臨床藥學(xué)3 群體藥動學(xué)

第三章群體藥物動力學(xué)概述群體藥物動力學(xué)參數(shù)的估計方法NONMEM法求算PPK參數(shù)PPK的優(yōu)點及應(yīng)用群體藥物動力學(xué)應(yīng)用實例群體藥物動力學(xué)——概述概念和發(fā)展群體藥物動力學(xué)(populationpharmacokinetics，PPK)是研究給予標(biāo)準(zhǔn)劑量藥物時，血藥濃度在個體之間的變異性。研究這些變異性與個體的各種協(xié)變量如年齡、性別、身高、體重、疾病狀態(tài)、聯(lián)合用藥情況等之間的關(guān)系。群體藥物動力學(xué)是建立病人的個體特征和藥物動力學(xué)參數(shù)之間相互關(guān)系的一門學(xué)科。將藥物動力學(xué)模型與群體統(tǒng)計模型結(jié)合起來,，研究藥物在人體內(nèi)的典型處置過程，為患者用藥的個體化提供依據(jù)。

幾個基本概念群體特征值:

描述藥物在典型病人身上的處置過程，以群體平均值表示。固定效應(yīng):描述生理的如年齡體重,病理的如腎衰、心衰、肝功能異常,及其它因素如合并用藥、食物等)對藥動學(xué)參數(shù)的影響。這些因素相對固定，其影響有一定的規(guī)律，稱為固定效應(yīng)，用表示。隨機效應(yīng):

除固定效應(yīng)以外其它因素對藥動學(xué)參數(shù)的影響，即不固定效應(yīng)，可分為個體間變異和個體自身變異，

固定效應(yīng)與隨機效應(yīng)加在一起稱為混合效應(yīng)。特點可以描述個體參數(shù)的離散程度與分布情況，確定各種動力學(xué)參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，估計耽擱病人的藥動學(xué)參數(shù)，并研究各種生理和病理狀態(tài)對藥動學(xué)的影響。所需數(shù)據(jù)少，但病例要求數(shù)較多。均質(zhì)和非均質(zhì)數(shù)據(jù)均可分析。單純集合法(na?vepooleddata,NPD):合并所有個體的原始數(shù)據(jù),共同對模型擬合曲線,確定群體參數(shù)。因精確度差,臨床使用價值不大。標(biāo)準(zhǔn)二步法(standardtwo-stage,STS):先將個體的藥時數(shù)據(jù)各自作曲線擬合,求得藥動學(xué)個體參數(shù);第二步再作統(tǒng)計處理,求得各參數(shù)均值,個體間差異和個體內(nèi)差異,為傳統(tǒng)研究方法,所需例數(shù)高。群體藥物動力學(xué)——

群體藥物動力學(xué)參數(shù)的估計方法迭代二步法(iterativetwostagemethod,ITS):建立近似群體預(yù)模型，群體動力學(xué)參數(shù)通過文獻(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)二步法或單純集合法經(jīng)合理選擇來獲得，以這些近似參數(shù)作為病人個體參數(shù)Bayesian估計值初值,計算群體參數(shù)作為新的群體參數(shù)，重復(fù)Bayesian估算步驟，直至新老近似值的差值為零。此法適用于稀疏數(shù)據(jù)、充足數(shù)據(jù)或混合數(shù)據(jù)。非參數(shù)法:多種概率分布,3種算法:

非參數(shù)最大似然法,非參數(shù)最大期望值法,擬非參數(shù)法。吉布斯取樣法(Gibbssampling):先對所感興趣的參數(shù)給出一系列模擬值,從而重新組成每一參數(shù)的概率,或進(jìn)行適當(dāng)簡化以提供確切的數(shù)值或某個范圍的數(shù)值。非線性混合效應(yīng)模型法(nonlinearmixedeffectsmodeling,NONMEM)：由Sheiner1977年提出并用于臨床監(jiān)測稀疏數(shù)據(jù)的群體分析.方法是把病人群體常規(guī)檢測數(shù)據(jù)如體液濃度,肌酐清除率,各種相關(guān)信息如劑量,給藥途徑和生理病理學(xué)特征,以及可能引入的誤差用一個藥動學(xué)統(tǒng)計學(xué)模型(pharmaco-stasticmodel,PS模型)來處理,用廣義的最小二乘法一步求算出群體藥動學(xué)參數(shù)?；驹?/p>

待測參數(shù)(F,Vd和CL)都屬對數(shù)正態(tài)分布,當(dāng)病例足夠大時如100例以上,即使每例只測2-3個血藥濃度,根據(jù)數(shù)理統(tǒng)計原理,也可以通過適當(dāng)?shù)腜K方程確定每個PK參數(shù)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。群體藥物動力學(xué)——NONMEM法求算PPK參數(shù)NONMEM法模型和參數(shù)基礎(chǔ)藥動學(xué)模型(basicpharmacokineticmodel):線性隔室模型,非線性模型,生理模型全量回歸模型(fullregressionmodel):統(tǒng)計模型(statisticalmodel):所需的特殊數(shù)據(jù):劑量,給藥方案,濃度-時間數(shù)據(jù),病人病理和生理情況等.PPK參數(shù)求算:擴展最小二乘法(extendedleastsquare,ELS),軟件操作.取樣點數(shù),時間及人數(shù)對PPK參數(shù)求算的影響:增加可改進(jìn)參數(shù)估計的估定值.群體藥物動力學(xué)-——PPK的優(yōu)點及應(yīng)用群體動力學(xué)優(yōu)點:固定效應(yīng):容易模型化.個體間變異:有利于給藥方案設(shè)計和優(yōu)化.個體自身變異:新藥開發(fā)中離散數(shù)據(jù):提煉傳統(tǒng)方法不能得到的信息.群體動力學(xué)的應(yīng)用個體化給藥:生物利用度研究新藥開發(fā)將藥動學(xué)模型用藥效學(xué)模型代替群體藥