越長(zhǎng),痛風(fēng)石越多,所需時(shí)間越長(zhǎng),甚至終身何為尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”尿酸達(dá)標(biāo):3尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)促進(jìn)痛風(fēng)石溶解

將血尿酸長(zhǎng)期控制在＜6mg/dL的目標(biāo)下，痛風(fēng)石可以溶解?！澳蛩岢掷m(xù)達(dá)標(biāo)”是難治性痛風(fēng)防治的關(guān)鍵。ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)促進(jìn)痛風(fēng)石溶解將血尿酸長(zhǎng)期控制在＜6m4血尿酸水平與痛風(fēng)石溶解速度密切相關(guān)研究表明，SUA水平與尿酸結(jié)石溶解速率呈線性負(fù)相關(guān)，將SUA保持在240μmol/L以下痛風(fēng)石溶解速率最快，平均20個(gè)月內(nèi)患者的痛風(fēng)石可完全溶解。（μmol/L)SUA濃度痛風(fēng)石溶解速度（mm/月）EffectofUrate-LoweringTherapyontheVelocityofSizeReductionofTophiinChronicGoutArthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.4,August15,2002,pp356–360DOI10.1002/art.10511血尿酸水平與痛風(fēng)石溶解速度密切相關(guān)研究表明，SUA水平與尿酸5痛風(fēng)降尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”現(xiàn)狀

令人憂慮有降尿酸指征，服用過降血尿酸藥者維持降尿酸超過半年降尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)近70％約20%不到10%痛風(fēng)患者亞群比例痛風(fēng)降尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”現(xiàn)狀

令人憂慮有降尿酸指征，服用過降血6降尿酸藥物治療起點(diǎn)及治療目標(biāo)45678有痛風(fēng)，開始治療有心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病或代謝性疾病，開始治療痛風(fēng)治療目標(biāo)難治性痛風(fēng)治療目標(biāo)單位：mg/dl初級(jí)治療目標(biāo)降尿酸藥物治療起點(diǎn)及治療目標(biāo)45678有痛風(fēng)，有心血管危險(xiǎn)7AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401其主要目的是避免致死性過敏綜合征的發(fā)生。尿酸代謝情況的判斷Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；普瑞凱希（pegloticase）,是一種聚乙二醇尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風(fēng)，可用于其他藥物療效不佳或存在禁忌癥的成年難治性痛風(fēng)患者。rasburicase和pegloticaseArthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.適應(yīng)癥：僅用于傳統(tǒng)降尿酸治療無效的成年難治痛風(fēng)者rasburicase和pegloticase誘發(fā)腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)極低:無尿酸過度排泄別嘌醇+苯溴馬隆>別嘌醇ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008不過，使用拉布立布可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)別嘌醇+lesinuard200mg促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑非嘌呤類：非布司他、topiroxostatAnnRheumDis,2009;68:51-56一、增加藥物劑量痛風(fēng)患者降尿酸的用藥時(shí)機(jī)用藥時(shí)機(jī)的選擇：1、傳統(tǒng)治療認(rèn)為降尿酸治療應(yīng)在痛風(fēng)急性期平熄兩周后開始，從小劑量起始逐漸加量。2、2012版美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)痛風(fēng)指南首次提出：在痛風(fēng)急性發(fā)作期，在有效的抗炎治療開始后就可以降尿酸治療。（C級(jí)證據(jù)）AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):8

其他指南的建議臺(tái)灣指引2016：急性發(fā)作期尿酸藥物的使用對(duì)疾病控制并無益處。日本：痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)如果進(jìn)行降尿酸治療，會(huì)使血清尿酸濃度波動(dòng)，大多會(huì)使痛風(fēng)癥狀加重。2017年英國風(fēng)濕協(xié)會(huì)痛風(fēng)指南：在急性發(fā)作期間不要停止使用別嘌醇。但又說：ULT的起始時(shí)間最好延遲至炎癥消失，因?yàn)榛颊邿o疼痛時(shí)可以更好討論ULT。其他指南的建議臺(tái)灣指引2016：急9

尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”策略之降尿酸藥物尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”策略之10難以達(dá)標(biāo)者降尿酸藥物使用方法突出特點(diǎn):痛風(fēng)石消失快(耗竭尿酸池),提高生活質(zhì)量同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)3、ULT中出現(xiàn)多次和（或）嚴(yán)重藥物不良事件Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；尿酸產(chǎn)生過多尿酸排泄減少（或?yàn)榛旌闲停╇y以達(dá)標(biāo)者降尿酸藥物使用方法血尿酸水平與痛風(fēng)石溶解速度密切相關(guān)Non-pyrime感冒藥拉布立布（rasburicase）對(duì)于痛風(fēng)急性發(fā)作頻繁的患者，經(jīng)過上述一線藥物治療仍不緩解或使用一線藥物不能耐受可采用IL-1拮抗劑。Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；3大問題限制使用：價(jià)格最貴；BCX4208別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。促進(jìn)尿酸分解的藥物——尿酸酶BCX4208難以達(dá)標(biāo)者降尿酸藥物使用方法11降尿酸藥物種類降尿酸藥物抑制尿酸生成藥物——黃嘌呤氧化酶抑制劑嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇非嘌呤類：非布司他、topiroxostat促進(jìn)尿酸排泄藥物促尿酸腎臟排泄藥促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑丙磺舒、苯溴馬隆尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制劑Arholofenate、tranilast促進(jìn)尿酸分解的藥物——尿酸酶拉布立布（rasburicase）普瑞凱希（pegloticase）降尿酸藥物種類降尿酸藥物抑制尿酸生成藥物——黃嘌呤氧化酶抑制12

降尿酸藥物選用原則首選哪種降尿酸藥？EULAR和ACR指南推薦首選黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌醇或非布司他），次選促尿酸排泄藥。而中國和日本指南推薦抑制生成藥及促尿酸排泄藥均是一線藥。我們認(rèn)為應(yīng)根據(jù)患者尿酸代謝情況來定，尿酸排泄不良型應(yīng)以促尿酸排泄藥為主，尿酸合成過多型應(yīng)以抑制尿酸合成為主。降尿酸藥物選用原則首選哪種降尿酸藥？13

尿酸代謝情況的判斷

尿酸產(chǎn)生過多尿酸排泄減少（或?yàn)榛旌闲停?4小時(shí)尿酸排泄﹥600mg﹤600mg

隨意尿UA/Cr﹥1.0﹤0.5

14

苯溴馬隆使用更多尿酸分類：尿酸排泄減少型占多數(shù)副作用低,腎功要求低:僅要求Ccr＜25ml/min,而丙磺舒要求Ccr＞80ml/min藥物相互作用少:僅水楊酸鹽和苯磺唑酮使苯溴馬隆排尿酸減弱西方由于肝損害風(fēng)險(xiǎn)不使用苯溴馬隆AnnRheumDis,2009;68:51-56苯溴馬隆使用更多尿酸分類：尿酸排泄減少型占15

別嘌醇使用偏少

-超敏反應(yīng)輕者固定性紅斑型麻疹樣紅斑型蕁麻疹型玫瑰糠疹型別嘌醇使用偏少

16

別嘌醇的超敏反應(yīng)重者重癥多形紅斑型（SJS）中毒性表皮壞死松解型（TEN）剝脫性皮炎型別嘌醇的超敏反應(yīng)重者17

中國痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽性率應(yīng)用PCR測(cè)序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)對(duì)中國北方漢族560名痛風(fēng)患者HLA-B*5801的檢測(cè)結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變陽性率為10.5%，在目前報(bào)道的各種族中僅次于韓國。HLA-B*5801

基因突變陽性率中國漢族10.5%韓國12.6%歐洲1.6%日本1.2%中國痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽性率應(yīng)用PCR測(cè)序18別嘌呤醇致14例嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)HLA-B*5801Allopurinol:ThemostfrequentcauseofStevens-Johnson’ssyndromeandTENPNAS102:4134–4139,2005別嘌呤醇致14例HLA-B*5801Allopurinol:19日本國內(nèi)報(bào)道的Stevens-Johnson綜合征/TEN病例數(shù)年度

2010200920082007別嘌呤醇45196328卡馬西平39384434拉莫三嗪31143-感冒藥25221619撲熱息痛2110821洛索洛芬20252420塞來昔布131174Non-pyrime感冒藥1010814左氧氟沙星147813唑尼沙胺

1012185TEN，中毒性表皮壞死松解癥日本國內(nèi)報(bào)道的Stevens-Johnson綜合征/TEN病20別嘌呤醇非布司他topiroxostat

此時(shí)降尿酸藥物的選擇HLA-B*5801基因檢測(cè)陰性陽性或別嘌呤醇非布司他topiroxostat此時(shí)降尿酸藥21而中國和日本指南推薦抑制生成藥及促尿酸排泄藥均是一線藥。拉布立布（rasburicase），是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性HUA，尤其適用于放療所致的HUA。BCX4208與別嘌醇聯(lián)合可協(xié)同降低血尿酸Rheumatology,2009,48:188-194西方由于肝損害風(fēng)險(xiǎn)不使用苯溴馬隆同樣，其他降尿酸藥如苯溴馬隆也可。不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401持續(xù)達(dá)標(biāo):病程越長(zhǎng),痛風(fēng)石越多,所需時(shí)間越長(zhǎng),甚至終身小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全。有降尿酸指征，服用過降血尿酸藥者2、對(duì)傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)或者不能耐受應(yīng)用PCR測(cè)序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)對(duì)中國北方漢族560名痛風(fēng)患者HLA-B*5801的檢測(cè)結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變陽性率為10.難治性痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎期的藥物使用方法拉布立布（rasburicase），是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性HUA，尤其適用于放療所致的HUA。誘發(fā)腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)極低:無尿酸過度排泄非嘌呤類：非布司他、topiroxostat3大問題限制使用：價(jià)格最貴；禁忌癥：G6PD缺乏者；FOCUS結(jié)果:非布司他長(zhǎng)期隨訪療效和安全性而中國和日本指南推薦抑制生成藥及促尿酸排泄藥均是一線藥。22同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有強(qiáng)力降低尿酸的作用；

小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全?！鷮?duì)于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑還原型XO氧化型XO黃嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)別嘌醇(-)鉬蝶呤中心自氧化非嘌呤類XO抑制劑-非布司他同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)不同于別嘌呤醇的23難治性痛風(fēng)診治策略完整版課件24FOCUS結(jié)果:非布司他長(zhǎng)期隨訪療效和安全性非布司他治療5年后痛風(fēng)發(fā)作頻率明顯降低

非布司他5年使69%的患者痛風(fēng)石溶解

Rheumatology,2009,48:188-194N=用藥患者總數(shù),n=至少發(fā)作1次需治療的患者數(shù)FOCUS結(jié)果:非布司他長(zhǎng)期隨訪療效和安全性非布司他治療5年25難治性痛風(fēng)診治策略完整版課件26嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑[ImageInfo]

-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑[ImageInfo]27PNP抑制劑-BCX4208BCX4208（Ulodesine,烏地辛），是一種嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑，通過抑制尿酸生成來治療高尿酸血癥。烏地辛與XOI或選擇性黃嘌呤氧化還原酶（XOR）抑制劑相比，能更強(qiáng)地抑制尿酸前體的產(chǎn)生。PNP抑制劑-BCX4208BCX4208（Ul28腺嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸黃嘌呤核苷酸鳥嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷腺嘌呤脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤核苷鳥嘌呤核苷次黃嘌呤嘌呤腺苷磷酸化酶黃嘌呤鳥嘌呤腺嘌呤脫氨酶次黃嘌呤核苷核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶嘌呤腺苷磷酸化酶黃嘌呤氧化酶尿酸鳥嘌呤脫氨酶嘌呤腺苷磷酸化酶————腺嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸黃嘌呤核苷酸鳥嘌呤核苷酸腺嘌呤29尿酸氧化酶[ImageInfo]

-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.尿酸氧化酶[ImageInfo]30尿酸酶（uricase)

尿酸酶（uricase)31難治性痛風(fēng)診治策略完整版課件32難治性痛風(fēng)診治策略完整版課件33嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑普瑞凱希（pegloticase）,是一種聚乙二醇尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風(fēng)，可用于其他藥物療效不佳或存在禁忌癥的成年難治性痛風(fēng)患者。小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全。24小時(shí)尿酸排泄﹥600mg﹤600mgHLA-B*5801有心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病或代謝性疾病，開始治療別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。什么是難治性痛風(fēng)二、聯(lián)合用藥別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑非布司他5年使69%的患者痛風(fēng)石溶解3大問題限制使用：價(jià)格最貴；二、聯(lián)合用藥Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)拉布立布（rasburicase）BCX4208與別嘌醇聯(lián)合可協(xié)同降低血尿酸中毒性表皮壞死松解型（TEN）別嘌醇+lesinuard400mgAnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401FOCUS結(jié)果:非布司他長(zhǎng)期隨訪療效和安全性別嘌醇+苯溴馬隆>別嘌醇嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑34rasburicase和pegloticase拉布立布（rasburicase），是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性HUA，尤其適用于放療所致的HUA。不過，使用拉布立布可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。普瑞凱希（pegloticase）,是一種聚乙二醇尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風(fēng)，可用于其他藥物療效不佳或存在禁忌癥的成年難治性痛風(fēng)患者。rasburicase和pegloticase拉布立布（ra35普瑞凱希的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥：僅用于傳統(tǒng)降尿酸治療無效的成年難治痛風(fēng)者用法:8mg,每2~4周靜滴1次,預(yù)先用抗組胺藥和激素,靜滴>2h突出特點(diǎn):痛風(fēng)石消失快(耗竭尿酸池),提高生活質(zhì)量3大問題限制使用：價(jià)格最貴；輸液反應(yīng)；痛風(fēng)發(fā)作其他副作用:發(fā)熱,貧血,過敏(2%~5%),胃腸不適,胸痛或肌肉痙攣

禁忌癥：G6PD缺乏者；充血性心衰普瑞凱希的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥：僅用于傳統(tǒng)降尿酸治療無效的成年難治36新型促尿酸排泄藥新型促尿酸排泄藥37

URAT1抑制劑--RDEA-594

RDEA-594（Lesinurad）：通過抑制URAT1受體和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體4（OAT4）的活性，阻斷近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收。突出特點(diǎn)是對(duì)線粒體毒性低，被PPARγ誘導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)亦較低。無肝毒性。

Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；

對(duì)輕中度腎功不全者有效:

誘發(fā)腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)極低:無尿酸過度排泄

耐受性好:無嚴(yán)重不良事件Nat.Rev.heumatol.URAT1抑制劑--RDEA-594RDEA38

LesinuradⅡ期臨床-28周結(jié)果Vced別嘌醇33%80%82%92%別嘌醇+lesinuard600mg

別嘌醇+lesinuard400mg

別嘌醇+lesinuard200mgAnnRheumDis,2011,63(Suppl0):398LesinuradⅡ期臨床-2839其他的URAT1抑制劑如Tranilast,RDEA3170，UR-1102、KUX-1151、RLBN1001、LC350189和AC-201等……其中，有些可抑制URAT1和GLUT9，而GLUT9為更強(qiáng)效的尿酸重吸收蛋白，因此GLUT9抑制劑可能具有更廣泛的臨床意義。其他的URAT1抑制劑如Tranilast,RDEA317040有降尿酸指征，服用過降血尿酸藥者2、對(duì)傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)或者不能耐受別嘌醇使用偏少

-超敏反應(yīng)BCX4208與別嘌醇聯(lián)合可協(xié)同降低血尿酸2、對(duì)傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)或者不能耐受二、聯(lián)合用藥什么是難治性痛風(fēng)降尿酸藥物選用原則rasburicase和pegloticase→對(duì)于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好研究顯示，IL-1拮抗劑能迅速減輕關(guān)節(jié)發(fā)作帶來的痛苦，有效促進(jìn)病情緩解，但I(xiàn)L-1拮抗劑昂貴，不能作為普通患者的常規(guī)治療。重癥多形紅斑型（SJS）如Tranilast,RDEA3170，UR-1102、KUX-1151、RLBN1001、LC350189和AC-201等……其中，有些可抑制URAT1和GLUT9，而GLUT9為更強(qiáng)效的尿酸重吸收蛋白，因此GLUT9抑制劑可能具有更廣泛的臨床意義。非難治性痛風(fēng):＜6mg/dl(360umol/L)此外，聯(lián)合外用藥物如青鵬膏或雙氯芬酸乳膠劑等也有助于輔助鎮(zhèn)痛。拉布立布（rasburicase）不過，使用拉布立布可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)不過，使用拉布立布可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。首選哪種降尿酸藥？EULAR和ACR指南推薦首選黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌醇或非布司他），次選促尿酸排泄藥。AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401

嘌呤核苷酸代謝黃嘌呤尿酸胃腸道排泄腎臟排泄過度循環(huán)尿囊素尿酸氧化酶：拉布立酶、pegloticase黃嘌呤氧化酶抑制劑：別嘌呤醇、奧昔嘌醇、非布索坦促尿酸排泄劑：丙磺舒、苯溴馬隆、RDEA594尿酸尿尿酸鹽沉淀痛風(fēng)結(jié)節(jié)炎癥體激活、急性痛風(fēng)發(fā)作炎癥抑制劑：秋水仙堿、非固醇類抗炎藥、類固醇、IL-1抑制劑抑制刺激嘌呤腺苷磷酸化酶抑制劑：Uodesine愛西特有降尿酸指征，服用過降血尿酸藥者嘌呤核苷酸代謝黃嘌呤尿酸41難以達(dá)標(biāo)者降尿酸藥物使用方法難以達(dá)標(biāo)者降尿酸藥物使用方法42一、增加藥物劑量比如臨床上使用別嘌醇的常規(guī)劑量為300mg/d。其主要目的是避免致死性過敏綜合征的發(fā)生。

但近來研究顯示，高劑量別嘌醇療效明顯，劑量增加而不良反應(yīng)并未增加，超過按內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）調(diào)整量的別嘌醇也是安全有效的。

別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。在高劑量下，療效明顯增加，而不良反應(yīng)并未增加。同樣，其他降尿酸藥如苯溴馬隆也可。一、增加藥物劑量比如臨床上使用別嘌醇的常規(guī)劑量43聯(lián)合降尿酸的組合方案促進(jìn)尿酸排泄藥與抑制尿酸合成藥

非布司他（40~80mg/d）+

RDEA594（600mg/d）﹥

非布司他兩種抑制尿酸合成藥間的聯(lián)合

別嘌醇（100~300mg/d）+嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑BCX4208（20~80mg/d）﹥別嘌醇別嘌醇(200~600mg/d)+苯溴馬隆(100mg/d)/丙磺舒(0.5g/d)/RDEA594(200~600mg/d)﹥別嘌醇二、聯(lián)合用藥聯(lián)合降尿酸的組合方案促進(jìn)尿酸排泄藥與抑制尿酸合成藥非布司他44AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401別嘌醇+苯溴馬隆>別嘌醇

別嘌醇與苯溴馬龍聯(lián)合降尿酸的療效*P<0.05*AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):45尿酸達(dá)標(biāo)率:別嘌醇+BCX4208﹥別嘌醇BCX4208聯(lián)合治療安慰劑20mg40mg80mg安慰劑（N=5）0%（N=4）0%（N=6）17%（N=5）40%別嘌醇100mg（N=5）0%（N=4）0%（N=5）60%（N=5）40%別嘌醇100mg（N=4）0%（N=5）20%（N=5）80%（N=5）80%別嘌醇100mg（N=5）40%（N=4）75%（N=4）100%（N=5）100%AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):397BCX4208與別嘌醇聯(lián)合可協(xié)同降低血尿酸尿酸達(dá)標(biāo)率:別嘌醇+BCX4208﹥別嘌醇46

難治性痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎期的藥物使用方法難治性痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎期的藥物使用方法47難治性痛風(fēng)診治策略完整版課件48

難治性痛風(fēng)急性發(fā)作的一線治療藥物主要為NSAID、秋水仙堿和激素，二線藥物為阿片類麻醉藥及IL-1拮抗劑。

多數(shù)難治性痛風(fēng)石性痛風(fēng)經(jīng)一線藥物能控制急性發(fā)作。對(duì)于痛風(fēng)急性發(fā)作頻繁的患者，經(jīng)過上述一線藥物治療仍不緩解或使用一線藥物不能耐受可采用IL-1拮抗劑。研究顯示，IL-1拮抗劑能迅速減輕關(guān)節(jié)發(fā)作帶來的痛苦，有效促進(jìn)病情緩解，但I(xiàn)L-1拮抗劑昂貴，不能作為普通患者的常規(guī)治療。

49IL-1拮抗劑Canakinumab與Rilonacept：均可對(duì)痛風(fēng)病人起比較長(zhǎng)效的止痛效果(Canakinumab28天,Rilonacept一周)。IL-1拮抗劑Canakinumab與Rilonacept50有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于常規(guī)藥物治療反應(yīng)不佳的難治性痛風(fēng)患者的痛風(fēng)急性發(fā)作，抗TNFα制劑也能達(dá)到有效緩解。但同樣，這種治療的價(jià)格較貴，并有一定風(fēng)險(xiǎn)，一定要嚴(yán)格把握適應(yīng)證。

此外，聯(lián)合外用藥物如青鵬膏或雙氯芬酸乳膠劑等也有助于輔助鎮(zhèn)痛。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于常規(guī)藥物治療反應(yīng)不佳的難治性痛風(fēng)患者的痛51

小結(jié)無論采用哪一種或哪幾種降尿酸藥，越早達(dá)標(biāo)，越持續(xù)達(dá)標(biāo)，則預(yù)后越好，尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)是難治性痛風(fēng)的關(guān)鍵。另外，可用小劑量秋水仙堿預(yù)防急性發(fā)作。無效者可用生物制劑包括抗白介素-1和抗腫瘤壞死因子α制劑。小結(jié)無論采用52耐受性好:無嚴(yán)重不良事件TEN，中毒性表皮壞死松解癥AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):397嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；不過，使用拉布立布可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。24小時(shí)尿酸排泄﹥600mg﹤600mg小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全。研究顯示，IL-1拮抗劑能迅速減輕關(guān)節(jié)發(fā)作帶來的痛苦，有效促進(jìn)病情緩解，但I(xiàn)L-1拮抗劑昂貴，不能作為普通患者的常規(guī)治療。禁忌癥：G6PD缺乏者；“尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)”是難治性痛風(fēng)防治的關(guān)鍵。重癥多形紅斑型（SJS）2、對(duì)傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)或者不能耐受Rheumatology,2009,48:188-194HLA-B*5801尿酸產(chǎn)生過多尿酸排泄減少（或?yàn)榛旌闲停┩怀鎏攸c(diǎn)是對(duì)線粒體毒性低，被PPARγ誘導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)亦較低。有降尿酸指征，服用過降血尿酸藥者中國痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽性率拉布立布（rasburicase）FOCUS結(jié)果:非布司他長(zhǎng)期隨訪療效和安全性普瑞凱希（pegloticase）,是一種聚乙二醇尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風(fēng)，可用于其他藥物療效不佳或存在禁忌癥的成年難治性痛風(fēng)患者。謝謝！耐受性好:無嚴(yán)重不良事件謝謝！53

什么是難治性痛風(fēng)1、常規(guī)量降尿酸藥難以使血尿酸達(dá)到目標(biāo)濃度2、對(duì)傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)或者不能耐受3、ULT中出現(xiàn)多次和（或）嚴(yán)重藥物不良事件什么是難治性痛風(fēng)1、常規(guī)量降尿酸藥難以使血54降尿酸藥物種類降尿酸藥物抑制尿酸生成藥物——黃嘌呤氧化酶抑制劑嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇非嘌呤類：非布司他、topiroxostat促進(jìn)尿酸排泄藥物促尿酸腎臟排泄藥促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑丙磺舒、苯溴馬隆尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制劑Arholofenate、tranilast促進(jìn)尿酸分解的藥物——尿酸酶拉布立布（rasburicase）普瑞凱希（pegloticase）降尿酸藥物種類降尿酸藥物抑制尿酸生成藥物——黃嘌呤氧化酶抑制55

別嘌醇使用偏少

-超敏反應(yīng)輕者固定性紅斑型麻疹樣紅斑型蕁麻疹型玫瑰糠疹型別嘌醇使用偏少

56難治性痛風(fēng)診治策略完整版課件57rasburicase和pegloticase拉布立布（rasburicase），是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性HUA，尤其適用于放療所致的HUA。不過，使用拉布立布可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。普瑞凱希（pegloticase）,是一種聚乙二醇尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風(fēng)，可用于其他藥物療效不佳或存在禁忌癥的成年難治性痛風(fēng)患者。rasburicase和pegloticase拉布立布（ra58

URAT1抑制劑--RDEA-594

RDEA-594（Lesinurad）：通過抑制URAT1受體和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體4（OAT4）的活性，阻斷近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收。突出特點(diǎn)是對(duì)線粒體毒性低，被PPARγ誘導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)亦較低。無肝毒性。

Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；

對(duì)輕中度腎功不全者有效:

誘發(fā)腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)極低:無尿酸過度排泄

耐受性好:無嚴(yán)重不良事件Nat.Rev.heumatol.URAT1抑制劑--RDEA-594RDEA59尿酸達(dá)標(biāo)率:別嘌醇+BCX4208﹥別嘌醇BCX4208聯(lián)合治療安慰劑20mg40mg80mg安慰劑（N=5）0%（N=4）0%（N=6）17%（N=5）40%別嘌醇100mg（N=5）0%（N=4）0%（N=5）60%（N=5）40%別嘌醇100mg（N=4）0%（N=5）20%（N=5）80%（N=5）80%別嘌醇100mg（N=5）40%（N=4）75%（N=4）100%（N=5）100%AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):397BCX4208與別嘌醇聯(lián)合可協(xié)同降低血尿酸尿酸達(dá)標(biāo)率:別嘌醇+BCX4208﹥別嘌醇60臺(tái)灣指引2016：急性發(fā)作期尿酸藥物的使用對(duì)疾病控制并無益處。無效者可用生物制劑包括抗白介素-1和抗腫瘤壞死因子α制劑。對(duì)于痛風(fēng)急性發(fā)作頻繁的患者，經(jīng)過上述一線藥物治療仍不緩解或使用一線藥物不能耐受可采用IL-1拮抗劑。其主要目的是避免致死性過敏綜合征的發(fā)生。rasburicase和pegloticase我們認(rèn)為應(yīng)根據(jù)患者尿酸代謝情況來定，尿酸排泄不良型應(yīng)以促尿酸排泄藥為主，尿酸合成過多型應(yīng)以抑制尿酸合成為主。促進(jìn)尿酸分解的藥物——尿酸酶2017年英國風(fēng)濕協(xié)會(huì)痛風(fēng)指南：在急性發(fā)作期間不要停止使用別嘌醇。不過，使用拉布立布可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑血尿酸水平與痛風(fēng)石溶解速度密切相關(guān)別嘌醇+苯溴馬隆>別嘌醇別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。誘發(fā)腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)極低:無尿酸過度排泄4,August15,2002,pp356–360DOI10.研究顯示，IL-1拮抗劑能迅速減輕關(guān)節(jié)發(fā)作帶來的痛苦，有效促進(jìn)病情緩解，但I(xiàn)L-1拮抗劑昂貴，不能作為普通患者的常規(guī)治療。什么是難治性痛風(fēng)非嘌呤類：非布司他、topiroxostat別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。3大問題限制使用：價(jià)格最貴；難以達(dá)標(biāo)者降尿酸藥物使用方法別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。研究顯示，IL-1拮抗劑能迅速減輕關(guān)節(jié)發(fā)作帶來的痛苦，有效促進(jìn)病情緩解，但I(xiàn)L-1拮抗劑昂貴，不能作為普通患者的常規(guī)治療。別嘌醇+lesinuard400mgURAT1抑制劑--RDEA-594URAT1抑制劑--RDEA-594苯溴馬隆使用更多別嘌醇使用偏少

-超敏反應(yīng)難治性痛風(fēng)急性發(fā)作的一線治療藥物主要為NSAID、秋水仙堿和激素，二線藥物為阿片類麻醉藥及IL-1拮抗劑。BCX4208與別嘌醇聯(lián)合可協(xié)同降低血尿酸拉布立布（rasburicase），是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性HUA，尤其適用于放療所致的HUA。BCX4208別嘌醇與苯溴馬龍聯(lián)合降尿酸的療效“尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)”是難治性痛風(fēng)防治的關(guān)鍵。Non-pyrime感冒藥首選哪種降尿酸藥？EULAR和ACR指南推薦首選黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌醇或非布司他），次選促尿酸排泄藥。Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇RDEA-594（Lesinurad）：通過抑制URAT1受體和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體4（OAT4）的活性，阻斷近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收。2、對(duì)傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)或者不能耐受有降尿酸指征，服用過降血尿酸藥者類固醇、IL-1抑制劑RDEA-594（Lesinurad）：通過抑制URAT1受體和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體4（OAT4）的活性，阻斷近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收。Rheumatology,2009,48:188-194藥物相互作用少:僅水楊酸鹽和苯磺唑酮使苯溴馬隆排尿酸減弱Arholofenate、tranilast別嘌醇與苯溴馬龍聯(lián)合降尿酸的療效0﹤0.FOCUS結(jié)果:非布司他長(zhǎng)期隨訪療效和安全性拉布立布（rasburicase）突出特點(diǎn)是對(duì)線粒體毒性低，被PPARγ誘導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)亦較低。rasburicase和pegloticase24小時(shí)尿酸排泄﹥600mg﹤600mgShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,20082、對(duì)傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)或者不能耐受其他指南的建議嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)難治性痛風(fēng):＜4mg/dl(240umol/L)Arholofenate、tranilast中國痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽性率rasburicase和pegloticase黃嘌呤氧化酶抑制劑：別

難治性痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎期的藥物使用方法臺(tái)灣指引2016：急性發(fā)作期尿酸藥物的使用對(duì)疾病控制并無益處61

什么是難治性痛風(fēng)

refractorygout：

/ct/show/NCT00080210?order=51[/iframe]

Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)什么是難治性痛風(fēng)refractory62

什么是難治性痛風(fēng)1、常規(guī)量降尿酸藥難以使血尿酸達(dá)到目標(biāo)濃度2、對(duì)傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)或者不能耐受3、ULT中出現(xiàn)多次和（或）嚴(yán)重藥物不良事件什么是難治性痛風(fēng)1、常規(guī)量降尿酸藥難以使血63何為尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”尿酸達(dá)標(biāo):非難治性痛風(fēng):＜6mg/dl(360umol/L)難治性痛風(fēng):＜4mg/dl(240umol/L)持續(xù)達(dá)標(biāo):病程越長(zhǎng),痛風(fēng)石越多,所需時(shí)間越長(zhǎng),甚至終身何為尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”尿酸達(dá)標(biāo):64尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)促進(jìn)痛風(fēng)石溶解

將血尿酸長(zhǎng)期控制在＜6mg/dL的目標(biāo)下，痛風(fēng)石可以溶解。“尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)”是難治性痛風(fēng)防治的關(guān)鍵。ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)促進(jìn)痛風(fēng)石溶解將血尿酸長(zhǎng)期控制在＜6m65血尿酸水平與痛風(fēng)石溶解速度密切相關(guān)研究表明，SUA水平與尿酸結(jié)石溶解速率呈線性負(fù)相關(guān)，將SUA保持在240μmol/L以下痛風(fēng)石溶解速率最快，平均20個(gè)月內(nèi)患者的痛風(fēng)石可完全溶解。（μmol/L)SUA濃度痛風(fēng)石溶解速度（mm/月）EffectofUrate-LoweringTherapyontheVelocityofSizeReductionofTophiinChronicGoutArthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.4,August15,2002,pp356–360DOI10.1002/art.10511血尿酸水平與痛風(fēng)石溶解速度密切相關(guān)研究表明，SUA水平與尿酸66痛風(fēng)降尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”現(xiàn)狀

令人憂慮有降尿酸指征，服用過降血尿酸藥者維持降尿酸超過半年降尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)近70％約20%不到10%痛風(fēng)患者亞群比例痛風(fēng)降尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”現(xiàn)狀

令人憂慮有降尿酸指征，服用過降血67降尿酸藥物治療起點(diǎn)及治療目標(biāo)45678有痛風(fēng)，開始治療有心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病或代謝性疾病，開始治療痛風(fēng)治療目標(biāo)難治性痛風(fēng)治療目標(biāo)單位：mg/dl初級(jí)治療目標(biāo)降尿酸藥物治療起點(diǎn)及治療目標(biāo)45678有痛風(fēng)，有心血管危險(xiǎn)68AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401其主要目的是避免致死性過敏綜合征的發(fā)生。尿酸代謝情況的判斷Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；普瑞凱希（pegloticase）,是一種聚乙二醇尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風(fēng)，可用于其他藥物療效不佳或存在禁忌癥的成年難治性痛風(fēng)患者。rasburicase和pegloticaseArthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.適應(yīng)癥：僅用于傳統(tǒng)降尿酸治療無效的成年難治痛風(fēng)者rasburicase和pegloticase誘發(fā)腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)極低:無尿酸過度排泄別嘌醇+苯溴馬隆>別嘌醇ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008不過，使用拉布立布可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)別嘌醇+lesinuard200mg促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑非嘌呤類：非布司他、topiroxostatAnnRheumDis,2009;68:51-56一、增加藥物劑量痛風(fēng)患者降尿酸的用藥時(shí)機(jī)用藥時(shí)機(jī)的選擇：1、傳統(tǒng)治療認(rèn)為降尿酸治療應(yīng)在痛風(fēng)急性期平熄兩周后開始，從小劑量起始逐漸加量。2、2012版美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)痛風(fēng)指南首次提出：在痛風(fēng)急性發(fā)作期，在有效的抗炎治療開始后就可以降尿酸治療。（C級(jí)證據(jù)）AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):69

其他指南的建議臺(tái)灣指引2016：急性發(fā)作期尿酸藥物的使用對(duì)疾病控制并無益處。日本：痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)如果進(jìn)行降尿酸治療，會(huì)使血清尿酸濃度波動(dòng)，大多會(huì)使痛風(fēng)癥狀加重。2017年英國風(fēng)濕協(xié)會(huì)痛風(fēng)指南：在急性發(fā)作期間不要停止使用別嘌醇。但又說：ULT的起始時(shí)間最好延遲至炎癥消失，因?yàn)榛颊邿o疼痛時(shí)可以更好討論ULT。其他指南的建議臺(tái)灣指引2016：急70

尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”策略之降尿酸藥物尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”策略之71難以達(dá)標(biāo)者降尿酸藥物使用方法突出特點(diǎn):痛風(fēng)石消失快(耗竭尿酸池),提高生活質(zhì)量同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)3、ULT中出現(xiàn)多次和（或）嚴(yán)重藥物不良事件Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；尿酸產(chǎn)生過多尿酸排泄減少（或?yàn)榛旌闲停╇y以達(dá)標(biāo)者降尿酸藥物使用方法血尿酸水平與痛風(fēng)石溶解速度密切相關(guān)Non-pyrime感冒藥拉布立布（rasburicase）對(duì)于痛風(fēng)急性發(fā)作頻繁的患者，經(jīng)過上述一線藥物治療仍不緩解或使用一線藥物不能耐受可采用IL-1拮抗劑。Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；3大問題限制使用：價(jià)格最貴；BCX4208別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。促進(jìn)尿酸分解的藥物——尿酸酶BCX4208難以達(dá)標(biāo)者降尿酸藥物使用方法72降尿酸藥物種類降尿酸藥物抑制尿酸生成藥物——黃嘌呤氧化酶抑制劑嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇非嘌呤類：非布司他、topiroxostat促進(jìn)尿酸排泄藥物促尿酸腎臟排泄藥促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑丙磺舒、苯溴馬隆尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制劑Arholofenate、tranilast促進(jìn)尿酸分解的藥物——尿酸酶拉布立布（rasburicase）普瑞凱希（pegloticase）降尿酸藥物種類降尿酸藥物抑制尿酸生成藥物——黃嘌呤氧化酶抑制73

降尿酸藥物選用原則首選哪種降尿酸藥？EULAR和ACR指南推薦首選黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌醇或非布司他），次選促尿酸排泄藥。而中國和日本指南推薦抑制生成藥及促尿酸排泄藥均是一線藥。我們認(rèn)為應(yīng)根據(jù)患者尿酸代謝情況來定，尿酸排泄不良型應(yīng)以促尿酸排泄藥為主，尿酸合成過多型應(yīng)以抑制尿酸合成為主。降尿酸藥物選用原則首選哪種降尿酸藥？74

尿酸代謝情況的判斷

尿酸產(chǎn)生過多尿酸排泄減少（或?yàn)榛旌闲停?4小時(shí)尿酸排泄﹥600mg﹤600mg

隨意尿UA/Cr﹥1.0﹤0.5

75

苯溴馬隆使用更多尿酸分類：尿酸排泄減少型占多數(shù)副作用低,腎功要求低:僅要求Ccr＜25ml/min,而丙磺舒要求Ccr＞80ml/min藥物相互作用少:僅水楊酸鹽和苯磺唑酮使苯溴馬隆排尿酸減弱西方由于肝損害風(fēng)險(xiǎn)不使用苯溴馬隆AnnRheumDis,2009;68:51-56苯溴馬隆使用更多尿酸分類：尿酸排泄減少型占76

別嘌醇使用偏少

-超敏反應(yīng)輕者固定性紅斑型麻疹樣紅斑型蕁麻疹型玫瑰糠疹型別嘌醇使用偏少

77

別嘌醇的超敏反應(yīng)重者重癥多形紅斑型（SJS）中毒性表皮壞死松解型（TEN）剝脫性皮炎型別嘌醇的超敏反應(yīng)重者78

中國痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽性率應(yīng)用PCR測(cè)序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)對(duì)中國北方漢族560名痛風(fēng)患者HLA-B*5801的檢測(cè)結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變陽性率為10.5%，在目前報(bào)道的各種族中僅次于韓國。HLA-B*5801

基因突變陽性率中國漢族10.5%韓國12.6%歐洲1.6%日本1.2%中國痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽性率應(yīng)用PCR測(cè)序79別嘌呤醇致14例嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)HLA-B*5801Allopurinol:ThemostfrequentcauseofStevens-Johnson’ssyndromeandTENPNAS102:4134–4139,2005別嘌呤醇致14例HLA-B*5801Allopurinol:80日本國內(nèi)報(bào)道的Stevens-Johnson綜合征/TEN病例數(shù)年度

2010200920082007別嘌呤醇45196328卡馬西平39384434拉莫三嗪31143-感冒藥25221619撲熱息痛2110821洛索洛芬20252420塞來昔布131174Non-pyrime感冒藥1010814左氧氟沙星147813唑尼沙胺

1012185TEN，中毒性表皮壞死松解癥日本國內(nèi)報(bào)道的Stevens-Johnson綜合征/TEN病81別嘌呤醇非布司他topiroxostat

此時(shí)降尿酸藥物的選擇HLA-B*5801基因檢測(cè)陰性陽性或別嘌呤醇非布司他topiroxostat此時(shí)降尿酸藥82而中國和日本指南推薦抑制生成藥及促尿酸排泄藥均是一線藥。拉布立布（rasburicase），是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性HUA，尤其適用于放療所致的HUA。BCX4208與別嘌醇聯(lián)合可協(xié)同降低血尿酸Rheumatology,2009,48:188-194西方由于肝損害風(fēng)險(xiǎn)不使用苯溴馬隆同樣，其他降尿酸藥如苯溴馬隆也可。不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401持續(xù)達(dá)標(biāo):病程越長(zhǎng),痛風(fēng)石越多,所需時(shí)間越長(zhǎng),甚至終身小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全。有降尿酸指征，服用過降血尿酸藥者2、對(duì)傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)或者不能耐受應(yīng)用PCR測(cè)序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)對(duì)中國北方漢族560名痛風(fēng)患者HLA-B*5801的檢測(cè)結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變陽性率為10.難治性痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎期的藥物使用方法拉布立布（rasburicase），是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性HUA，尤其適用于放療所致的HUA。誘發(fā)腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)極低:無尿酸過度排泄非嘌呤類：非布司他、topiroxostat3大問題限制使用：價(jià)格最貴；禁忌癥：G6PD缺乏者；FOCUS結(jié)果:非布司他長(zhǎng)期隨訪療效和安全性而中國和日本指南推薦抑制生成藥及促尿酸排泄藥均是一線藥。83同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有強(qiáng)力降低尿酸的作用；

小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全。→對(duì)于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑還原型XO氧化型XO黃嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)別嘌醇(-)鉬蝶呤中心自氧化非嘌呤類XO抑制劑-非布司他同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)不同于別嘌呤醇的84難治性痛風(fēng)診治策略完整版課件85FOCUS結(jié)果:非布司他長(zhǎng)期隨訪療效和安全性非布司他治療5年后痛風(fēng)發(fā)作頻率明顯降低

非布司他5年使69%的患者痛風(fēng)石溶解

Rheumatology,2009,48:188-194N=用藥患者總數(shù),n=至少發(fā)作1次需治療的患者數(shù)FOCUS結(jié)果:非布司他長(zhǎng)期隨訪療效和安全性非布司他治療5年86難治性痛風(fēng)診治策略完整版課件87嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑[ImageInfo]

-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑[ImageInfo]88PNP抑制劑-BCX4208BCX4208（Ulodesine,烏地辛），是一種嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑，通過抑制尿酸生成來治療高尿酸血癥。烏地辛與XOI或選擇性黃嘌呤氧化還原酶（XOR）抑制劑相比，能更強(qiáng)地抑制尿酸前體的產(chǎn)生。PNP抑制劑-BCX4208BCX4208（Ul89腺嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸黃嘌呤核苷酸鳥嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷腺嘌呤脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤核苷鳥嘌呤核苷次黃嘌呤嘌呤腺苷磷酸化酶黃嘌呤鳥嘌呤腺嘌呤脫氨酶次黃嘌呤核苷核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶嘌呤腺苷磷酸化酶黃嘌呤氧化酶尿酸鳥嘌呤脫氨酶嘌呤腺苷磷酸化酶————腺嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸黃嘌呤核苷酸鳥嘌呤核苷酸腺嘌呤90尿酸氧化酶[ImageInfo]

-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.尿酸氧化酶[ImageInfo]91尿酸酶（uricase)

尿酸酶（uricase)92難治性痛風(fēng)診治策略完整版課件93難治性痛風(fēng)診治策略完整版課件94嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑普瑞凱希（pegloticase）,是一種聚乙二醇尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風(fēng)，可用于其他藥物療效不佳或存在禁忌癥的成年難治性痛風(fēng)患者。小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全。24小時(shí)尿酸排泄﹥600mg﹤600mgHLA-B*5801有心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病或代謝性疾病，開始治療別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。什么是難治性痛風(fēng)二、聯(lián)合用藥別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑非布司他5年使69%的患者痛風(fēng)石溶解3大問題限制使用：價(jià)格最貴；二、聯(lián)合用藥Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)拉布立布（rasburicase）BCX4208與別嘌醇聯(lián)合可協(xié)同降低血尿酸中毒性表皮壞死松解型（TEN）別嘌醇+lesinuard400mgAnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401FOCUS結(jié)果:非布司他長(zhǎng)期隨訪療效和安全性別嘌醇+苯溴馬隆>別嘌醇嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑95rasburicase和pegloticase拉布立布（rasburicase），是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性HUA，尤其適用于放療所致的HUA。不過，使用拉布立布可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。普瑞凱希（pegloticase）,是一種聚乙二醇尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風(fēng)，可用于其他藥物療效不佳或存在禁忌癥的成年難治性痛風(fēng)患者。rasburicase和pegloticase拉布立布（ra96普瑞凱希的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥：僅用于傳統(tǒng)降尿酸治療無效的成年難治痛風(fēng)者用法:8mg,每2~4周靜滴1次,預(yù)先用抗組胺藥和激素,靜滴>2h突出特點(diǎn):痛風(fēng)石消失快(耗竭尿酸池),提高生活質(zhì)量3大問題限制使用：價(jià)格最貴；輸液反應(yīng)；痛風(fēng)發(fā)作其他副作用:發(fā)熱,貧血,過敏(2%~5%),胃腸不適,胸痛或肌肉痙攣

禁忌癥：G6PD缺乏者；充血性心衰普瑞凱希的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥：僅用于傳統(tǒng)降尿酸治療無效的成年難治97新型促尿酸排泄藥新型促尿酸排泄藥98

URAT1抑制劑--RDEA-594

RDEA-594（Lesinurad）：通過抑制URAT1受體和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體4（OAT4）的活性，阻斷近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收。突出特點(diǎn)是對(duì)線粒體毒性低，被PPARγ誘導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)亦較低。無肝毒性。

Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；

對(duì)輕中度腎功不全者有效:

誘發(fā)腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)極低:無尿酸過度排泄

耐受性好:無嚴(yán)重不良事件Nat.Rev.heumatol.URAT1抑制劑--RDEA-594RDEA99

LesinuradⅡ期臨床-28周結(jié)果Vced別嘌醇33%80%82%92%別嘌醇+lesinuard600mg

別嘌醇+lesinuard400mg

別嘌醇+lesinuard200mgAnnRheumDis,2011,63(Suppl0):398LesinuradⅡ期臨床-28100其他的URAT1抑制劑如Tranilast,RDEA3170，UR-1102、KUX-1151、RLBN1001、LC350189和AC-201等……其中，有些可抑制URAT1和GLUT9，而GLUT9為更強(qiáng)效的尿酸重吸收蛋白，因此GLUT9抑制劑可能具有更廣泛的臨床意義。其他的URAT1抑制劑如Tranilast,RDEA3170101有降尿酸指征，服用過降血尿酸藥者2、對(duì)傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)或者不能耐受別嘌醇使用偏少

-超敏反應(yīng)BCX4208與別嘌醇聯(lián)合可協(xié)同降低血尿酸2、對(duì)傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)或者不能耐受二、聯(lián)合用藥什么是難治性痛風(fēng)降尿酸藥物選用原則rasburicase和pegloticase→對(duì)于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好研究顯示，IL-1拮抗劑能迅速減輕關(guān)節(jié)發(fā)作帶來的痛苦，有效促進(jìn)病情緩解，但I(xiàn)L-1拮抗劑昂貴，不能作為普通患者的常規(guī)治療。重癥多形紅斑型（SJS）如Tranilast,RDEA3170，UR-1102、KUX-1151、RLBN1001、LC350189和AC-201等……其中，有些可抑制URAT1和GLUT9，而GLUT9為更強(qiáng)效的尿酸重吸收蛋白，因此GLUT9抑制劑可能具有更廣泛的臨床意義。非難治性痛風(fēng):＜6mg/dl(360umol/L)此外，聯(lián)合外用藥物如青鵬膏或雙氯芬酸乳膠劑等也有助于輔助鎮(zhèn)痛。拉布立布（rasburicase）不過，使用拉布立布可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)不過，使用拉布立布可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。首選哪種降尿酸藥？EULAR和ACR指南推薦首選黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌醇或非布司他），次選促尿酸排泄藥。AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401

嘌呤核苷酸代謝黃嘌呤尿酸胃腸道排泄腎臟排泄過度循環(huán)尿囊素尿酸氧化酶：拉布立酶、pegloticase黃嘌呤氧化酶抑制劑：別嘌呤醇、奧昔嘌醇、非布索坦促尿酸排泄劑：丙磺舒、苯溴馬隆、RDEA594尿酸尿尿酸鹽沉淀痛風(fēng)結(jié)節(jié)炎癥體激活、急性痛風(fēng)發(fā)作炎癥抑制劑：秋水仙堿、非固醇類抗炎藥、類固醇、IL-1抑制劑抑制刺激嘌呤腺苷磷酸化酶抑制劑：Uodesine愛西特有降尿酸指征，服用過降血尿酸藥者嘌呤核苷酸代謝黃嘌呤尿酸10