化學(xué)治療藥課件

化學(xué)治療藥

化學(xué)治療藥

1化學(xué)治療藥的概念1909年由德國細(xì)菌學(xué)家Ehrlich發(fā)現(xiàn)砷凡鈉明可治療原蟲感染后提出1932年發(fā)現(xiàn)了磺胺藥的先驅(qū)百浪多息，當(dāng)時化學(xué)治療藥物的概念被定為治療微生物感染性疾病的化學(xué)物質(zhì)化學(xué)治療藥的概念1909年由德國細(xì)菌學(xué)家Ehrlich發(fā)現(xiàn)砷2化學(xué)治療藥指用化學(xué)藥物抑制或殺滅機體內(nèi)的病原微生物、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由它們所引起的疾病包括：微生物感染、抗腫瘤化學(xué)治療藥物等等化學(xué)治療藥指用化學(xué)藥物抑制或殺滅機體內(nèi)的病原微生物、寄生蟲及3本章介紹藥物喹諾酮類抗菌藥抗結(jié)核病藥磺胺類藥物抗真菌藥抗病毒藥抗寄生蟲病藥(自學(xué))本章介紹藥物喹諾酮類抗菌藥4§1.喹諾酮類抗菌藥

QuinoloneAntimicrobialAgents簡介：從1962年－1978年合成了十多萬個化合物其中十幾種成為常用的喹諾酮類藥物有些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成的頭孢菌素媲美§1.喹諾酮類抗菌藥

QuinoloneAntimic5基本結(jié)構(gòu)1,6,7,8可引入不同的取代基3位羧基4位酮基基本結(jié)構(gòu)1,6,7,8可引入不同的取代基3位羧基6發(fā)現(xiàn)與開發(fā)喹諾酮類藥物的問世是劃時代的喹諾酮藥物的開發(fā)始于抗瘧藥氯喹的發(fā)現(xiàn)對氯喹進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸，發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性發(fā)現(xiàn)與開發(fā)喹諾酮類藥物的問世是劃時代的71962年找到了第一個喹諾酮類抗菌藥萘啶酸，后發(fā)現(xiàn)吡咯酸具有較強的抗G-菌活性，但抗菌譜窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白結(jié)合率高。1962年找到了第一個喹諾酮類抗菌藥萘啶酸，后發(fā)現(xiàn)吡咯酸8繼續(xù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到了吡哌酸1974年由大日本制藥公司開發(fā)上市結(jié)構(gòu)中引入了堿性基團哌嗪基，使整個分子的堿性和水溶性增加，抗菌活性增加哌嗪基能與DNA促旋酶B亞基相互作用，增加藥物和促旋酶的親和力繼續(xù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到了吡哌酸920世紀(jì)70年代末，借鑒氟甲喹(有抗G-菌活性)6位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了諾氟沙星具有良好的組織滲透性，抗菌譜廣并由此總結(jié)了喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系20世紀(jì)70年代末，借鑒氟甲喹(有抗G-菌活性)6位的氟原10對諾氟沙星進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，獲得了活性更強，抗菌譜更廣的環(huán)丙沙星對諾氟沙星進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，獲得了活性更強，抗菌譜更廣的環(huán)丙沙星11進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造1、保持對G-菌的高度活性2、改善對G+菌的活性3、增加對厭氧菌的活性進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造1、保持對G-菌的高度活性12按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類萘啶羧酸類:萘啶酸

吡啶并嘧啶羧酸類:吡哌酸

喹啉羧酸類:環(huán)丙沙星按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類萘啶羧酸類:萘啶酸13萘啶酸

NalidixicAcid萘啶羧酸類，抗G-菌萘啶酸NalidixicAcid萘啶羧酸類，抗G-菌14吡哌酸

PipemidicAcid吡啶并嘧啶羧酸類7-哌嗪基，1-乙基主要用于敏感性G-桿菌及葡球菌所致的尿道、腸道和耳道的感染。吡哌酸PipemidicAcid吡啶并嘧啶羧酸類15鹽酸環(huán)丙沙星

CiprofloxacinHydrochloride喹啉羧酸類1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物鹽酸環(huán)丙沙星CiprofloxacinHydrochlo16理化性質(zhì)1.性狀:CiprofloxacinHydrochloride為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，味苦。溶于水，甲醇中微溶，氯仿中幾乎不溶。理化性質(zhì)1.性狀:17游離堿微黃色或黃色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸或稀酸酸堿兩性藥用鹽酸鹽游離堿微黃色或黃色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸182、穩(wěn)定性室溫穩(wěn)定,光或加熱分解

3-位脫羧7位含氮雜環(huán)分解、哌嗪環(huán)開環(huán)2、穩(wěn)定性室溫穩(wěn)定,光或加熱分解3-位脫羧7位19體內(nèi)代謝Ciprofloxacin口服生物利用度38%~60%，血藥濃度較低。半衰期3.3~5.8小時，分布廣泛。采用靜脈注射代謝物:3-COOH與葡萄糖醛酸的結(jié)合物哌嗪環(huán)容易被代謝:3位碳原子→羥化→氧化成酮N-氧化開環(huán)體內(nèi)代謝Ciprofloxacin口服生物利用度38%~620臨床用途抗菌譜與Norfloxacin類似，但臨床應(yīng)用廣泛。對腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團菌、金黃色葡萄球菌、脆弱擬桿菌等的活性優(yōu)于其它同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。對耐β-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病原菌也有效。臨床用途抗菌譜與Norfloxacin類似，但臨床應(yīng)用廣泛。21諾氟沙星Norfloxacin氟哌酸抑制G+菌和G-菌，綠膿桿菌等G-菌的作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素強臨床上用于敏感菌所致的尿道、腸道等感染性疾病諾氟沙星Norfloxacin氟哌酸22氧氟沙星

Ofloxacin外消旋體用于G-菌感染、免疫損傷病人的預(yù)防感染氧氟沙星Ofloxacin外消旋體23左氧氟沙星Levofloxacin氧氟沙星的左旋體:S-(-)活性更強、水溶性更好、毒副作用更小左氧氟沙星Levofloxacin氧氟沙星的左旋體:24依諾沙星Enoxacin萘啶羧酸類抗G+菌和G-菌，體內(nèi)抗菌活性強于諾氟沙星依諾沙星Enoxacin萘啶羧酸類25喹諾酮類作用機制抑制細(xì)菌DNA促旋酶(旋轉(zhuǎn)酶)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ使細(xì)菌處于一種超螺旋狀態(tài)，防止細(xì)菌的復(fù)制。DNA促旋酶決定細(xì)菌的復(fù)制轉(zhuǎn)錄和修復(fù)DNA促旋酶的作用是使DNA保持高度卷緊狀態(tài)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ在細(xì)胞壁的分裂中，對細(xì)菌染色體的分裂起關(guān)鍵的作用喹諾酮類作用機制抑制細(xì)菌DNA促旋酶(旋轉(zhuǎn)酶)和拓?fù)洚悩?gòu)26化學(xué)治療藥課件27藥效基團自動組裝區(qū)與DNA結(jié)合部位與酶結(jié)合部位與酶結(jié)合部位藥效基團自動組裝區(qū)與DNA結(jié)合部位與酶結(jié)合部位與酶結(jié)合部位28不良反應(yīng)（毒性）與金屬離子絡(luò)合，3位-COOH、4位-C=O可與金屬離子螯合，活性↓，體內(nèi)金屬流失，引起缺鐵、貧血、缺鋅。光毒性與藥物的相互作用少數(shù)藥物有中樞毒性、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性不良反應(yīng)（毒性）與金屬離子絡(luò)合，3位-COOH、4位-C=29喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系2-位取代活性消失或減弱NH2或CH3取代G-活性增加取代基增加對G＋活性引入Cl、F、OCH3取代可降低最小抑菌濃度，OCH3取代抗厭氧活性增加、F取代光毒性增加，也可與N1形成環(huán)狀取代基，如嗎啉環(huán)喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系2-位取代活性消失或減弱NH2或CH3取代G30喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系1位可為脂肪烴、脂環(huán)烴或芳烴基,以乙基、環(huán)丙基活性最好2位引入取代基活性減弱或消失3位羧基，4位羰基是活性必需基因5位引入氨基或甲基

，抗G-活性↑喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系1位可為脂肪烴、脂環(huán)烴或芳烴基,以乙31喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系6位引入F，活性↑7位引入取代基，活性↑，尤以哌嗪基為佳8位引入取代基Cl、F、OCH3，活性↑;F取代增加光毒性;與1位N形成環(huán)狀化合物,如嗎啉環(huán)；產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體(S)構(gòu)型活性強喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系6位引入F，活性↑32§2.抗結(jié)核藥物

Tuberculostatics結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性細(xì)菌感染性疾病傳染途徑：呼吸道傳染可通過血液和淋巴系統(tǒng)進(jìn)入腦、心、骨等組織中§2.抗結(jié)核藥物

Tuberculostatics結(jié)核病33結(jié)核桿菌有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，抵抗力較強對醇、酸、堿和某些消毒劑具有高度穩(wěn)定性在干燥痰中存活6～8個月，痰內(nèi)用日光照射20～30h，紫外線照射10～20min方能殺死。對熱敏感，70～80℃加熱5～10min即可殺死。70％酒精1～2min，5％石碳酸或2％來蘇水12～24h可殺死結(jié)核桿菌易傳播、易耐藥、療程長結(jié)核桿菌有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，抵抗力較強34抗結(jié)核藥物結(jié)構(gòu)類型合成抗結(jié)核藥異煙肼、對氨基水楊酸鈉、鹽酸乙胺丁醇抗結(jié)核抗生素硫酸鏈霉素、利福霉素抗結(jié)核藥物結(jié)構(gòu)類型合成抗結(jié)核藥35異煙肼Isoniazid化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼4-pyridinecarbocylicacidhydrazide又名：雷米封（Rimifon)異煙肼Isoniazid化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼36理化性質(zhì)1.性狀:Isoniazid為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微甜后苦。易溶于水，在醇中微溶。2.穩(wěn)定性:肼基具強還原性，易被氧化。遇光變質(zhì)理化性質(zhì)1.性狀:373.水解性:酰肼水解→異煙酸+肼(毒性大)光、重金屬、溫度、pH影響水解配制注射劑時，應(yīng)避免與金屬器具接觸在堿性溶液中，有氧或金屬離子存在時，產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙肼酰胺及二異煙酰雙肼，可使異煙肼水溶液變色3.水解性:384.絡(luò)合反應(yīng):Isoniazid可與銅離子、鐵離子鋅離子等金屬離子絡(luò)合變色配制注射劑時，應(yīng)避免與金屬器皿接觸4.絡(luò)合反應(yīng):395.鑒別反應(yīng):在弱酸性條件下,與弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等反應(yīng)，生成異煙酸，放出氮氣與硝酸銀作用，被氧化成異煙酸，析出金屬銀溴酸鉀H+[O]異煙酸+KBr+N2氨制硝酸銀[O]異煙酸銨+N2+Ag(銀鏡反應(yīng))5.鑒別反應(yīng):在弱酸性條件下,與弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀40體內(nèi)代謝Isoniazid口服吸收迅速但宜空腹服用食物和各種耐酸藥物，特別是含鋁的耐酸藥物(氫氧化鋁凝膠)，可干擾或延遲吸收各種組織中均能很好吸收體內(nèi)代謝Isoniazid口服吸收迅速41代謝途徑N－乙酰異煙肼二乙酰肼N-乙?；D(zhuǎn)移酶代謝途徑N－乙酰異煙肼二乙酰肼N-乙?；D(zhuǎn)移酶42代謝影響因素異煙肼N-乙酰化的活性僅為異煙肼的1%異煙肼N-乙?；乃俾适苓z傳因素的影響人種及個體差異決定于乙?；富钚愿鶕?jù)乙?；俣炔町?，調(diào)節(jié)病人藥量代謝影響因素異煙肼N-乙?；幕钚詢H為異煙肼的1%43作用機制Isoniazid可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使結(jié)核桿菌失去耐酸性作用機制Isoniazid可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使結(jié)核桿菌44

臨床用途Isoniazid具有強抑制(非復(fù)制的)和殺滅(復(fù)制的)結(jié)核桿菌作用抗結(jié)核首選藥之一臨床上使用的劑型的片劑和針劑兩種聯(lián)合用藥，降低耐藥性。臨床用途Isoniazid具有強抑制(非復(fù)制的)和殺滅(復(fù)45合成合成46對氨基水楊酸鈉4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉對氨基水楊酸鈉4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉47作用特點SodiumAminosalicylate能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成受阻，抑制結(jié)核桿菌的生長。主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些抗結(jié)核藥不能耐受時使用聯(lián)合用藥，降低耐藥性減少異煙肼乙?；?，而自己被乙?；饔锰攸cSodiumAminosalicylate能與對氨48鹽酸乙胺丁醇2個手性碳，3個異構(gòu)體鹽酸乙胺丁醇2個手性碳，3個異構(gòu)體49作用特點活性:右旋體>內(nèi)消旋體>左旋體藥用(R,R)右旋體鹽酸乙胺丁醇臨床上主要用于對異煙肼、鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌引起的各種肺結(jié)核及肺外結(jié)核可單用，多與異煙肼、鏈霉素合用作用特點活性:右旋體>內(nèi)消旋體>左旋體50抗結(jié)核抗生素利福霉素類硫酸鏈霉素抗結(jié)核抗生素利福霉素類51利福平

Rifampicin半合成抗生素我國用利福霉素開發(fā)而得到大環(huán)內(nèi)酰胺1,4萘二酚利福平

Rifampicin半合成抗生素1,4萘二酚52結(jié)構(gòu)特點8位:N-甲基哌嗪亞氨基甲基（腙）結(jié)構(gòu)特點53作用特點抑制分枝桿菌依賴DNA的RNA聚合酶，對結(jié)核桿菌產(chǎn)生抑制作用體內(nèi)酯(21位)水解,藥效↓抗結(jié)核活性高，但耐藥性出現(xiàn)較快尿、糞、唾液、痰液、汗液排泄，帶紅色作用特點抑制分枝桿菌依賴DNA的RNA聚合酶，對結(jié)核桿菌產(chǎn)54利福定

RifandineN-異丁基哌嗪作用增強利福定RifandineN-異丁基哌嗪55利福噴汀RifapentineN-環(huán)戊基哌嗪作用增強利福噴汀RifapentineN-環(huán)戊基哌嗪56硫酸鏈霉素臨床用于治療各種結(jié)核病常與Isoniazid和SodiumAminosalicylate合用，以克服其耐藥性等缺點硫酸鏈霉素臨床用于治療各種結(jié)核病57§3.磺胺類藥物及抗菌增效劑

AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists§3.磺胺類藥物及抗菌增效劑

Antimicrobial58一.磺胺類抗菌藥:磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元一.磺胺類抗菌藥:磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元59（1）化學(xué)治療概念的確立，確定了利用化學(xué)物質(zhì)研發(fā)新藥的途徑（2）尋找“有效核心基團”(構(gòu)效關(guān)系的萌芽)的指導(dǎo)思想的產(chǎn)生:認(rèn)為化合物分子中的某些基團與其活性關(guān)系密切（3）制定評價新化合物的效力標(biāo)準(zhǔn)為:以體內(nèi)活性來確定其是否具有藥用的價值

(前藥思想的萌芽)（4）開辟了一條從抗代謝尋找新藥的途徑。如:抗代謝抗癌藥的設(shè)計大獲成功

另外，還發(fā)現(xiàn)了利尿藥、降糖藥（根據(jù)磺胺的副作用研究發(fā)現(xiàn)）（5）磺胺的發(fā)現(xiàn)，使人認(rèn)識到從體內(nèi)代謝物尋找新藥的可能性。（偶氮化合物磺胺類藥物）體內(nèi)代謝（1）化學(xué)治療概念的確立，確定了利用化學(xué)物質(zhì)研發(fā)新藥的途徑體60發(fā)現(xiàn)磺胺(Sulfanilamide)早在1908年合成，但當(dāng)時只是作為合成偶氮染料的中間體，并未注意到其醫(yī)療價值發(fā)現(xiàn)磺胺(Sulfanilamide)早在1908年合成，但61百浪多息一直到了1932年，藥理學(xué)家Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息可使鼠兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染1933年又報道用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥的第一個病例，引起了世界范圍內(nèi)的極大興趣百浪多息一直到了1932年，藥理學(xué)家Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息62發(fā)現(xiàn)基本結(jié)構(gòu)只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗鏈球菌的作用，無磺酰胺的偶氮染料則無抗鏈球菌的作用百浪多息在體外均無活性，只有在動物體內(nèi)才顯活性。服用藥物的病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺由此推斷百浪多息在體內(nèi)代謝產(chǎn)生了磺胺，而產(chǎn)生了抗菌作用。接著證明了磺胺在體內(nèi)、體外均有抑菌活性，從而確定了磺胺藥物的基本結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)基本結(jié)構(gòu)只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗鏈球菌的作用，無磺酰63磺胺藥物飛速發(fā)展從此，磺胺類藥物的開發(fā)一發(fā)不可收拾至1946年，一共合成了5500多種磺胺類化合物，有20多種在臨床上使用如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等并在此期間建立了磺胺類藥物的作用機制1939年Domagk獲得諾貝爾獎磺胺藥物飛速發(fā)展從此，磺胺類藥物的開發(fā)一發(fā)不可收拾64磺胺:

sulfanilamide對氨基苯磺酰胺磺胺:sulfanilamide對氨基苯磺酰胺65磺胺嘧啶

SulfadiazineSDN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶SulfadiazineSDN-2-嘧啶66臨床用途Sulfadiazine在腦脊液中的濃度高預(yù)防和治療流行性腦膜炎靜脈注射用SD-Na鹽屬于中效磺胺臨床用途Sulfadiazine在腦脊液中的濃度高67

磺胺醋酰:

Sulfacetamide磺胺乙酰化磺胺醋酰:Sulfacetamide磺胺乙?；?8

磺胺嘧啶銀與硝酸銀反應(yīng)生產(chǎn)的鹽具有抗菌作用和收斂作用,可抑制綠膿桿菌感染用于燒傷和燙傷創(chuàng)面的抗感染磺胺嘧啶銀與硝酸銀反應(yīng)生產(chǎn)的鹽69

磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol

SMZSMZ與甲氧芐啶(TMP)合用,復(fù)方新諾明作用↑，應(yīng)用范圍↑臨床用于泌尿道、呼吸道感染、傷寒、布氏桿菌病等磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol

SMZSM70磺胺類藥物的作用機制①抑制二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶磺胺類藥物的作用機制①抑制二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶二氫葉71②Wood-Fields學(xué)說:與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)產(chǎn)生競爭性拮抗，取代PABA的位置，生產(chǎn)無功能的化合物，妨礙了細(xì)菌的DNA合成，影響細(xì)菌的生長繁殖。②Wood-Fields學(xué)說:與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸72PABA與葉酸葉酸為微生物生長中必要物質(zhì)構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料PABA是體內(nèi)合成葉酸的原料磺胺藥和PABA的分子大小和電荷分布非常相似PABA與葉酸葉酸為微生物生長中必要物質(zhì)73四氫葉酸合成過程與磺胺藥物作用機制四氫葉酸合成過程與磺胺藥物作用機制74高選擇性磺胺藥不會影響人體的正常葉酸代謝人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取葉酸微生物對磺胺藥非常敏感微生物依靠自身合成二氫葉酸一旦二氫葉酸合成受阻，生長繁殖則受阻高選擇性磺胺藥不會影響人體的正常葉酸代謝75代謝拮抗的定義設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)具有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的利用，或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長Wood-Fields學(xué)說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑，這也是磺胺藥在藥物化學(xué)理論研究方面的巨大貢獻(xiàn)代謝拮抗的定義設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)具有某種程度相似76抗代謝物的設(shè)計采用生物電子等排原理代謝拮抗的概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧和抗癌藥物的設(shè)計中抗代謝抗腫瘤藥:5-FU、MTX抗代謝物的設(shè)計采用生物電子等排原理77構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系78二.抗菌增效劑:

甲氧芐啶

TrimethoprimTMP5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺二.抗菌增效劑:

甲氧芐啶Trimethoprim79作用機制可逆性的抑制二氫葉酸還原酶使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻影響輔酶F的形成從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制作用機制可逆性的抑制二氫葉酸還原酶80增效的機制與磺胺藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷從而使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍使對細(xì)菌的耐藥性減少二氫葉酸還原酶二氫葉酸合成酶增效的機制與磺胺藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷二氫葉酸還原81體內(nèi)代謝口服可完全吸收分布于全身組織和體液在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高于血藥濃度本品10~20%的藥量在肝中代謝，大部分以原藥由尿中排泄可通過胎盤，并分泌于乳汁體內(nèi)代謝口服可完全吸收82選擇性甲氧芐啶對二氫葉酸還原酶的親和力的差異對人和動物的要比對微生物的二氫葉酸還原酶的親和力弱10000至60000倍它對人和動物的影響很小選擇性甲氧芐啶對二氫葉酸還原酶的親和力的差異83臨床應(yīng)用與磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林與長效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治

復(fù)方新諾明磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶(TMP)合用的復(fù)方制劑臨床應(yīng)用與磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效84§4.抗真菌藥物

AntifungalDrugs§4.抗真菌藥物

AntifungalDrugs85真菌感染淺表真菌感染深部真菌感染真菌感染淺表真菌感染86淺表真菌感染常見病由于居住環(huán)境較差，氣候潮濕衛(wèi)生習(xí)慣不好，生活質(zhì)量低下的人群更易發(fā)生主要發(fā)生在皮膚、粘膜、皮下組織淺表真菌感染常見病87深部臟器的真菌感染發(fā)生在人體的粘膜、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼深部臟器的真菌感染發(fā)病率愈來愈高，也愈來愈嚴(yán)重大量抗生素的大量使用或濫用菌群失調(diào)免疫抑制劑的大量應(yīng)用皮質(zhì)激素器官移植白血病、艾滋病等嚴(yán)重疾病摧毀免疫力抗真菌藥物的研究與開發(fā)受到重視深部臟器的真菌感染發(fā)生在人體的粘膜、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼88分類－化學(xué)結(jié)構(gòu)抗真菌抗生素類多烯類非多烯類唑類抗真菌藥物其他類抗真菌藥物分類－化學(xué)結(jié)構(gòu)抗真菌抗生素類89抗真菌抗生素類多烯類制霉菌素兩性霉素主要用于深部真菌感染非多烯類灰黃霉素主要用于淺表真菌感染抗真菌抗生素類多烯類90兩性霉素B七個共軛雙鍵內(nèi)酯羧基氨基兩性霉素B七個共軛雙鍵內(nèi)酯羧基氨基91臨床作用兩性霉素B主要用于深部真菌感染單獨使用或與5-氟胞嘧啶合用，治療由新型隱球菌引起的艾滋病患者的腦膜炎臨床作用兩性霉素B主要用于深部真菌感染92制霉菌素六個雙鍵內(nèi)酯羧基氨基制霉菌素六個雙鍵內(nèi)酯羧基氨基93臨床作用被推薦用于治療由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鵝口瘡和食管炎臨床作用被推薦用于治療由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鵝口瘡和94灰黃霉素非多烯類對皮膚真菌有效，但有一定的毒性，一般外用灰黃霉素非多烯類95唑類抗真菌藥物的簡介近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥于60年代末問世克霉唑、咪康唑隨后，大量的唑類藥物被開發(fā)可以治療淺表性真菌感染還可以口服治療全身性真菌感染唑類抗真菌藥物的簡介近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥96唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥的結(jié)構(gòu)特征:1.分子中至少含一個唑環(huán)(咪唑或三氮唑)2.唑環(huán)的1-位N原子，通過中心碳原子與芳烴基相連

3.芳烴基一般為一鹵或二鹵取代苯環(huán)唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥的結(jié)構(gòu)特征:97克霉唑

Clotrimazole咪唑類淺表真菌感染外用，口服吸收無規(guī)律克霉唑Clotrimazole咪唑類98咪康唑Miconazole咪唑類可以口服。治療體內(nèi)深部感染和淺表感染，廣譜咪康唑Miconazole咪唑類99硝酸益康唑

Econazolenitrate結(jié)構(gòu)特點乙醇的取代物羥基被氯苯醚取代C-1被二氯苯基取代C-2與咪唑基聯(lián)結(jié)硝酸鹽硝酸益康唑Econazolenitrate結(jié)構(gòu)特點100作用可口服深部感染和淺表感染，廣譜作用可口服101氟康唑:Fluconazoleα-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇氟康唑:Fluconazoleα-(2,4-二氟苯基)-102結(jié)構(gòu)特點氟取代結(jié)構(gòu)特點氟取代103最早仿制的藥物乙醇二氮唑二氯丙醇三氮唑二氟電負(fù)性高，可滲入肌肉可口服，深部或淺部感染的首選是我國仿制的第一個抗真菌藥最早仿制的藥物乙醇丙醇電負(fù)性高，可滲入肌肉104理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭或微帶特異臭，味苦甲醇中易溶，乙醇中溶解，二氯甲烷、水、醋酸中微溶，乙醚中不溶理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭或微帶特異臭，味苦105體內(nèi)代謝口服吸收可達(dá)90%胃的酸性，并不影響其吸收空腹服藥，1~2小時血藥濃度過峰值，t1/2

約為30小時在尿中大量以原型排泄體內(nèi)代謝口服吸收可達(dá)90%106藥理特征生物利用度高穿透中樞對真菌細(xì)胞色素P-450有高度的選擇性藥理特征生物利用度高107臨床用途對新型隱球菌、白色念珠菌及其它念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞質(zhì)菌等有抗菌活性臨床用途對新型隱球菌、白色念珠菌及其它念珠菌、黃曲菌、煙曲菌108酮康唑(Ketoconazole)高效低毒廣譜用于深部感染、表皮感染；前列腺癌的緩解治療口服有效酮康唑(Ketoconazole)高效低毒廣譜109唑類抗真菌藥的作用機制通過抑制真菌細(xì)胞色素抑制真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的生物合成從而影響細(xì)胞膜通透性唑類抗真菌藥的作用機制通過抑制真菌細(xì)胞色素110

萘替芬Naftifine具有較高的抗真菌的活性局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于克霉唑與益康唑

萘替芬Naftifine具有較高的抗真菌的活性111§5.抗病毒藥物

AntiviralAgents病毒能感染所有生物細(xì)胞的微小有機體能利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生或增殖一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞立即開始循環(huán)式感染或停留在宿主細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)簡單、極易變異§5.抗病毒藥物

AntiviralAgents病毒112按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類:1.核苷類非開環(huán)核苷類:利巴韋林、齊多夫定開環(huán)核苷類:阿昔洛韋2.三環(huán)胺類：金剛烷胺3.其他類:膦甲酸鈉按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類:1.核苷類113利巴韋林Ribavirin1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺又名：病毒唑利巴韋林Ribavirin1-β-D-呋喃核糖基-1H-114結(jié)構(gòu)特點人工合成的核苷類廣譜抗病毒藥1,2,4-三氮唑堿基β-D-呋喃核糖結(jié)構(gòu)特點人工合成的核苷類廣譜抗病毒藥1,2,4-三氮唑堿基β115理化性質(zhì):白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味易溶于水，在乙醇中微溶，在乙醚或氯仿中不溶。有兩種晶型，活性相同常溫下穩(wěn)定理化性質(zhì):白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味116作用機制利巴韋林進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化磷酸化產(chǎn)物是病毒合成酶的競爭性抑制劑抑制肌苷單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶破壞病毒RNA和蛋白質(zhì)合成，復(fù)制和傳播受到抑制作用機制利巴韋林進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化117體內(nèi)代謝口服或吸入給藥口服1.5小時血藥濃度達(dá)峰值主要代謝產(chǎn)物為磷酸化產(chǎn)物和失糖產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物均有活性可透過胎盤，進(jìn)入乳汁，具有致畸和胚胎毒性，故妊娠期婦女禁用體內(nèi)代謝口服或吸入給藥118臨床用途廣譜抗病毒病毒性的呼吸道感染、乙型腦炎、腮腺炎、帶狀皰疹、病毒性肺炎和流行性出血熱有特效。甲型肝炎、乙型肝炎也有一定的療效抑制HIV患者出現(xiàn)艾滋病前期癥狀體內(nèi)磷酸化后抑制病毒的聚合酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶臨床用途廣譜抗病毒119齊多夫定

(Zidovudine)又名：疊氮胸苷AZT胸腺嘧啶3-疊氮脫氧核糖齊多夫定(Zidovudine)又名：疊氮胸苷AZT胸腺120簡介1964年合成，曾是一個抗癌藥1972年用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性1984年發(fā)現(xiàn)對HIV的抑制作用1987年作為第一個抗艾滋病毒藥物上市簡介1964年合成，曾是一個抗癌藥121作用核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶是HIV復(fù)制過程中關(guān)鍵的三個酶目前所有抗HIV藥物都作用于這三個酶中的某一個酶作用核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）122拉米夫定

(Lamivudine)S取代不是糖基用于病毒性肝炎，但復(fù)發(fā)率高。商品名：賀普丁拉米夫定

(Lamivudine)S取代123阿昔洛韋Acyclovir第一個上市的非糖苷類、開環(huán)核苷類藥物具有嘌呤的母核又名：無環(huán)鳥苷阿昔洛韋Acyclovir第一個上市的非糖苷類、開環(huán)核苷類124用途廣譜抗皰疹病毒首選藥廣泛用于皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹、皰疹性腦炎和病毒性乙型肝炎。干擾病毒DNA合成用途廣譜125鹽酸金剛烷胺

AmantadineHydrochloride對稱的三環(huán)胺口服吸收好透過血腦屏障有效預(yù)防和治療所有A型流感毒株鹽酸金剛烷胺

AmantadineHydrochlorid126膦甲酸鈉結(jié)構(gòu)最簡單的抗病毒藥物。抑制病毒的DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶。用于治療巨細(xì)胞病毒CMV感染，尤其是AIDS患者的CMV感染。膦甲酸鈉結(jié)構(gòu)最簡單的抗病毒藥物。127§6.抗寄生蟲藥自學(xué)§6.抗寄生蟲藥自學(xué)128本章重點喹諾酮類抗菌藥【掌握】環(huán)丙沙星【熟悉】喹諾酮類藥物的作用機制及構(gòu)效關(guān)系；吡哌酸、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星【了解】喹諾酮類抗菌藥的概況；奈啶酸、依諾沙星抗結(jié)核病藥【掌握】異煙肼【熟悉】對氨基水楊酸鈉、利福平、利副定、鹽酸乙胺丁醇【了解】利副噴汀本章重點喹諾酮類抗菌藥129磺胺類藥物【掌握】甲氧芐啶【熟悉】磺胺嘧啶【了解】胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系及作用機制；磺胺、磺胺異惡唑、磺胺嘧啶銀、磺胺醋?？拐婢帯菊莆铡糠颠颉臼煜ぁ炕尹S霉素、兩性霉素B、克霉唑、硝酸益康唑【了解】制霉菌素、咪康唑、酮康唑、奈替芬抗病毒藥【掌握】利巴韋林【熟悉】鹽酸金剛烷胺、齊多夫定、拉米夫定、阿昔洛韋【了解】膦甲酸鈉磺胺類藥物130化學(xué)治療藥

化學(xué)治療藥

131化學(xué)治療藥的概念1909年由德國細(xì)菌學(xué)家Ehrlich發(fā)現(xiàn)砷凡鈉明可治療原蟲感染后提出1932年發(fā)現(xiàn)了磺胺藥的先驅(qū)百浪多息，當(dāng)時化學(xué)治療藥物的概念被定為治療微生物感染性疾病的化學(xué)物質(zhì)化學(xué)治療藥的概念1909年由德國細(xì)菌學(xué)家Ehrlich發(fā)現(xiàn)砷132化學(xué)治療藥指用化學(xué)藥物抑制或殺滅機體內(nèi)的病原微生物、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由它們所引起的疾病包括：微生物感染、抗腫瘤化學(xué)治療藥物等等化學(xué)治療藥指用化學(xué)藥物抑制或殺滅機體內(nèi)的病原微生物、寄生蟲及133本章介紹藥物喹諾酮類抗菌藥抗結(jié)核病藥磺胺類藥物抗真菌藥抗病毒藥抗寄生蟲病藥(自學(xué))本章介紹藥物喹諾酮類抗菌藥134§1.喹諾酮類抗菌藥

QuinoloneAntimicrobialAgents簡介：從1962年－1978年合成了十多萬個化合物其中十幾種成為常用的喹諾酮類藥物有些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成的頭孢菌素媲美§1.喹諾酮類抗菌藥

QuinoloneAntimic135基本結(jié)構(gòu)1,6,7,8可引入不同的取代基3位羧基4位酮基基本結(jié)構(gòu)1,6,7,8可引入不同的取代基3位羧基136發(fā)現(xiàn)與開發(fā)喹諾酮類藥物的問世是劃時代的喹諾酮藥物的開發(fā)始于抗瘧藥氯喹的發(fā)現(xiàn)對氯喹進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸，發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性發(fā)現(xiàn)與開發(fā)喹諾酮類藥物的問世是劃時代的1371962年找到了第一個喹諾酮類抗菌藥萘啶酸，后發(fā)現(xiàn)吡咯酸具有較強的抗G-菌活性，但抗菌譜窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白結(jié)合率高。1962年找到了第一個喹諾酮類抗菌藥萘啶酸，后發(fā)現(xiàn)吡咯酸138繼續(xù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到了吡哌酸1974年由大日本制藥公司開發(fā)上市結(jié)構(gòu)中引入了堿性基團哌嗪基，使整個分子的堿性和水溶性增加，抗菌活性增加哌嗪基能與DNA促旋酶B亞基相互作用，增加藥物和促旋酶的親和力繼續(xù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到了吡哌酸13920世紀(jì)70年代末，借鑒氟甲喹(有抗G-菌活性)6位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了諾氟沙星具有良好的組織滲透性，抗菌譜廣并由此總結(jié)了喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系20世紀(jì)70年代末，借鑒氟甲喹(有抗G-菌活性)6位的氟原140對諾氟沙星進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，獲得了活性更強，抗菌譜更廣的環(huán)丙沙星對諾氟沙星進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，獲得了活性更強，抗菌譜更廣的環(huán)丙沙星141進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造1、保持對G-菌的高度活性2、改善對G+菌的活性3、增加對厭氧菌的活性進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造1、保持對G-菌的高度活性142按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類萘啶羧酸類:萘啶酸

吡啶并嘧啶羧酸類:吡哌酸

喹啉羧酸類:環(huán)丙沙星按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類萘啶羧酸類:萘啶酸143萘啶酸

NalidixicAcid萘啶羧酸類，抗G-菌萘啶酸NalidixicAcid萘啶羧酸類，抗G-菌144吡哌酸

PipemidicAcid吡啶并嘧啶羧酸類7-哌嗪基，1-乙基主要用于敏感性G-桿菌及葡球菌所致的尿道、腸道和耳道的感染。吡哌酸PipemidicAcid吡啶并嘧啶羧酸類145鹽酸環(huán)丙沙星

CiprofloxacinHydrochloride喹啉羧酸類1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物鹽酸環(huán)丙沙星CiprofloxacinHydrochlo146理化性質(zhì)1.性狀:CiprofloxacinHydrochloride為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，味苦。溶于水，甲醇中微溶，氯仿中幾乎不溶。理化性質(zhì)1.性狀:147游離堿微黃色或黃色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸或稀酸酸堿兩性藥用鹽酸鹽游離堿微黃色或黃色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸1482、穩(wěn)定性室溫穩(wěn)定,光或加熱分解

3-位脫羧7位含氮雜環(huán)分解、哌嗪環(huán)開環(huán)2、穩(wěn)定性室溫穩(wěn)定,光或加熱分解3-位脫羧7位149體內(nèi)代謝Ciprofloxacin口服生物利用度38%~60%，血藥濃度較低。半衰期3.3~5.8小時，分布廣泛。采用靜脈注射代謝物:3-COOH與葡萄糖醛酸的結(jié)合物哌嗪環(huán)容易被代謝:3位碳原子→羥化→氧化成酮N-氧化開環(huán)體內(nèi)代謝Ciprofloxacin口服生物利用度38%~6150臨床用途抗菌譜與Norfloxacin類似，但臨床應(yīng)用廣泛。對腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團菌、金黃色葡萄球菌、脆弱擬桿菌等的活性優(yōu)于其它同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。對耐β-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病原菌也有效。臨床用途抗菌譜與Norfloxacin類似，但臨床應(yīng)用廣泛。151諾氟沙星Norfloxacin氟哌酸抑制G+菌和G-菌，綠膿桿菌等G-菌的作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素強臨床上用于敏感菌所致的尿道、腸道等感染性疾病諾氟沙星Norfloxacin氟哌酸152氧氟沙星

Ofloxacin外消旋體用于G-菌感染、免疫損傷病人的預(yù)防感染氧氟沙星Ofloxacin外消旋體153左氧氟沙星Levofloxacin氧氟沙星的左旋體:S-(-)活性更強、水溶性更好、毒副作用更小左氧氟沙星Levofloxacin氧氟沙星的左旋體:154依諾沙星Enoxacin萘啶羧酸類抗G+菌和G-菌，體內(nèi)抗菌活性強于諾氟沙星依諾沙星Enoxacin萘啶羧酸類155喹諾酮類作用機制抑制細(xì)菌DNA促旋酶(旋轉(zhuǎn)酶)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ使細(xì)菌處于一種超螺旋狀態(tài)，防止細(xì)菌的復(fù)制。DNA促旋酶決定細(xì)菌的復(fù)制轉(zhuǎn)錄和修復(fù)DNA促旋酶的作用是使DNA保持高度卷緊狀態(tài)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ在細(xì)胞壁的分裂中，對細(xì)菌染色體的分裂起關(guān)鍵的作用喹諾酮類作用機制抑制細(xì)菌DNA促旋酶(旋轉(zhuǎn)酶)和拓?fù)洚悩?gòu)156化學(xué)治療藥課件157藥效基團自動組裝區(qū)與DNA結(jié)合部位與酶結(jié)合部位與酶結(jié)合部位藥效基團自動組裝區(qū)與DNA結(jié)合部位與酶結(jié)合部位與酶結(jié)合部位158不良反應(yīng)（毒性）與金屬離子絡(luò)合，3位-COOH、4位-C=O可與金屬離子螯合，活性↓，體內(nèi)金屬流失，引起缺鐵、貧血、缺鋅。光毒性與藥物的相互作用少數(shù)藥物有中樞毒性、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性不良反應(yīng)（毒性）與金屬離子絡(luò)合，3位-COOH、4位-C=159喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系2-位取代活性消失或減弱NH2或CH3取代G-活性增加取代基增加對G＋活性引入Cl、F、OCH3取代可降低最小抑菌濃度，OCH3取代抗厭氧活性增加、F取代光毒性增加，也可與N1形成環(huán)狀取代基，如嗎啉環(huán)喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系2-位取代活性消失或減弱NH2或CH3取代G160喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系1位可為脂肪烴、脂環(huán)烴或芳烴基,以乙基、環(huán)丙基活性最好2位引入取代基活性減弱或消失3位羧基，4位羰基是活性必需基因5位引入氨基或甲基

，抗G-活性↑喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系1位可為脂肪烴、脂環(huán)烴或芳烴基,以乙161喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系6位引入F，活性↑7位引入取代基，活性↑，尤以哌嗪基為佳8位引入取代基Cl、F、OCH3，活性↑;F取代增加光毒性;與1位N形成環(huán)狀化合物,如嗎啉環(huán)；產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體(S)構(gòu)型活性強喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系6位引入F，活性↑162§2.抗結(jié)核藥物

Tuberculostatics結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性細(xì)菌感染性疾病傳染途徑：呼吸道傳染可通過血液和淋巴系統(tǒng)進(jìn)入腦、心、骨等組織中§2.抗結(jié)核藥物

Tuberculostatics結(jié)核病163結(jié)核桿菌有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，抵抗力較強對醇、酸、堿和某些消毒劑具有高度穩(wěn)定性在干燥痰中存活6～8個月，痰內(nèi)用日光照射20～30h，紫外線照射10～20min方能殺死。對熱敏感，70～80℃加熱5～10min即可殺死。70％酒精1～2min，5％石碳酸或2％來蘇水12～24h可殺死結(jié)核桿菌易傳播、易耐藥、療程長結(jié)核桿菌有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，抵抗力較強164抗結(jié)核藥物結(jié)構(gòu)類型合成抗結(jié)核藥異煙肼、對氨基水楊酸鈉、鹽酸乙胺丁醇抗結(jié)核抗生素硫酸鏈霉素、利福霉素抗結(jié)核藥物結(jié)構(gòu)類型合成抗結(jié)核藥165異煙肼Isoniazid化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼4-pyridinecarbocylicacidhydrazide又名：雷米封（Rimifon)異煙肼Isoniazid化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼166理化性質(zhì)1.性狀:Isoniazid為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微甜后苦。易溶于水，在醇中微溶。2.穩(wěn)定性:肼基具強還原性，易被氧化。遇光變質(zhì)理化性質(zhì)1.性狀:1673.水解性:酰肼水解→異煙酸+肼(毒性大)光、重金屬、溫度、pH影響水解配制注射劑時，應(yīng)避免與金屬器具接觸在堿性溶液中，有氧或金屬離子存在時，產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙肼酰胺及二異煙酰雙肼，可使異煙肼水溶液變色3.水解性:1684.絡(luò)合反應(yīng):Isoniazid可與銅離子、鐵離子鋅離子等金屬離子絡(luò)合變色配制注射劑時，應(yīng)避免與金屬器皿接觸4.絡(luò)合反應(yīng):1695.鑒別反應(yīng):在弱酸性條件下,與弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等反應(yīng)，生成異煙酸，放出氮氣與硝酸銀作用，被氧化成異煙酸，析出金屬銀溴酸鉀H+[O]異煙酸+KBr+N2氨制硝酸銀[O]異煙酸銨+N2+Ag(銀鏡反應(yīng))5.鑒別反應(yīng):在弱酸性條件下,與弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀170體內(nèi)代謝Isoniazid口服吸收迅速但宜空腹服用食物和各種耐酸藥物，特別是含鋁的耐酸藥物(氫氧化鋁凝膠)，可干擾或延遲吸收各種組織中均能很好吸收體內(nèi)代謝Isoniazid口服吸收迅速171代謝途徑N－乙酰異煙肼二乙酰肼N-乙?；D(zhuǎn)移酶代謝途徑N－乙酰異煙肼二乙酰肼N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶172代謝影響因素異煙肼N-乙?；幕钚詢H為異煙肼的1%異煙肼N-乙酰化的速率受遺傳因素的影響人種及個體差異決定于乙?；富钚愿鶕?jù)乙?；俣炔町?，調(diào)節(jié)病人藥量代謝影響因素異煙肼N-乙?；幕钚詢H為異煙肼的1%173作用機制Isoniazid可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使結(jié)核桿菌失去耐酸性作用機制Isoniazid可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使結(jié)核桿菌174

臨床用途Isoniazid具有強抑制(非復(fù)制的)和殺滅(復(fù)制的)結(jié)核桿菌作用抗結(jié)核首選藥之一臨床上使用的劑型的片劑和針劑兩種聯(lián)合用藥，降低耐藥性。臨床用途Isoniazid具有強抑制(非復(fù)制的)和殺滅(復(fù)175合成合成176對氨基水楊酸鈉4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉對氨基水楊酸鈉4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉177作用特點SodiumAminosalicylate能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成受阻，抑制結(jié)核桿菌的生長。主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些抗結(jié)核藥不能耐受時使用聯(lián)合用藥，降低耐藥性減少異煙肼乙?；约罕灰阴；饔锰攸cSodiumAminosalicylate能與對氨178鹽酸乙胺丁醇2個手性碳，3個異構(gòu)體鹽酸乙胺丁醇2個手性碳，3個異構(gòu)體179作用特點活性:右旋體>內(nèi)消旋體>左旋體藥用(R,R)右旋體鹽酸乙胺丁醇臨床上主要用于對異煙肼、鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌引起的各種肺結(jié)核及肺外結(jié)核可單用，多與異煙肼、鏈霉素合用作用特點活性:右旋體>內(nèi)消旋體>左旋體180抗結(jié)核抗生素利福霉素類硫酸鏈霉素抗結(jié)核抗生素利福霉素類181利福平

Rifampicin半合成抗生素我國用利福霉素開發(fā)而得到大環(huán)內(nèi)酰胺1,4萘二酚利福平

Rifampicin半合成抗生素1,4萘二酚182結(jié)構(gòu)特點8位:N-甲基哌嗪亞氨基甲基（腙）結(jié)構(gòu)特點183作用特點抑制分枝桿菌依賴DNA的RNA聚合酶，對結(jié)核桿菌產(chǎn)生抑制作用體內(nèi)酯(21位)水解,藥效↓抗結(jié)核活性高，但耐藥性出現(xiàn)較快尿、糞、唾液、痰液、汗液排泄，帶紅色作用特點抑制分枝桿菌依賴DNA的RNA聚合酶，對結(jié)核桿菌產(chǎn)184利福定

RifandineN-異丁基哌嗪作用增強利福定RifandineN-異丁基哌嗪185利福噴汀RifapentineN-環(huán)戊基哌嗪作用增強利福噴汀RifapentineN-環(huán)戊基哌嗪186硫酸鏈霉素臨床用于治療各種結(jié)核病常與Isoniazid和SodiumAminosalicylate合用，以克服其耐藥性等缺點硫酸鏈霉素臨床用于治療各種結(jié)核病187§3.磺胺類藥物及抗菌增效劑

AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists§3.磺胺類藥物及抗菌增效劑

Antimicrobial188一.磺胺類抗菌藥:磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元一.磺胺類抗菌藥:磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元189（1）化學(xué)治療概念的確立，確定了利用化學(xué)物質(zhì)研發(fā)新藥的途徑（2）尋找“有效核心基團”(構(gòu)效關(guān)系的萌芽)的指導(dǎo)思想的產(chǎn)生:認(rèn)為化合物分子中的某些基團與其活性關(guān)系密切（3）制定評價新化合物的效力標(biāo)準(zhǔn)為:以體內(nèi)活性來確定其是否具有藥用的價值

(前藥思想的萌芽)（4）開辟了一條從抗代謝尋找新藥的途徑。如:抗代謝抗癌藥的設(shè)計大獲成功

另外，還發(fā)現(xiàn)了利尿藥、降糖藥（根據(jù)磺胺的副作用研究發(fā)現(xiàn)）（5）磺胺的發(fā)現(xiàn)，使人認(rèn)識到從體內(nèi)代謝物尋找新藥的可能性。（偶氮化合物磺胺類藥物）體內(nèi)代謝（1）化學(xué)治療概念的確立，確定了利用化學(xué)物質(zhì)研發(fā)新藥的途徑體190發(fā)現(xiàn)磺胺(Sulfanilamide)早在1908年合成，但當(dāng)時只是作為合成偶氮染料的中間體，并未注意到其醫(yī)療價值發(fā)現(xiàn)磺胺(Sulfanilamide)早在1908年合成，但191百浪多息一直到了1932年，藥理學(xué)家Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息可使鼠兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染1933年又報道用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥的第一個病例，引起了世界范圍內(nèi)的極大興趣百浪多息一直到了1932年，藥理學(xué)家Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息192發(fā)現(xiàn)基本結(jié)構(gòu)只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗鏈球菌的作用，無磺酰胺的偶氮染料則無抗鏈球菌的作用百浪多息在體外均無活性，只有在動物體內(nèi)才顯活性。服用藥物的病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺由此推斷百浪多息在體內(nèi)代謝產(chǎn)生了磺胺，而產(chǎn)生了抗菌作用。接著證明了磺胺在體內(nèi)、體外均有抑菌活性，從而確定了磺胺藥物的基本結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)基本結(jié)構(gòu)只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗鏈球菌的作用，無磺酰193磺胺藥物飛速發(fā)展從此，磺胺類藥物的開發(fā)一發(fā)不可收拾至1946年，一共合成了5500多種磺胺類化合物，有20多種在臨床上使用如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等并在此期間建立了磺胺類藥物的作用機制1939年Domagk獲得諾貝爾獎磺胺藥物飛速發(fā)展從此，磺胺類藥物的開發(fā)一發(fā)不可收拾194磺胺:

sulfanilamide對氨基苯磺酰胺磺胺:sulfanilamide對氨基苯磺酰胺195磺胺嘧啶

SulfadiazineSDN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶SulfadiazineSDN-2-嘧啶196臨床用途Sulfadiazine在腦脊液中的濃度高預(yù)防和治療流行性腦膜炎靜脈注射用SD-Na鹽屬于中效磺胺臨床用途Sulfadiazine在腦脊液中的濃度高197

磺胺醋酰:

Sulfacetamide磺胺乙?；前反柞?Sulfacetamide磺胺乙?；?98

磺胺嘧啶銀與硝酸銀反應(yīng)生產(chǎn)的鹽具有抗菌作用和收斂作用,可抑制綠膿桿菌感染用于燒傷和燙傷創(chuàng)面的抗感染磺胺嘧啶銀與硝酸銀反應(yīng)生產(chǎn)的鹽199

磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol

SMZSMZ與甲氧芐啶(TMP)合用,復(fù)方新諾明作用↑，應(yīng)用范圍↑臨床用于泌尿道、呼吸道感染、傷寒、布氏桿菌病等磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol

SMZSM200磺胺類藥物的作用機制①抑制二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶磺胺類藥物的作用機制①抑制二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶二氫葉201②Wood-Fields學(xué)說:與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)產(chǎn)生競爭性拮抗，取代PABA的位置，生產(chǎn)無功能的化合物，妨礙了細(xì)菌的DNA合成，影響細(xì)菌的生長繁殖。②Wood-Fields學(xué)說:與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸202PABA與葉酸葉酸為微生物生長中必要物質(zhì)構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料PABA是體內(nèi)合成葉酸的原料磺胺藥和PABA的分子大小和電荷分布非常相似PABA與葉酸葉酸為微生物生長中必要物質(zhì)203四氫葉酸合成過程與磺胺藥物作用機制四氫葉酸合成過程與磺胺藥物作用機制204高選擇性磺胺藥不會影響人體的正常葉酸代謝人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取葉酸微生物對磺胺藥非常敏感微生物依靠自身合成二氫葉酸一旦二氫葉酸合成受阻，生長繁殖則受阻高選擇性磺胺藥不會影響人體的正常葉酸代謝205代謝拮抗的定義設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)具有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的利用，或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長Wood-Fields學(xué)說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑，這也是磺胺藥在藥物化學(xué)理論研究方面的巨大貢獻(xiàn)代謝拮抗的定義設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)具有某種程度相似206抗代謝物的設(shè)計采用生物電子等排原理代謝拮抗的概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧和抗癌藥物的設(shè)計中抗代謝抗腫瘤藥:5-FU、MTX抗代謝物的設(shè)計采用生物電子等排原理207構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系208二.抗菌增效劑:

甲氧芐啶

TrimethoprimTMP5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺二.抗菌增效劑:

甲氧芐啶Trimethoprim209作用機制可逆性的抑制二氫葉酸還原酶使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻影響輔酶F的形成從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制作用機制可逆性的抑制二氫葉酸還原酶210增效的機制與磺胺藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷從而使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍使對細(xì)菌的耐藥性減少二氫葉酸還原酶二氫葉酸合成酶增效的機制與磺胺藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷二氫葉酸還原211體內(nèi)代謝口服可完全吸收分布于全身組織和體液在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高于血藥濃度本品10~20%的藥量在肝中代謝，大部分以原藥由尿中排泄可通過胎盤，并分泌于乳汁體內(nèi)代謝口服可完全吸收212選擇性甲氧芐啶對二氫葉酸還原酶的親和力的差異對人和動物的要比對微生物的二氫葉酸還原酶的親和力弱10000至60000倍它對人和動物的影響很小選擇性甲氧芐啶對二氫葉酸還原酶的親和力的差異213臨床應(yīng)用與磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林與長效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治

復(fù)方新諾明磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶(TMP)合用的復(fù)方制劑臨床應(yīng)用與磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效214§4.抗真菌藥物

AntifungalDrugs§4.抗真菌藥物

AntifungalDrugs215真菌感染淺表真菌感染深部真菌感染真菌感染淺表真菌感染216淺表真菌感染常見病由于居住環(huán)境較差，氣候潮濕衛(wèi)生習(xí)慣不好，生活質(zhì)量低下的人群更易發(fā)生主要發(fā)生在皮膚、粘膜、皮下組織淺表真菌感染常見病217深部臟器的真菌感染發(fā)生在人體的粘膜、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼深部臟器的真菌感染發(fā)病率愈來愈高，也愈來愈嚴(yán)重大量抗生素的大量使用或濫用菌群失調(diào)免疫抑制劑的大量應(yīng)用皮質(zhì)激素器官移植白血病、艾滋病等嚴(yán)重疾病摧毀免疫力抗真菌藥物的研究與開發(fā)受到重視深部臟器的真菌感染發(fā)生在人體的粘膜、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼218分類－化學(xué)結(jié)構(gòu)抗真菌抗生素類多烯類非多烯類唑類抗真菌藥物其他類抗真菌藥物分類－化學(xué)結(jié)構(gòu)抗真菌抗生素類219抗真菌抗生素類多烯類制霉菌素兩性霉素主要用于深部真菌感染非多烯類灰黃霉素主要用于淺表真菌感染抗真菌抗生素類多烯類220兩性霉素B七個共軛雙鍵內(nèi)酯羧基氨基兩性霉素B七個共軛雙鍵內(nèi)酯羧基氨基221臨床作用兩性霉素B主要用于深部真菌感染單獨使用或與5-氟胞嘧啶合用，治療由新型隱球菌引起的艾滋病患者的腦膜炎臨床作用兩性霉素B主要用于深部真菌感染222制霉菌素六個雙鍵內(nèi)酯羧基氨基制霉菌素六個雙鍵內(nèi)酯羧基氨基223臨床作用被推薦用于治療由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鵝口瘡和食管炎臨床作用被推薦用于治療由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鵝口瘡和224灰黃霉素非多烯類對皮膚真菌有效，但有一定的毒性，一般外用灰黃霉素非多烯類225唑類抗真菌藥物的簡介近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥于60年代末問世克霉唑、咪康唑隨后，大量的唑類藥物被開發(fā)可以治療淺表性真菌感染還可以口服治療全身性真菌感染唑類抗真菌藥物的簡介近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥226唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥的結(jié)構(gòu)特征:1.分子中至少含一個唑環(huán)(咪唑或三氮唑)2.唑環(huán)的1-位N原子，通過中心碳原子與芳烴基相連

3.芳烴基一般為一鹵或二鹵取代苯環(huán)唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥的結(jié)構(gòu)特征:227克霉唑

Clotrimazole咪唑類淺表真菌感染外用，口服吸收無規(guī)律克霉唑Clotrimazole咪唑類228咪康唑Miconazole咪唑類可以口服。治療體內(nèi)深部感染和淺表感染，廣譜咪康唑Miconazole咪唑類229硝酸益康唑

Econazolenitrate結(jié)構(gòu)特點乙醇的取代物羥基被氯苯醚取代C-1被二氯苯基取代C-2與咪唑基聯(lián)結(jié)硝酸鹽硝酸益康唑Econazolenitrate結(jié)構(gòu)特點230作用可口服深部感染和淺表感染，廣譜作用可口服231氟康唑:Fluconazoleα-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇氟康唑:Fluconazoleα-(2,4-二氟苯基)-232結(jié)構(gòu)特點氟取代結(jié)構(gòu)特點氟取代233最早仿制的藥物乙醇二氮唑二氯丙醇三氮唑二氟電負(fù)性高，可滲入肌肉可口服，深部或淺部感染的首選是我國仿制的第一個抗真菌