艾滋病藥物治療情況課件整理

艾滋病藥物治療情況11、戰(zhàn)爭(zhēng)滿足了，或曾經(jīng)滿足過(guò)人的好斗的本能，但它同時(shí)還滿足了人對(duì)掠奪，破壞以及殘酷的紀(jì)律和專制力的欲望?！椤ぐ＠麏W特12、不應(yīng)把紀(jì)律僅僅看成教育的手段。紀(jì)律是教育過(guò)程的結(jié)果，首先是學(xué)生集體表現(xiàn)在一切生活領(lǐng)域——生產(chǎn)、日常生活、學(xué)校、文化等領(lǐng)域中努力的結(jié)果。——馬卡連柯(名言網(wǎng))13、遵守紀(jì)律的風(fēng)氣的培養(yǎng)，只有領(lǐng)導(dǎo)者本身在這方面以身作則才能收到成效?！R卡連柯14、勞動(dòng)者的組織性、紀(jì)律性、堅(jiān)毅精神以及同全世界勞動(dòng)者的團(tuán)結(jié)一致，是取得最后勝利的保證。——列寧摘自名言網(wǎng)15、機(jī)會(huì)是不守紀(jì)律的?！旯滩∷幬镏委熐闆r艾滋病藥物治療情況11、戰(zhàn)爭(zhēng)滿足了，或曾經(jīng)滿足過(guò)人的好斗的本能，但它同時(shí)還滿足了人對(duì)掠奪，破壞以及殘酷的紀(jì)律和專制力的欲望?！椤ぐ＠麏W特12、不應(yīng)把紀(jì)律僅僅看成教育的手段。紀(jì)律是教育過(guò)程的結(jié)果，首先是學(xué)生集體表現(xiàn)在一切生活領(lǐng)域——生產(chǎn)、日常生活、學(xué)校、文化等領(lǐng)域中努力的結(jié)果?！R卡連柯(名言網(wǎng))13、遵守紀(jì)律的風(fēng)氣的培養(yǎng)，只有領(lǐng)導(dǎo)者本身在這方面以身作則才能收到成效?！R卡連柯14、勞動(dòng)者的組織性、紀(jì)律性、堅(jiān)毅精神以及同全世界勞動(dòng)者的團(tuán)結(jié)一致，是取得最后勝利的保證?！袑幷悦跃W(wǎng)15、機(jī)會(huì)是不守紀(jì)律的?！旯拱滩∷幬锖?jiǎn)介沈凌昆明醫(yī)學(xué)院健康研究所2010年10月艾滋病的初期癥狀如果你最近有過(guò)危險(xiǎn)性活動(dòng)和其中的幾個(gè)癥狀，請(qǐng)一定找醫(yī)生：1.持續(xù)低熱(93%)2.疲乏(90%)3.原因不明的喉炎(70%)4.體重突然下降10%以上(70%)5.頭痛(60%)6.惡心(60%)7.肌肉和關(guān)節(jié)痛(60%)8.夜間盜汗(50%)9.持續(xù)腹瀉(50%)10.皮疹(40%)從科學(xué)態(tài)度出發(fā)，真正的潛伏期應(yīng)是1~12年，平均6年。據(jù)最新資料報(bào)道，有長(zhǎng)達(dá)20年尚未發(fā)病的病原攜帶者，因各地區(qū)各個(gè)人種群體和各個(gè)個(gè)體不同，也存在污染血制品的感染者易于確定，現(xiàn)認(rèn)為因受血感染艾滋病者的潛伏期為4.5年;對(duì)于同性戀和異性戀艾滋病患者的潛伏期就不那么易于確定,同性戀中的男性患者,有2%的艾滋病病毒感染者潛伏期為2年,5%為3年,18%為4年,23%為6年,37%為8年,48%為10年(逐年累計(jì)計(jì)算)。愛滋病的潛伏期有多長(zhǎng)艾滋病藥物治療情況11、戰(zhàn)爭(zhēng)滿足了，或曾經(jīng)滿足過(guò)人的好斗的本1艾滋病藥物治療情況課件整理2艾滋病藥物治療情況課件整理3艾滋病藥物治療情況課件整理4艾滋病藥物治療情況課件整理5HIV病毒的結(jié)構(gòu)和復(fù)制1983年Dr.LucMontagnier等人首先發(fā)現(xiàn)AIDS的病因—HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)。1984年Dr.RobertGallo研究小組證實(shí)了的Dr.Montagnier研究成果。HIV是RNA病毒，分為HIV-1，HIV-2兩種。

2個(gè)單鏈RNA

表面為雙脂膜

酶（RT，pH，Ig）

結(jié)構(gòu)蛋白（p24，p17，p7）

糖蛋白gp120，gp41HIV病毒的結(jié)構(gòu)和復(fù)制1983年Dr.LucMont6艾滋病病毒的醫(yī)學(xué)名稱為"人類免疫缺陷病毒"（英文縮寫HIV），它侵入人體后破環(huán)人體的免疫系統(tǒng)，使人體發(fā)生多種難以治愈的感染和腫瘤，最終導(dǎo)致死亡。艾滋病病毒的醫(yī)學(xué)名稱為"人類免疫缺陷病毒"（英文縮寫HIV）7艾滋病藥物治療情況課件整理8HIV體外不能繁殖，借助人體細(xì)胞復(fù)制再生。HIV在血液中的半衰期小于6h，但進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)每天產(chǎn)生約1010病毒顆粒，每年大約可繁殖140代。HIV體外不能繁殖，借助人體細(xì)胞復(fù)制再生。9HIV復(fù)制過(guò)程大致可分為七個(gè)步驟：病毒進(jìn)攻細(xì)胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41與CD4受體結(jié)合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白構(gòu)象變化后與細(xì)胞膜進(jìn)行融合。逆轉(zhuǎn)錄（Reversetranscription）：進(jìn)入細(xì)胞的單鏈病毒RNA在HIV-RT作用下合成雙鏈病毒DNA。HIV復(fù)制過(guò)程大致可分為七個(gè)步驟：10整合（Integration）：雙鏈病毒DNA在整合酶作用下進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。轉(zhuǎn)錄（Transcription）：病毒DNA借助細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄大量病毒RNA。轉(zhuǎn)譯（Translation）：病毒RNA合成長(zhǎng)鏈蛋白。組合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細(xì)胞內(nèi)組合成大量新病毒，溢出細(xì)胞，進(jìn)攻其他細(xì)胞。整合（Integration）：雙鏈病毒DNA在整合酶作用下11CD4+T細(xì)胞功能缺失導(dǎo)致進(jìn)展至艾滋期5－8年急性感染期

無(wú)癥狀期

艾滋期HIVCD4白念菌帶狀皰疹卡潑西肉瘤淋巴瘤卡氏肺囊蟲肺炎弓形體巨細(xì)胞病毒鳥分支桿菌2003－6個(gè)月AIDSCD4+T細(xì)胞功能缺失導(dǎo)致進(jìn)展至艾滋期5－8年急性感染期12免疫功能與機(jī)會(huì)性感染的相關(guān)性

years200CD4counts白念菌Zona卡波濟(jì)肉瘤淋巴瘤卡氏肺孢子蟲弓型體CMV非典型分枝桿菌48艾滋病期HIVload210免疫功能與機(jī)會(huì)性感染的相關(guān)性years200CD4cou13ARVs的作用機(jī)制及分類1.核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)2.非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)3.蛋白酶抑制劑(Pis)ARVs的作用機(jī)制及分類1.核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑14基于HIV復(fù)制過(guò)程，藥物化學(xué)家采用不同策略阻斷病毒復(fù)制。已有17種抗HIV的化學(xué)藥(20種劑型)被FDA批準(zhǔn)。按作用機(jī)制分為四類：

A：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）B：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）

C：蛋白水解抑制劑（PIS）D：融合抑制劑（FIS）抗AIDS藥物基于HIV復(fù)制過(guò)程，藥物化學(xué)家采用不同策略阻斷病毒復(fù)制?？笰15抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NRTIsHIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞開始復(fù)制時(shí)需要一種逆轉(zhuǎn)錄酶，RTIs就是阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶的活力，從而阻斷HIV早期的生命周期，降低病毒的復(fù)制。NRTIs能競(jìng)爭(zhēng)性地?fù)饺胄潞铣珊塑真湥⒔K止鏈的繼續(xù)合成，HIVRNA不能逆轉(zhuǎn)錄成前病毒DNA。NNRTIs與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶催化活性部位的鄰近區(qū)域結(jié)合而抑制酶的活性；其特點(diǎn)是半哀期長(zhǎng)?？鼓孓D(zhuǎn)錄酶抑制劑NRTIsHIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞開始復(fù)制時(shí)需要一16蛋白酶抑制劑PIsHIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞的染色體內(nèi)形成前病毒，經(jīng)蛋白酶作用而成為完整的病毒。PIs阻斷HIV復(fù)制過(guò)程中所需蛋白酶活性而抑制病毒復(fù)制。PIs可進(jìn)入包括外周血在內(nèi)的多種組織器官而發(fā)揮抗病毒作用，因而療效持久而深入。蛋白酶抑制劑PIsHIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞的染色體內(nèi)形成前病毒，經(jīng)17核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）

通用名中文名Zidovudine(ZDV或AZT)齊多夫定Didanosis(DDI)去羥肌苷Z(yǔ)alcitabine(DDC)扎西他濱Stavudine(D4T)司他夫定Lamivudine(3TC)拉米夫定Abacavir(ABC)阿巴卡韋Combivir(AZT+3TC)雙汰芝（商品名）Trizivir(AZT+3TC+ABC)三協(xié)維（商品名）

核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）

通用名18非核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）通用名中文名Nevirapine(NVP)奈韋拉平

Efavirdine(EFV)依非韋倫

Delavirdine(DLV)地拉韋定非核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）19蛋白酶抑制劑

（Proteaseinhibitor））通用名中文名Saquinavir(Fortovase或Invirase)沙奎那韋（軟膠囊或硬膠囊）Indinavir(IDV)印地那韋

Ritonavir(RTV) 利托那韋Nelfinavir(NFV) 奈非那韋Amprenavir(APV) 安普那韋Lopinavir/ritonavir 洛匹那韋/利托那韋蛋白酶抑制劑

（Proteaseinhibitor））20HAART的發(fā)展歷程單一的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑兩核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HAARTHAART的發(fā)展歷程單一的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑21HAART的益處1995~1997年，在美國(guó)，由于普遍實(shí)施HAART治療，最常見的HIV相關(guān)疾病的發(fā)病率下降了60%~80%，住院人數(shù)下降了60%~80%，死亡率下降了44%HIV的流行率降低HAART的益處1995~1997年，在美國(guó)，由于普遍實(shí)施H22臨床治療AIDS的藥物名稱批準(zhǔn)日期公司NRTIS齊多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羥肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyersSquibb扎西他賓(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyersSquibb拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11GlaxoSmithKline雙汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡偉(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三協(xié)維(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替諾福韋(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKline臨床治療AIDS的藥物名稱批準(zhǔn)日期公司23NNRTIS奈韋拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韋啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韋倫(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韋(硬膠囊)1995.12Roche茚地那韋(Indinavir)1996.3Merck利托那韋(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韋(軟膠囊)1997.7Roche奈非那韋(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韋(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韋2000.9AbbotFIST202003.3TrimerisNNRTIS奈韋拉平(Nevirapine)1996.6B24CombinationTherapy

主要問(wèn)題：抗藥性

組合療法(雞尾酒療法)—三種藥物，占總處方的76.8%。1PI+2NRTI+0NNRTI37%0PI+2NRTI+1NNRTI32.4%0PI+3NRTI+0NNRTI7.4%2PI+2NRTI+0NNRTI6.8%0PI+2NRTI+0NNRTI3.3%其他13.3%CombinationTherapy主要問(wèn)題：抗藥性25組合療法的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：★療效明顯優(yōu)于單方藥

★延緩藥物抗藥性的產(chǎn)生缺點(diǎn)：★劑量大，品種多，藥物自身及之間的毒副

作用使病人難以忍受

★服藥次數(shù)頻繁，病人難以堅(jiān)持

★藥品價(jià)格昂貴，病人難以承受組合療法的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：★療效明顯優(yōu)于單方藥26抗AIDS藥物研究進(jìn)展重要靶點(diǎn)：HIV-RT，HIV-P現(xiàn)有藥物：7個(gè)NRTIS，3個(gè)NNRTIS，6個(gè)PIS設(shè)計(jì)：基于酶的三維結(jié)構(gòu)、生理功能和藥物作用的活性部位。FDA對(duì)現(xiàn)有類型藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)：

①活性更高、毒性更低；②對(duì)耐藥性的病毒有很強(qiáng)的抑制作用；③很好的藥代性質(zhì)，如較長(zhǎng)的作用時(shí)間，服用方便等?？笰IDS藥物研究進(jìn)展重要靶點(diǎn)：HIV-RT，HIV-P27抗HIV新藥研究的前景借助于許多與生命相關(guān)的學(xué)科，如基因?qū)W、蛋白質(zhì)化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、計(jì)算機(jī)化學(xué)等的研究成果，對(duì)酶和受體的分子結(jié)構(gòu)、空間構(gòu)象、生理功能的深入理解，藥物化學(xué)家越來(lái)越有針對(duì)性設(shè)計(jì)抗HIV的特效藥。針對(duì)抗HIV藥物普遍出現(xiàn)的抗藥性，藥學(xué)家正在試圖通過(guò)分子模擬、遺傳藥理和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)等方法設(shè)計(jì)新的“超級(jí)”藥物。運(yùn)用計(jì)算機(jī)技術(shù)理性設(shè)計(jì)抗HIV藥物已經(jīng)在新藥研究和制藥工業(yè)中形成了一種新的發(fā)展趨勢(shì)。抗HIV新藥研究的前景借助于許多與生命相關(guān)的學(xué)科，如基因?qū)W、28何時(shí)開始治療?ClinicallylatentperiodHIVRNAloadCD4lymphocytes0.5–15(?)years2–3years6–24weeksInfectionwithHIVClinicalsymptoms198719962001何時(shí)開始治療?ClinicallyHIVRNAloadC29延遲治療的益處避免影響生活質(zhì)量(如，不方便)避免藥物不良反應(yīng)延緩耐藥的產(chǎn)生當(dāng)HIV疾病的危險(xiǎn)性最高時(shí)，保存最大限度的選擇余地

延遲治療的益處30延遲治療的危險(xiǎn)可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的損害不可逆轉(zhuǎn)抑制病毒的復(fù)制可能更困難可能增加HIV傳播的危險(xiǎn)性

延遲治療的危險(xiǎn)31早期治療的益處較早控制并維持病毒的低復(fù)制延緩或防止免疫系統(tǒng)的破壞降低病毒完全耐藥的危險(xiǎn)性可能會(huì)減少HIV傳播的危險(xiǎn)

早期治療的益處32早期治療的危險(xiǎn)因藥物治療導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降藥物副反應(yīng)的累積如果抑制病毒不滿意，會(huì)較早產(chǎn)生耐藥未來(lái)抗病毒治療的選擇余地有限抑制了機(jī)體的特異性免疫反應(yīng)

早期治療的危險(xiǎn)33Indicationofantiretroviraltreatment

CD4countTreatementSymptomatic

anyvalue Recommanded

CD4<350/mm3 RecommandedAsymptomatic

CD4:350-500/mm3Differifstable CD4>500/mm3 Notreatment.

Indicationofantiretroviralt34臨床分期CD4＋T細(xì)胞計(jì)數(shù)

推薦意見急性期無(wú)論CD4＋T細(xì)胞計(jì)數(shù)為多少考慮治療無(wú)癥狀期>350/mm3，無(wú)論血漿病毒載量檢測(cè)值為多少定期復(fù)查，暫不治療

200～350/mm3定期復(fù)查，出現(xiàn)以下情況之一即進(jìn)行治療：①CD4＋T細(xì)胞計(jì)數(shù)1年內(nèi)下降＞30%；②血漿病毒載量＞100000/ml；③病人迫切要求治療，且保證有良好的依從性艾滋病期無(wú)論CD4＋T細(xì)胞計(jì)數(shù)為多少進(jìn)行治療臨床CD4＋T細(xì)胞計(jì)數(shù)推薦意見急性期無(wú)論CD4＋T細(xì)35如果無(wú)法檢測(cè)CD4＋T細(xì)胞數(shù)并且出現(xiàn)臨床癥狀的時(shí)候，外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)≤1200/mm3時(shí)可以開始HAART。在開始進(jìn)行HAART前，如果病人存在嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染，應(yīng)控制感染后再開始治療。

如果無(wú)法檢測(cè)CD4＋T細(xì)胞數(shù)并且出現(xiàn)臨床36嬰幼兒和兒童HIV/AIDS病人

考慮到嬰幼兒病情進(jìn)展要比大齡的兒童和成人快，對(duì)于＜12月齡的嬰兒，可不考慮病毒學(xué)、免疫學(xué)指標(biāo)及是否伴有臨床癥狀的改變，建議治療。1歲以上的兒童處于艾滋病期或CD4+百分比＜15%，建議治療；

CD4+T淋巴細(xì)胞百分比介于15%～20%之間，推薦治療；CD4+21%～25%之間，建議延遲治療，但須密切監(jiān)測(cè)

CD4+T淋巴細(xì)胞百分比的變化；無(wú)臨床癥狀，CD4+T淋巴細(xì)胞的百分比≥25%，建議延遲治療、定期隨訪，監(jiān)測(cè)臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)及病毒學(xué)指標(biāo)的變化。嬰幼兒和兒童HIV/AIDS病人考慮到嬰幼兒病情進(jìn)展要比大37藥物的毒副作用與監(jiān)測(cè)ARV的毒性包括:線粒體的毒性:NRTI超敏反應(yīng):NNRTI代謝異常:PI藥物的毒副作用與監(jiān)測(cè)ARV的毒性包括:線粒體的毒性:NRT38線粒體毒性全身癥狀：進(jìn)行性體重下降、疲乏、血乳酸升高、AG上升肌肉：可以發(fā)生肌病、肌痛、肌肉消耗、虛弱、疲乏和CPK升高。心臟：可以發(fā)生心肌病神經(jīng)系統(tǒng)：疼痛、感覺消失、反射消失和肌無(wú)力肝臟：肝腫大、轉(zhuǎn)氨酶升高和乳酸酸中毒胰腺：胰腺炎、血淀粉酶升高脂肪組織：周圍脂肪減少線粒體毒性全身癥狀：進(jìn)行性體重下降、疲乏、血乳酸升高、AG上39代謝異常成分的變化：中心脂肪堆積/肥胖周圍脂肪萎縮/脂肪消耗高脂血癥胰島素抵抗/2型糖尿病代謝異常成分的變化：中心脂肪堆積/肥胖40脂肪萎縮包括面部的、腿的、臀部的、上肢的脂肪萎縮。靜脈顯露，呈假性惡液質(zhì)脂肪萎縮包括面部的、腿的、臀部的、上肢的脂肪萎縮。靜脈顯露，41艾滋病藥物治療情況課件整理42脂肪萎縮脂肪萎縮43肥胖腹內(nèi)脂肪堆積、頸背部的脂肪堆積（水牛背）、乳房增大肥胖腹內(nèi)脂肪堆積、頸背部的脂肪堆積（水牛背）、乳房增大44脂肪堆積脂肪堆積45處理相當(dāng)困難身體組成的變化不知道怎么治療對(duì)一些特殊的藥物效果不清楚如降糖藥、降血脂藥物。臨床上可以做的：停用相關(guān)的藥物、飲食和鍛煉或什么也不要做NVP可以逆轉(zhuǎn)異常處理相當(dāng)困難46超敏反應(yīng)臨床表現(xiàn):

皮疹,肝炎,黏膜炎癥發(fā)熱和不適NNRTI的經(jīng)常自限可以用抗組織胺藥物超敏反應(yīng)臨床表現(xiàn): 47Hypersensitivityreaction-mildHypersensitivityreaction-mil48艾滋病藥物治療情況課件整理49Hypersensitivityreaction-moderateHypersensitivityreaction-mod50Hypersensitivityreaction-severe（Stevens-Johnsonsyndrome）Hypersensitivityreaction-sev51Steven-Johnson綜合征

Steven-Johnson綜合征

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HAART存在的問(wèn)題

1．費(fèi)用高2．毒副作用較大3．需長(zhǎng)期用藥4．可出現(xiàn)藥物抗性

HAART存在的問(wèn)題53謝謝！謝謝！5431、只有永遠(yuǎn)躺在泥坑里的人，才不會(huì)再掉進(jìn)坑里。——黑格爾

32、希望的燈一旦熄滅，生活剎那間變成了一片黑暗。——普列姆昌德

33、希望是人生的乳母。——科策布

34、形成天才的決定因素應(yīng)該是勤奮?！?/p>

35、學(xué)到很多東西的訣竅，就是一下子不要學(xué)很多?！蹇?1、只有永遠(yuǎn)躺在泥坑里的人，才不會(huì)再掉進(jìn)坑里55艾滋病藥物治療情況11、戰(zhàn)爭(zhēng)滿足了，或曾經(jīng)滿足過(guò)人的好斗的本能，但它同時(shí)還滿足了人對(duì)掠奪，破壞以及殘酷的紀(jì)律和專制力的欲望?！椤ぐ＠麏W特12、不應(yīng)把紀(jì)律僅僅看成教育的手段。紀(jì)律是教育過(guò)程的結(jié)果，首先是學(xué)生集體表現(xiàn)在一切生活領(lǐng)域——生產(chǎn)、日常生活、學(xué)校、文化等領(lǐng)域中努力的結(jié)果?！R卡連柯(名言網(wǎng))13、遵守紀(jì)律的風(fēng)氣的培養(yǎng)，只有領(lǐng)導(dǎo)者本身在這方面以身作則才能收到成效?！R卡連柯14、勞動(dòng)者的組織性、紀(jì)律性、堅(jiān)毅精神以及同全世界勞動(dòng)者的團(tuán)結(jié)一致，是取得最后勝利的保證?！袑幷悦跃W(wǎng)15、機(jī)會(huì)是不守紀(jì)律的?！旯滩∷幬镏委熐闆r艾滋病藥物治療情況11、戰(zhàn)爭(zhēng)滿足了，或曾經(jīng)滿足過(guò)人的好斗的本能，但它同時(shí)還滿足了人對(duì)掠奪，破壞以及殘酷的紀(jì)律和專制力的欲望?！椤ぐ＠麏W特12、不應(yīng)把紀(jì)律僅僅看成教育的手段。紀(jì)律是教育過(guò)程的結(jié)果，首先是學(xué)生集體表現(xiàn)在一切生活領(lǐng)域——生產(chǎn)、日常生活、學(xué)校、文化等領(lǐng)域中努力的結(jié)果?！R卡連柯(名言網(wǎng))13、遵守紀(jì)律的風(fēng)氣的培養(yǎng)，只有領(lǐng)導(dǎo)者本身在這方面以身作則才能收到成效。——馬卡連柯14、勞動(dòng)者的組織性、紀(jì)律性、堅(jiān)毅精神以及同全世界勞動(dòng)者的團(tuán)結(jié)一致，是取得最后勝利的保證?！袑幷悦跃W(wǎng)15、機(jī)會(huì)是不守紀(jì)律的?！旯拱滩∷幬锖?jiǎn)介沈凌昆明醫(yī)學(xué)院健康研究所2010年10月艾滋病的初期癥狀如果你最近有過(guò)危險(xiǎn)性活動(dòng)和其中的幾個(gè)癥狀，請(qǐng)一定找醫(yī)生：1.持續(xù)低熱(93%)2.疲乏(90%)3.原因不明的喉炎(70%)4.體重突然下降10%以上(70%)5.頭痛(60%)6.惡心(60%)7.肌肉和關(guān)節(jié)痛(60%)8.夜間盜汗(50%)9.持續(xù)腹瀉(50%)10.皮疹(40%)從科學(xué)態(tài)度出發(fā)，真正的潛伏期應(yīng)是1~12年，平均6年。據(jù)最新資料報(bào)道，有長(zhǎng)達(dá)20年尚未發(fā)病的病原攜帶者，因各地區(qū)各個(gè)人種群體和各個(gè)個(gè)體不同，也存在污染血制品的感染者易于確定，現(xiàn)認(rèn)為因受血感染艾滋病者的潛伏期為4.5年;對(duì)于同性戀和異性戀艾滋病患者的潛伏期就不那么易于確定,同性戀中的男性患者,有2%的艾滋病病毒感染者潛伏期為2年,5%為3年,18%為4年,23%為6年,37%為8年,48%為10年(逐年累計(jì)計(jì)算)。愛滋病的潛伏期有多長(zhǎng)艾滋病藥物治療情況11、戰(zhàn)爭(zhēng)滿足了，或曾經(jīng)滿足過(guò)人的好斗的本56艾滋病藥物治療情況課件整理57艾滋病藥物治療情況課件整理58艾滋病藥物治療情況課件整理59艾滋病藥物治療情況課件整理60HIV病毒的結(jié)構(gòu)和復(fù)制1983年Dr.LucMontagnier等人首先發(fā)現(xiàn)AIDS的病因—HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)。1984年Dr.RobertGallo研究小組證實(shí)了的Dr.Montagnier研究成果。HIV是RNA病毒，分為HIV-1，HIV-2兩種。

2個(gè)單鏈RNA

表面為雙脂膜

酶（RT，pH，Ig）

結(jié)構(gòu)蛋白（p24，p17，p7）

糖蛋白gp120，gp41HIV病毒的結(jié)構(gòu)和復(fù)制1983年Dr.LucMont61艾滋病病毒的醫(yī)學(xué)名稱為"人類免疫缺陷病毒"（英文縮寫HIV），它侵入人體后破環(huán)人體的免疫系統(tǒng)，使人體發(fā)生多種難以治愈的感染和腫瘤，最終導(dǎo)致死亡。艾滋病病毒的醫(yī)學(xué)名稱為"人類免疫缺陷病毒"（英文縮寫HIV）62艾滋病藥物治療情況課件整理63HIV體外不能繁殖，借助人體細(xì)胞復(fù)制再生。HIV在血液中的半衰期小于6h，但進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)每天產(chǎn)生約1010病毒顆粒，每年大約可繁殖140代。HIV體外不能繁殖，借助人體細(xì)胞復(fù)制再生。64HIV復(fù)制過(guò)程大致可分為七個(gè)步驟：病毒進(jìn)攻細(xì)胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41與CD4受體結(jié)合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白構(gòu)象變化后與細(xì)胞膜進(jìn)行融合。逆轉(zhuǎn)錄（Reversetranscription）：進(jìn)入細(xì)胞的單鏈病毒RNA在HIV-RT作用下合成雙鏈病毒DNA。HIV復(fù)制過(guò)程大致可分為七個(gè)步驟：65整合（Integration）：雙鏈病毒DNA在整合酶作用下進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。轉(zhuǎn)錄（Transcription）：病毒DNA借助細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄大量病毒RNA。轉(zhuǎn)譯（Translation）：病毒RNA合成長(zhǎng)鏈蛋白。組合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細(xì)胞內(nèi)組合成大量新病毒，溢出細(xì)胞，進(jìn)攻其他細(xì)胞。整合（Integration）：雙鏈病毒DNA在整合酶作用下66CD4+T細(xì)胞功能缺失導(dǎo)致進(jìn)展至艾滋期5－8年急性感染期

無(wú)癥狀期

艾滋期HIVCD4白念菌帶狀皰疹卡潑西肉瘤淋巴瘤卡氏肺囊蟲肺炎弓形體巨細(xì)胞病毒鳥分支桿菌2003－6個(gè)月AIDSCD4+T細(xì)胞功能缺失導(dǎo)致進(jìn)展至艾滋期5－8年急性感染期67免疫功能與機(jī)會(huì)性感染的相關(guān)性

years200CD4counts白念菌Zona卡波濟(jì)肉瘤淋巴瘤卡氏肺孢子蟲弓型體CMV非典型分枝桿菌48艾滋病期HIVload210免疫功能與機(jī)會(huì)性感染的相關(guān)性years200CD4cou68ARVs的作用機(jī)制及分類1.核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)2.非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)3.蛋白酶抑制劑(Pis)ARVs的作用機(jī)制及分類1.核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑69基于HIV復(fù)制過(guò)程，藥物化學(xué)家采用不同策略阻斷病毒復(fù)制。已有17種抗HIV的化學(xué)藥(20種劑型)被FDA批準(zhǔn)。按作用機(jī)制分為四類：

A：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）B：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）

C：蛋白水解抑制劑（PIS）D：融合抑制劑（FIS）抗AIDS藥物基于HIV復(fù)制過(guò)程，藥物化學(xué)家采用不同策略阻斷病毒復(fù)制?？笰70抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NRTIsHIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞開始復(fù)制時(shí)需要一種逆轉(zhuǎn)錄酶，RTIs就是阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶的活力，從而阻斷HIV早期的生命周期，降低病毒的復(fù)制。NRTIs能競(jìng)爭(zhēng)性地?fù)饺胄潞铣珊塑真?，并終止鏈的繼續(xù)合成，HIVRNA不能逆轉(zhuǎn)錄成前病毒DNA。NNRTIs與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶催化活性部位的鄰近區(qū)域結(jié)合而抑制酶的活性；其特點(diǎn)是半哀期長(zhǎng)?？鼓孓D(zhuǎn)錄酶抑制劑NRTIsHIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞開始復(fù)制時(shí)需要一71蛋白酶抑制劑PIsHIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞的染色體內(nèi)形成前病毒，經(jīng)蛋白酶作用而成為完整的病毒。PIs阻斷HIV復(fù)制過(guò)程中所需蛋白酶活性而抑制病毒復(fù)制。PIs可進(jìn)入包括外周血在內(nèi)的多種組織器官而發(fā)揮抗病毒作用，因而療效持久而深入。蛋白酶抑制劑PIsHIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞的染色體內(nèi)形成前病毒，經(jīng)72核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）

通用名中文名Zidovudine(ZDV或AZT)齊多夫定Didanosis(DDI)去羥肌苷Z(yǔ)alcitabine(DDC)扎西他濱Stavudine(D4T)司他夫定Lamivudine(3TC)拉米夫定Abacavir(ABC)阿巴卡韋Combivir(AZT+3TC)雙汰芝（商品名）Trizivir(AZT+3TC+ABC)三協(xié)維（商品名）

核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）

通用名73非核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）通用名中文名Nevirapine(NVP)奈韋拉平

Efavirdine(EFV)依非韋倫

Delavirdine(DLV)地拉韋定非核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）74蛋白酶抑制劑

（Proteaseinhibitor））通用名中文名Saquinavir(Fortovase或Invirase)沙奎那韋（軟膠囊或硬膠囊）Indinavir(IDV)印地那韋

Ritonavir(RTV) 利托那韋Nelfinavir(NFV) 奈非那韋Amprenavir(APV) 安普那韋Lopinavir/ritonavir 洛匹那韋/利托那韋蛋白酶抑制劑

（Proteaseinhibitor））75HAART的發(fā)展歷程單一的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑兩核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HAARTHAART的發(fā)展歷程單一的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑76HAART的益處1995~1997年，在美國(guó)，由于普遍實(shí)施HAART治療，最常見的HIV相關(guān)疾病的發(fā)病率下降了60%~80%，住院人數(shù)下降了60%~80%，死亡率下降了44%HIV的流行率降低HAART的益處1995~1997年，在美國(guó)，由于普遍實(shí)施H77臨床治療AIDS的藥物名稱批準(zhǔn)日期公司NRTIS齊多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羥肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyersSquibb扎西他賓(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyersSquibb拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11GlaxoSmithKline雙汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡偉(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三協(xié)維(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替諾福韋(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKline臨床治療AIDS的藥物名稱批準(zhǔn)日期公司78NNRTIS奈韋拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韋啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韋倫(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韋(硬膠囊)1995.12Roche茚地那韋(Indinavir)1996.3Merck利托那韋(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韋(軟膠囊)1997.7Roche奈非那韋(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韋(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韋2000.9AbbotFIST202003.3TrimerisNNRTIS奈韋拉平(Nevirapine)1996.6B79CombinationTherapy

主要問(wèn)題：抗藥性

組合療法(雞尾酒療法)—三種藥物，占總處方的76.8%。1PI+2NRTI+0NNRTI37%0PI+2NRTI+1NNRTI32.4%0PI+3NRTI+0NNRTI7.4%2PI+2NRTI+0NNRTI6.8%0PI+2NRTI+0NNRTI3.3%其他13.3%CombinationTherapy主要問(wèn)題：抗藥性80組合療法的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：★療效明顯優(yōu)于單方藥

★延緩藥物抗藥性的產(chǎn)生缺點(diǎn)：★劑量大，品種多，藥物自身及之間的毒副

作用使病人難以忍受

★服藥次數(shù)頻繁，病人難以堅(jiān)持

★藥品價(jià)格昂貴，病人難以承受組合療法的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：★療效明顯優(yōu)于單方藥81抗AIDS藥物研究進(jìn)展重要靶點(diǎn)：HIV-RT，HIV-P現(xiàn)有藥物：7個(gè)NRTIS，3個(gè)NNRTIS，6個(gè)PIS設(shè)計(jì)：基于酶的三維結(jié)構(gòu)、生理功能和藥物作用的活性部位。FDA對(duì)現(xiàn)有類型藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)：

①活性更高、毒性更低；②對(duì)耐藥性的病毒有很強(qiáng)的抑制作用；③很好的藥代性質(zhì)，如較長(zhǎng)的作用時(shí)間，服用方便等。抗AIDS藥物研究進(jìn)展重要靶點(diǎn)：HIV-RT，HIV-P82抗HIV新藥研究的前景借助于許多與生命相關(guān)的學(xué)科，如基因?qū)W、蛋白質(zhì)化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、計(jì)算機(jī)化學(xué)等的研究成果，對(duì)酶和受體的分子結(jié)構(gòu)、空間構(gòu)象、生理功能的深入理解，藥物化學(xué)家越來(lái)越有針對(duì)性設(shè)計(jì)抗HIV的特效藥。針對(duì)抗HIV藥物普遍出現(xiàn)的抗藥性，藥學(xué)家正在試圖通過(guò)分子模擬、遺傳藥理和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)等方法設(shè)計(jì)新的“超級(jí)”藥物。運(yùn)用計(jì)算機(jī)技術(shù)理性設(shè)計(jì)抗HIV藥物已經(jīng)在新藥研究和制藥工業(yè)中形成了一種新的發(fā)展趨勢(shì)?？笻IV新藥研究的前景借助于許多與生命相關(guān)的學(xué)科，如基因?qū)W、83何時(shí)開始治療?ClinicallylatentperiodHIVRNAloadCD4lymphocytes0.5–15(?)years2–3years6–24weeksInfectionwithHIVClinicalsymptoms198719962001何時(shí)開始治療?ClinicallyHIVRNAloadC84延遲治療的益處避免影響生活質(zhì)量(如，不方便)避免藥物不良反應(yīng)延緩耐藥的產(chǎn)生當(dāng)HIV疾病的危險(xiǎn)性最高時(shí)，保存最大限度的選擇余地

延遲治療的益處85延遲治療的危險(xiǎn)可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的損害不可逆轉(zhuǎn)抑制病毒的復(fù)制可能更困難可能增加HIV傳播的危險(xiǎn)性

延遲治療的危險(xiǎn)86早期治療的益處較早控制并維持病毒的低復(fù)制延緩或防止免疫系統(tǒng)的破壞降低病毒完全耐藥的危險(xiǎn)性可能會(huì)減少HIV傳播的危險(xiǎn)

早期治療的益處87早期治療的危險(xiǎn)因藥物治療導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降藥物副反應(yīng)的累積如果抑制病毒不滿意，會(huì)較早產(chǎn)生耐藥未來(lái)抗病毒治療的選擇余地有限抑制了機(jī)體的特異性免疫反應(yīng)

早期治療的危險(xiǎn)88Indicationofantiretroviraltreatment

CD4countTreatementSymptomatic

anyvalue Recommanded

CD4<350/mm3 RecommandedAsymptomatic

CD4:350-500/mm3Differifstable CD4>500/mm3 Notreatment.

Indicationofantiretroviralt89臨床分期CD4＋T細(xì)胞計(jì)數(shù)

推薦意見急性期無(wú)論CD4＋T細(xì)胞計(jì)數(shù)為多少考慮治療無(wú)癥狀期>350/mm3，無(wú)論血漿病毒載量檢測(cè)值為多少定期復(fù)查，暫不治療

200～350/mm3定期復(fù)查，出現(xiàn)以下情況之一即進(jìn)行治療：①CD4＋T細(xì)胞計(jì)數(shù)1年內(nèi)下降＞30%；②血漿病毒載量＞100000/ml；③病人迫切要求治療，且保證有良好的依從性艾滋病期無(wú)論CD4＋