抗結核病藥及抗麻風病

第四十五章抗結核病藥及抗麻風病Anti-tuberculosisandanti-leprosydrugs昆明醫(yī)學院藥理教研室秦渝兵結核病

全國現有結核病人600萬左右年死亡人數25萬左右

WHO估計全球每年發(fā)病人數約800萬人（特別是HIV高發(fā)地區(qū)TB發(fā)病率高）（Anti-tuberculosis）第一線藥：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺第二線藥：卡那霉素、阿米卡星、PAS、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺

抗結核病藥異煙肼（isoniazid,rimifon,雷米封）1952年是抗TB作用最強的首選藥優(yōu)點1、給藥途徑廣：po、im、v、腔內2、穿透力強，體內分布均勻：Vd=0.6L/kg

（1）可透入細胞內，殺死巨噬細胞內TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織（3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿3、耐藥性可產生，但無交叉耐藥（1）耐藥菌對人體毒力，治療仍有效（2）耐藥不持久（3）與其他藥無交叉耐藥（4）合并用藥，顯著其耐藥性4、療效好，毒性低作用作用強：MIC0.025g/ml

低濃度抑菌，高濃度殺菌(10g/ml）對繁殖期作用更強（浸潤性、急粟）機理：可能為（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使細胞喪失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡耐藥機制：

1、過氧化氫酶減少、丟失，異煙肼難以活化

2、菌膜通透性降低，藥物攝取減少藥動學吸收：快而完全，F為90%，1~2小時達峰值濃度

t1/22~3小時（慢代謝型）分布：均勻，通透性好，可廣泛分布于腦，胸、 腹膜腔、淋巴結，纖維病灶等代謝：肝乙?；?、慢型）排泄：原型和代謝產物（乙酰異煙肼、異煙酸）由尿排泄，腎功能不全及老年患者無需調整劑量快代謝型（黃種人占50%）：乙酰異煙肼

易致肝損害異煙肼乙酰異煙肼（肝損害）乙?；ǜ危┞x型（黃種人占26%）：原型異煙肼

易致神經系統(tǒng)毒性不良反應應1、神經系統(tǒng)（1）C.N.S一般劑量偶偶有失眠、、頭昏、輕度度精神興奮，可逐漸漸消失大劑量（500mg/d，或慢乙?；停┛芍戮袷С３＃喝缗d奮、、神經錯亂、驚驚厥等，故癲癲癇、精神病史、嗜嗜酒者慎用（2）周圍神經炎四肢麻木、肌肌震顫、痛覺覺過敏、肌萎縮等等原因：VitB6缺乏所致宜補充VitB6異煙肼結構與與B6相似，與B6競爭性拮抗阻礙B6形成輔酶B6排泄異煙肼與B6形成穩(wěn)定的腙類化合物，B6利用臨床應用用治療各型結核核的首選藥，，聯合用藥1、急粟、結腦：大劑量（10~20mg/kg/d）

口服或靜滴2、普通結核：1次/d

晨起空腹頓服（0.2~0.3/d）

2~3次/w

較大劑量間歇療法谷氨酸脫羧酶（B6）脫羧-氨基丁羧2、肝毒性快代謝型易見見（為乙酰異異煙肼所致））可致暫時性轉轉氨酶、黃疸、肝小小葉壞死定期查肝功能能，與利福平平、吡嗪酰胺胺合用時尤應注意。藥物相互作用用1、肝藥酶抑制制作用，苯苯妥英鈉、雙雙香豆素、交感胺胺的血濃度2、VitB6、皮質激素本本藥療療效3、乙醇增加其其肝毒性利福平（rifampicin）1965為利福霉素的的人工半合成成品橙紅色廣譜抗菌抗菌作用用1、G+、G-球菌：金葡、、鏈、肺炎、、腦膜炎2、TB3、麻風桿G-桿菌：變形形、大腸、、流感衣原體、支支原體某些病毒抗菌譜（廣廣）強敏感機理：抑制制DNA依賴的RNA多聚酶阻mRNA合成抑菌、殺菌菌耐藥性：易易產生；不不宜單用。?？赡苁荝NA多聚酶β亞單位突變變，結合臨床應應用1、結核適適合于于各型結核核，聯合用用藥（加其他第第一線藥））2、麻風為為聯聯合用藥的的必要組分分，作用快快、強3、其他細菌菌感染耐耐藥金金葡及其他他細菌感染染：如：肺炎、、肺膿腫腫、心內膜膜炎、敗血血癥、膽道道感染、細菌菌性腦膜炎炎、沙眼、、病毒性角角膜炎等藥動學學吸收：口服吸收好，F為90%-95%，維持12小時餐后服

同時服PAS分布：同異煙肼，分布均勻代謝：同異煙肼（乙?；┡判梗褐鳛槟懼?、腎排，尿、大便、唾液、痰、淚液 呈橘紅色；鞏膜、皮膚可黃染主張晨頓服，與PAS合用應間隔6小時 不宜不良反反應1、消化道刺刺激癥狀2、肝毒性：：轉氨酶、肝腫大、、黃疸等定期復查肝肝功能3、過敏反應應：皮疹、、藥熱、血血小板及白白細胞或“流感綜綜合征”—多見于大劑劑量間歇療法法（1~2次/w）4、神經系統(tǒng)統(tǒng)：偶可有有嗜睡、共共濟失調、、精神紊亂等5、致畸：早早孕禁用6、誘導肝藥藥酶自身誘導加速某些藥藥物代謝：：皮質激素素、雌激素素、口服避孕藥藥、雙香豆豆素、普萘萘洛爾、地地高辛、巴比比妥類等利福噴汀（（rifapentine）利福定（rifandin）特點1、抗菌機制制、臨床應應用、不良良反應等均均同利福平，有交交叉耐藥2、利福噴汀汀為長效，，2次/w與利福平每每日給藥療效相當當乙胺丁醇（（Ethambutol）1、抗菌作用用為為一線抗結結核藥，細細胞內、外外抗菌，對耐藥藥株有效，，但對其他他細菌無效機制：與Mg2+結合抑抑制RNA合成2、臨床應用用（1）單用可產產生耐藥性性，需聯合合用藥（2）以15mg/kg/d為宜若25mg/kg/d，需定期做做眼科檢查查3、不良反應應：少見（1）球后視神神經炎：視視力，紅綠色盲盲，可逆性性與劑量量療程程有關關：劑劑量在在15mg/kg/d時，視視覺障礙礙1%,若25mg/kg/d時達5%（2）其他他：偶偶有過過敏反反應，，肝損損，高高尿酸酸血癥癥鏈霉素素（streptomycin）1944為治療療TB的第一一個藥藥物特點：：1、對浸浸潤性性、粟粟粒性性結核核療效效好（（接近近異煙煙肼））2、穿透透力差差（Vd=0.25l/kg）：難難進入入細胞胞對纖維維化、、干酪酪化厚厚壁空空洞骨結核核療療效效差結腦3、易產產生耐耐藥性性，必必聯合合用藥藥4、毒性性大，，1g/d為宜，，或2-3次/w，療程程2~3月鏈霉素素與PAS合用，，降低低耐藥藥發(fā)生生率藥物耐藥發(fā)生率%1月后2月后3月后4月后鏈霉素7285770鏈霉素+PAS0366吡嗪酰酰胺（（pyrazinamide）特點：1、抗結結核作作用中中等（（酸性性環(huán)境境殺菌菌，在在pH=7時無活活性））2、口服服易吸吸收，，通透透性好好（細細胞內內、腦腦脊液液可達高高濃度度）3、無交交叉耐耐藥4、毒性性較大大（（1）肝損損害：：轉氨氨酶、黃疸疸（2）誘發(fā)發(fā)痛風風、關關節(jié)痛痛等（（減少尿酸酸排泄泄）現改為為低劑劑量、、短療療程作作短療療程強強化治治療抗結核核藥的的用藥藥原則則1、早期期用藥藥如早期期浸潤潤性結結核（1）病灶灶區(qū)血血液供供應未未受損損害，，藥物物易達達病灶灶區(qū)（（2）病變變可復復性大大，修修復機機能強強2、聯合合用藥藥（1）療效（2）延緩緩耐藥藥性產產生（3）毒性（（適當當降低低單藥藥劑量量）以異煙煙肼為為基礎礎，加加1~2種均可可；重癥（（急粟粟、腎腎結核核、結結腦））可三三聯、、四聯聯3、堅持持全療療程規(guī)規(guī)律用用藥（1）長療療程法法（18個月）①初始：：較強強藥物物聯合合治療療6~9個月左左右癥狀消消失、、空洞洞關閉閉、痰痰菌陰陰性②鞏固療療效：：繼續(xù)續(xù)用藥藥至少少一年年?？煽陕摵虾嫌盟幓蚧蜷g歇歇療法法（2次/w）（2）短程程療法法（6個月）為強效效療法法——適于初初治1、一線線藥三三聯或或四聯聯2個月2、異煙煙肼+利福平平4個月（（可間間歇療療法））優(yōu)點：：1、療效效好，，復發(fā)發(fā)率低低2、患者者順應應性好好，康康復早早3、毒性性反應應輕對氨水水楊酸酸（para-aminosalicylicacid，PAS）作用弱弱（為為二線線抗TB藥）特點毒性小小單用耐耐藥慢慢（4月才產產生））作為聯聯合化化療的的輔助助用藥藥4、適量量劑量適適當以以保證證療效效和避避免毒毒性病情、、用藥藥、復復查等等最好好在醫(yī)醫(yī)務人人員督視視下，，確保保規(guī)范范治療療抗麻風風病藥藥（Anti-leprosyDrugs）麻風病病病原為為麻風風分支支桿菌菌主要侵侵害皮皮膚和和周圍圍神經經，中中晚期期可累及及深部部組織織和內內臟器器官砜類氨苯砜常用苯丙砜為前藥，需在體內轉化為氨醋氨苯砜苯砜或乙酰氨苯砜發(fā)揮作用氨苯砜—為首選藥特點

1、機制：抑制二氫葉酸合成酶（同磺胺）