抗甲狀腺藥物的理性選擇

抗甲狀腺藥物的理性選擇

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院

賴曉陽內(nèi)容概念病因臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷抗甲狀腺藥物的理性選擇概念

甲狀腺功能亢進(jìn)癥：甲狀腺組織增生、功能亢進(jìn)、產(chǎn)生和分泌甲狀激素過多所引起的一組臨床綜合征，簡稱甲亢甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis）：任何原因引起血循環(huán)中甲狀腺激素過多，引起甲亢表現(xiàn)

甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis）包括甲狀腺濾泡被炎癥破壞、濾泡內(nèi)儲(chǔ)存的甲狀腺激素過量進(jìn)入循環(huán)引起的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)亞急性甲狀腺炎安靜型甲狀腺炎產(chǎn)后甲狀腺炎

概念

甲狀腺功能亢進(jìn)癥：

Graves病結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢(多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫)

自主高功能腺瘤（Plummerdisease）碘甲亢垂體性甲亢

HCG相關(guān)性甲亢

Graves甲亢最常見，占所有甲亢的85%病因及分類癥狀神經(jīng)過敏、煩躁失眠心悸，心動(dòng)過速、心律失常(甲亢心)乏力、怕熱、多汗、體重減輕食欲亢進(jìn)、大便次數(shù)增多或腹瀉周期性麻痹（男性）女性月經(jīng)稀少重癥肌無力（1%）

臨床表現(xiàn)癥狀淡漠型甲亢：老年患者乏力、厭食抑郁、嗜睡體重減輕

臨床表現(xiàn)體征

甲狀腺：

Graves甲亢：彌漫性腫大質(zhì)軟或韌無壓痛甲狀腺上下極可觸及震顫聞及血管雜音

結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢---多結(jié)節(jié)

自主高功能腺瘤---單結(jié)節(jié)

臨床表現(xiàn)體征

心血管系統(tǒng)：心率增快心臟擴(kuò)大心律失常--早搏、心房纖顫脈壓增大少數(shù)病例下肢脛骨前皮膚可見粘液性水腫

臨床表現(xiàn)體征

眼部表現(xiàn)單純性眼征—甲狀腺激素增多所致的交感神經(jīng)興奮性增高、眼肌緊張性增高

浸潤性眼征—Graves眼?。℅O）眶后組織的自身免疫炎癥臨床表現(xiàn)體征單純性突突眼—無癥狀輕度突眼眼：突眼眼度不超超過18毫米瞬目減少少炯炯發(fā)亮亮上瞼攣縮縮眼裂增寬寬臨床表現(xiàn)現(xiàn)體征浸潤性眼眼征—癥狀：眼眼內(nèi)異物物感、脹脹痛、畏畏光、流流淚、復(fù)視、斜斜視、視視力下降降—眼球顯著著突出突眼度多多超過18毫米二側(cè)多不不對(duì)稱少數(shù)患者者僅有單單側(cè)突眼眼—眼瞼腫脹脹，結(jié)膜膜充血水水腫—眼球活動(dòng)動(dòng)受限，，嚴(yán)重者者眼球固固定—眼瞼閉合合不全臨床表現(xiàn)現(xiàn)血清TSH和甲狀腺腺激素測(cè)測(cè)定sTSH或uTSH測(cè)定是診診斷甲亢亢的首選選檢查指指標(biāo)，可作為單單一指標(biāo)標(biāo)進(jìn)行甲甲亢篩查查。甲亢：TSH降低（＜＜0.1mU/L)但垂體性性甲亢不不降低或或升高實(shí)驗(yàn)室檢檢查甲狀腺自自身抗體體TRAb(TSH受體抗體體）：有有商業(yè)藥藥盒TSAb（甲狀腺腺剌激抗抗體）：：測(cè)定復(fù)復(fù)雜臨床應(yīng)用用：可作為病病因診斷斷判斷預(yù)后后停藥指標(biāo)標(biāo)預(yù)測(cè)新生生兒甲亢亢實(shí)驗(yàn)室檢檢查131I攝?。阂话闱闆r況下不需需要與亞甲炎炎、產(chǎn)后后甲狀腺腺炎、碘碘甲亢鑒鑒別Graves甲亢亞亞甲甲炎結(jié)節(jié)性甲甲腫伴甲甲亢產(chǎn)產(chǎn)后甲甲狀腺炎炎高功能腺腺瘤碘碘甲亢實(shí)驗(yàn)室檢檢查同位素顯顯像—甲狀腺結(jié)結(jié)節(jié)性質(zhì)質(zhì)判定高功能腺腺瘤、結(jié)結(jié)節(jié)無無功能能者熱結(jié)節(jié)冷冷結(jié)節(jié)節(jié)實(shí)驗(yàn)室檢檢查Graves甲亢：臨臨床甲亢亢表現(xiàn)甲狀腺彌彌漫性腫腫大T3、T4↑TSH↓↓或伴有突突眼、脛脛前粘液性水水腫等診斷斷結(jié)節(jié)節(jié)性性甲甲腫腫伴伴甲甲亢亢：有甲甲狀狀腺腺腫腫病病史史臨床床甲甲亢亢表表現(xiàn)現(xiàn)甲狀狀腺腺結(jié)結(jié)節(jié)節(jié)性性腫腫大大T3、T4↑，TSH↓↓中老老年年病病人人多多見見掃描描可可見見多多發(fā)發(fā)熱熱結(jié)結(jié)節(jié)節(jié)或或冷冷熱熱結(jié)結(jié)節(jié)節(jié)診斷斷自主主功功能能性性腺腺瘤瘤：：甲甲狀狀腺腺單單結(jié)結(jié)節(jié)節(jié)直徑徑一一般般在在4cm以上上臨床床甲甲亢亢表表現(xiàn)現(xiàn)T3、T4↑，TSH↓↓甲掃掃：：腺腺瘤瘤部部位位熱結(jié)結(jié)節(jié)節(jié)其余余部部位位顯顯影影淡淡或或不不顯顯影影診斷斷亞甲甲炎炎：：有有發(fā)發(fā)熱熱等等全全身身癥癥狀狀甲狀狀腺腺腫腫大大疼疼痛痛（（放放射射））T3、T4↑、TSH↓↓131I攝取取↓↓對(duì)激激素素治治療療有有特特殊殊效效果果鑒別別診診斷斷安靜靜型型甲甲狀狀腺腺炎炎：：甲甲狀狀腺腺無無痛痛性性腫腫大大病程程呈呈甲甲亢亢-甲減減-正常常過過程程甲亢亢階階段段：：T3、T4↑131I攝取取↓↓甲減減階階段段：：T3、T4↓131I攝取取↑↑鑒別別診診斷斷橋本本甲甲狀狀腺腺炎炎橋本本氏氏甲甲亢亢：：兼兼有有橋橋本本和和甲甲亢亢臨床床表表現(xiàn)現(xiàn)與與Graves甲亢亢似似但甲甲狀狀腺腺質(zhì)質(zhì)地地較較韌韌血清清TgAb和TPOAb高滴滴度度對(duì)抗抗甲甲狀狀腺腺藥藥物物治治療療反反應(yīng)應(yīng)感感橋本本假假性性甲甲亢亢(橋本本一一過過性性甲甲亢亢））：：破破壞壞引引起起甲甲亢亢一一過過性性131I攝取取降降低低鑒別別診診斷斷針對(duì)對(duì)甲甲亢亢治治療療抗甲甲狀狀腺腺藥藥物物131I手術(shù)術(shù)治療療治療療Graves病三三種種方方法法歷歷史史悠悠久久手術(shù)術(shù)治治療療Graves病:百年年余余抗甲甲狀狀腺腺藥藥物物治治療療Graves病：近近70年131碘治治療療Graves?。?0年余余Graves病治治療療中中藥藥物物療療法法的的地地位位日、、韓韓、、中中三三國國的的碘碘-131治療療GD方法法中中，，患者者選選擇擇和和限限制制條條件件的的差差異異Tominagaetal.1997老年年患患者者年輕輕患患者者Tominagaetal.1997腫大大的的甲甲狀狀腺腺無甲甲狀狀腺腺腫腫ATD治療療后后復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)手術(shù)術(shù)后后復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)沒有有““最最佳佳””的的治治療療方方法法三種種方方法法(ATD,RAI,手術(shù)術(shù))有著著同同樣樣的的患患者者滿滿意意度度RAI和ATD的治治療療花花費(fèi)費(fèi)-效果果比比相相似似治療療方方法法的的選選擇擇應(yīng)應(yīng)當(dāng)當(dāng)根根據(jù)據(jù)患患者者的的具具體體情情況況個(gè)個(gè)體體化化應(yīng)當(dāng)當(dāng)基基于于現(xiàn)現(xiàn)實(shí)實(shí)，，但但是是常常常常情情感感決決定定了了選選擇擇今后后，，治治療療花花費(fèi)費(fèi)在在選選擇擇治治療療方方法法時(shí)時(shí)會(huì)會(huì)起起一一定定作作用用所有有三三種種方方法法都都是是有有效效并并相相對(duì)對(duì)安安全全的的DavidS.Cooper,首屆屆中中國國甲甲狀狀腺腺論論壇壇GD治療療三三種種療療法法比比較較結(jié)結(jié)論論治療療甲甲亢亢的的藥藥物物硫脲脲類類———狹義義：：抗抗甲甲狀狀腺腺藥藥物物碘劑劑鋰劑劑次氯氯酸酸鹽鹽中藥藥其他他thiocyanate,perchlorate,IL-1,TNF-ααPTU，MMIIL-1，INF-γγ；LithiumiodideIodidePTU，TNF-αα治療療甲甲亢亢藥藥物物的的作作用用環(huán)環(huán)節(jié)節(jié)1碘轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)；；2碘有有機(jī)機(jī)化化；；3碘氧氧化化；；4碘化化Tg再攝攝取??；；5碘化化Tg水解解；；6T4脫碘碘抗甲甲狀狀腺腺藥藥———硫脲脲類類硫脲脲類類藥藥物物———作用用機(jī)機(jī)制制ATD’sTPOATD’sTPO抑制制碘碘的的有有機(jī)機(jī)化化(碘與與Tg酪氨氨酸酸殘殘基基相相結(jié)結(jié)合合)抑制制碘碘化化酪酪氨氨酸酸的的““偶偶聯(lián)聯(lián)””抗甲甲狀狀腺腺藥藥物物對(duì)對(duì)免免疫疫系系統(tǒng)統(tǒng)的的作作用用可能能機(jī)機(jī)制制：：直接接的的免免疫疫抑抑制制作作用用通過過甲甲狀狀腺腺功功能能亢亢進(jìn)進(jìn)狀狀態(tài)態(tài)的的好好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)（（T4、T3降低低））發(fā)發(fā)揮揮免免疫疫抑抑制制作作用用，，繼繼而而改改善善免免疫疫失失調(diào)調(diào)通過過改改變變甲甲狀狀腺腺細(xì)細(xì)胞胞和和T細(xì)胞胞之之間間的的信信號(hào)號(hào)傳傳導(dǎo)導(dǎo)而而發(fā)發(fā)揮揮免免疫疫抑抑制制作作用用抗甲甲狀狀腺腺藥藥物物的的治治療療方方法法長期期治治療療(1-2年)短期期治治療療(幾周周到到幾幾個(gè)個(gè)月月)為131碘治治療療或或手手術(shù)術(shù)治治療療“改善善患患者者病病情情”或“前期期準(zhǔn)準(zhǔn)備備”起始始劑劑量量PTU：100mgtid賽治治：：15-30mgqd甲狀狀腺腺功功能能在在4-12周恢恢復(fù)復(fù)正正常常取決決于于治治療療前前的的病病情情嚴(yán)嚴(yán)重重程程度度甲狀狀腺腺大大小小藥物物劑劑量量抗甲甲狀狀腺腺藥藥物物的的使使用用方方法法CooperDS.NEnglJMed.2005;352(9):905-17.抗甲甲狀狀腺腺藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)_輕度度皮膚反應(yīng)4-6%關(guān)節(jié)痛1-5%胃腸道反應(yīng)1-5%脫發(fā)4%嗅覺/味覺異常0.3%唾液腺炎非常罕見多發(fā)性關(guān)節(jié)炎1-2%粒細(xì)胞缺乏0.1-0.5%再生障礙性貧血罕見ANCA相關(guān)血管炎罕見嚴(yán)重肝損害0.1-0.2%,膽汁淤積低凝血酶原血癥胰島素自身免疫綜合征胰腺炎罕見罕見罕見非常罕見CooperDS.NEnglJMed.2005;352(9):905-17.抗甲狀腺藥物物不良反應(yīng)_嚴(yán)重MMI和PTU藥物選擇有效性安全性依從性費(fèi)用MMI和PTU藥物選擇的決決定因素EndocrinolMetabClinNAM2009:355-371MMI和PTU初始療效的比比較MMI和PTU初始療效的比比較396例GD，隨機(jī)、前瞻、對(duì)照比較研究為期12周的前瞻性隨隨機(jī)對(duì)照研究究,12w不減量分為三組賽治每日15mg（15mg××1)賽治每日30mg（15mg××2)PTU每日300mg（100mg××3)主要結(jié)局FT4正常率(4,8,12周）副作用發(fā)生率率MMI和PTU治療Graves病療效的比較較Nakamuraetal.JCEM2007不同F(xiàn)T4水平下MMI和PTU治療Graves病療效的比較較Nakamuraetal.JCEM2007Nakamuraetal.JCEM2007FT4>7ng/dlMMI和PTU治療Graves病的比較12周時(shí)嚴(yán)重甲亢亢組FT3恢復(fù)正常的比比例FT3正常比例（%）賽治—更快達(dá)標(biāo)ReevaluationoftheeffectsofmethylmercaptoimidazoleandpropylthiouracilinpatientswithGraveshypothyroidismJClinEndocrinolMetab1987;65:719賽治—良好的依從性性使患者易于于堅(jiān)持用藥摘自：SouthernMedicalJournalVol.88,No.9,1995MMI組順應(yīng)性達(dá)83.7%，，而PTU組則為53.3%。結(jié)論：本組病病人MMI每日1次給藥藥與PTU每8小時(shí)1次次給藥同樣有有效，而前者者的順應(yīng)性顯顯著優(yōu)于后者。所有副作用肝臟(AST/ALT>2x正常上限)皮疹白細(xì)胞減少(<1000)PTU30051.9%*26.9%*22.1%4.8%*MMI1513.9%*9.0%6.6%*0.7%MMI3030%6.6%22.3%0%Nakamuraetal.JCEM2007PTU和MMI毒性的比較抗甲狀腺藥物物的肝毒性MMI和PTU比較美國，1990.01.01－2002.10.31，肝移植受體體：51741例，藥物所致急性性肝壞死：492例，死非對(duì)乙酰氨基基酚所致：137例。June3,2009FDAWarnsAboutSeriousLiverInjuryAssociatedWithAnti-ThyroidDrug1969－2008.10FDAAdverseEventsReportingSystem收到PTU相關(guān)的嚴(yán)重肝肝損害報(bào)告：：32例成人22例，兒童10例22例成人肝損害害者中死亡：12例，肝移植：：5例，10例兒童肝損害害者中死亡：1例，肝移植：：6例UNOS:1/1/90-12/30/07期間美國因PTU誘發(fā)肝衰竭而而接受肝臟移移植的患者數(shù)數(shù)量(N=23)癥狀性肝損傷傷定義：有不同程度的的肝炎癥狀或或黃疸；ALT>3N伴或不伴TBil水平的異常升升高；或ALP>3N伴或不伴TTBIL水平的異常升升高。PTU導(dǎo)致癥狀性肝肝損傷1.3％(12／914)。前瞻性研究，，觀察時(shí)間6月，結(jié)果：丙嘧導(dǎo)致肝損損傷的發(fā)生率率51.6％（33/64)--亞臨床性肝損損傷發(fā)生率34.4％--癥狀性肝損傷傷發(fā)生率9.2%--顯著性肝損傷傷發(fā)生率7.8