惡性腫瘤的綜合治課件12

惡性腫瘤的綜合治療(12)惡性腫瘤的綜合治療(12)正確認(rèn)識癌腫正確認(rèn)識癌腫癌細(xì)胞特征的研究

失控的自身復(fù)制激活侵襲轉(zhuǎn)移基因組不穩(wěn)定和突變對免疫損傷逃避持續(xù)傳導(dǎo)增殖信號癌相關(guān)炎癥抵抗細(xì)胞死亡誘導(dǎo)血管生成逃避生長抑制因子腫瘤干細(xì)胞(TSC/CSC)

能量代謝方式改變

(G0/多分化/高增殖/易轉(zhuǎn)移/多耐藥/抗放)*Hanahan和Weinberg《細(xì)胞》2000和2011;Mantovani《自然》2009

癌細(xì)胞特征的研究腫瘤干細(xì)胞(CSC/TSC)的研究腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCell,CSC/TSC）的概念于2001年被正式提出。近年來CSC學(xué)說受到越來越多人的關(guān)注，并在乳腺癌、腦腫瘤、前列腺癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、皮膚癌等多種惡性腫瘤中都成功分離出了腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ),是腫瘤無法從根本上治愈的主要因素。腫瘤干細(xì)胞(CSC/TSC)的研究腫瘤干細(xì)胞（CancerCSC重要特征

自我更新的能力。通過（不對稱分裂）保持分化為前體細(xì)胞的能力。多分化潛能（異質(zhì)性）。產(chǎn)生不同分化程度的子代腫瘤細(xì)胞。從而形成組織病理學(xué)各異的腫瘤。高增值能力。大量實驗表明，CSC/TSC比普通腫瘤細(xì)胞具有更高的增力。

CSC數(shù)目只占腫瘤細(xì)胞的極少部分，但成瘤能力較普通腫瘤細(xì)胞大數(shù)百倍以上。

耐藥、抗放。多藥耐藥（multidrugresistance，MDR）是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要原因之一。腫瘤干細(xì)胞細(xì)胞膜上多數(shù)表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運體家族膜蛋白。多為G0。由于CSC內(nèi)活性氧成分低,又多為G0,故比非干癌細(xì)胞有更強的輻射抗性,具有更強的DNA修復(fù)能力。

csc基因突變csc基因突變csc

基因突變◎◎

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腫瘤干細(xì)胞的不對稱分裂腫瘤干細(xì)胞的不對稱分裂腫瘤內(nèi)的細(xì)胞的異質(zhì)性◎◎◎

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◎普通腫瘤細(xì)胞；腫瘤干細(xì)胞腫瘤內(nèi)的細(xì)胞的異質(zhì)性各期癌在體內(nèi)存在形式及特點的研究

早期原發(fā)癌

進(jìn)展期癌

LN轉(zhuǎn)移癌基誘導(dǎo)血管生成基侵襲轉(zhuǎn)移CTC

CSC

因?qū)γ庖咛右菀?分化程度)(癌栓)(微環(huán)境)

突突(1~8g)數(shù)百萬/d免疫/血供變變臨床特點:一般無轉(zhuǎn)移多有癌擴散CTC難存活死亡,休眠

(多可能治愈)(無法根本治愈)(防轉(zhuǎn)主戰(zhàn)場)(m:1/數(shù)億)

治療要點:手術(shù)為主必須綜合治療化+活血化瘀/抗凝+免疫各期癌在體內(nèi)存在形式及特點的研究癌癥只是一種慢性病1.轉(zhuǎn)化和形成過程緩慢：最快需5年，通常在10~20年，有的甚至更長。全基因組測序研究揭示：胰腺癌從基因突變至腫瘤發(fā)生形成無轉(zhuǎn)移的原發(fā)灶約11.7±3.1年,進(jìn)－步基因突變導(dǎo)致腫瘤獲得轉(zhuǎn)移能力約6.8±3.4年,有轉(zhuǎn)移能力到病人死亡約2.7±1.2年(Yachida等《Nature》2010)。2.雖然許多中晚期癌癥不能根本治愈,但現(xiàn)代癌癥治療技術(shù)已有飛躍進(jìn)展,晚期癌癥已有眾多藥物可供選擇,微創(chuàng)技術(shù),個體化綜合治療,使大部分晚期癌癥患者也可存活多年。至2011年美國癌癥病人的5年生存率已達(dá)75%。3.在2006年，WHO正式公布，把癌癥分入慢性病范疇。癌癥只是一種慢性病1.轉(zhuǎn)化和形成過程緩慢：最快需5年，通常在癌腫治療的新理念癌腫治療的新理念腫瘤專家對癌腫治療的反思肝癌專家湯釗猷院士:20年前,一位高干患了肺癌,他請腫瘤醫(yī)院治療,3個月后患者出院向他告辭,經(jīng)過放化療,X片上已看不到腫瘤了,但病人臉色灰暗,神態(tài)疲憊,目光無神,頭發(fā)掉光。3個月后家屬打電話給他,說已死于全身轉(zhuǎn)移。湖北中醫(yī)學(xué)院徐澤教授:用10年時間,分析上萬例腫瘤治療資料發(fā)現(xiàn):很多病人,手術(shù)做得很滿意,術(shù)后不久發(fā)生癌轉(zhuǎn)移;不少病人,放、化療達(dá)到CR.PR,不久又出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶;有些病人邊放化療邊出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶。90%以上患者死于全身轉(zhuǎn)移。腫瘤專家對癌腫治療的反思肝癌專家湯釗猷院士:20年前,一位高癌腫治療理念在反思中進(jìn)展20世紀(jì)下半之前手術(shù)越做越大----根治、超根治…結(jié)果：生存率未提高，手術(shù)死亡率和致殘率明顯升高。大劑量化療并未提高生存。據(jù)統(tǒng)計,約30%的患者直接或間接死于過度治療。20世紀(jì)下半以來腫瘤分子生物學(xué)研究發(fā)展，認(rèn)識到腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程極其復(fù)雜。有些腫瘤實際上是全身疾病的局部表現(xiàn)，或發(fā)展到全身疾病階段時,廣泛切除不能達(dá)到根治目的，而且還可能因嚴(yán)重的手術(shù)創(chuàng)傷而抑制免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致病情迅速惡化（這類術(shù)后迅速擴散病人以往臨床屢見不鮮）?，F(xiàn)代理念美國國立癌癥研究院院長Eschnbach教授在2002年第38屆腫瘤學(xué)會開幕詞中指出：癌癥的治療策略從20世紀(jì)的“尋找和消滅”（Seek

and

destroy）逐漸演進(jìn)到21世紀(jì)的“靶向與控制”（target

and

control）癌腫治療理念在反思中進(jìn)展20世紀(jì)下半之前手術(shù)越做越大----“靶向”即精準(zhǔn)殺腫瘤,不/少損傷機體靶向類型靶點實施方法1.組織靶向腫瘤/所在微創(chuàng),介入,射頻,冷凍,粒子,

器官組織組織間化療;2.細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞細(xì)胞因子誘導(dǎo)/激活免疫殺傷細(xì)胞:LAK,CIK,NK,3分子靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)大分子:單抗特殊蛋白分小分子:TKL(酪氨酸酶抑子制劑)“靶向”即精準(zhǔn)殺腫瘤,不/少損傷機體靶向類型“控制”即避免過度治療惡性腫瘤的致命特點就是侵襲和轉(zhuǎn)移。有人統(tǒng)計,我國癌癥初診時,80%為中晚期,轉(zhuǎn)移率即有60%以上。大量臨床研究證明:對不能根本治愈的患者,依“消滅腫瘤”為目標(biāo)的治療常導(dǎo)致過度治療或促進(jìn)轉(zhuǎn)移;而依“控制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移”為目標(biāo)則反能延長生存,提高生活質(zhì)量。1.減瘤負(fù)荷:

腫瘤越大,每天進(jìn)入血循環(huán)的癌細(xì)胞就越多;對機體免疫的抑制也越明顯。(選擇少損傷機體的方法:術(shù)式小;精確放/介入化/微創(chuàng))2.提高免疫:

如果機體免疫功能良好,進(jìn)入血循環(huán)的癌細(xì)胞99.9%以上可被免疫系統(tǒng)消滅。(生物/中醫(yī)調(diào)理機體免疫)3.轉(zhuǎn)化治療:

分子靶向治療可誘導(dǎo)改造癌細(xì)胞,使成慢性病。(根據(jù)分子學(xué)檢測)?！翱刂啤奔幢苊膺^度治療惡性腫瘤的致命特點就是侵襲和轉(zhuǎn)移。有人中科院腫瘤所程書鈞院士談腫瘤治療理念腫瘤是一個全身性疾病,因此當(dāng)前的治療理念應(yīng)從“治療患者的腫瘤”過渡到“治療帶有腫瘤的患者”?！皫Я錾妗奔椿颊吲c其腫瘤和諧共存也將是腫瘤治療的一大趨勢。中醫(yī)在腫瘤防治中大有可為。中科院腫瘤所程書鈞院士談腫瘤治療理念腫瘤是一個全老年癌癥患者的治療現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn),癌變是衰老過程中難以避免的現(xiàn)象,歐美國家資料揭示,75歲以上死于心臟病、糖尿病等患者的屍檢中,竟有25~48%患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)癌腫,且生前沒有癌腫相關(guān)癥狀。研究還發(fā)現(xiàn),年齡越大腫瘤的自然發(fā)展就越慢，威脅和危害就越小。讓某些老年患者與癌“和平共處”，“帶癌生存”是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治癌觀念的一種根本轉(zhuǎn)變。對高齡患者,不適宜的手術(shù)或放、化療反會促使病情惡化。2012ASCO一項研究評估了70歲以上化療患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn),進(jìn)展期疾病、低營養(yǎng)評分、活動能力差可預(yù)測化療<6個月的死亡風(fēng)險。上海中醫(yī)學(xué)大學(xué)何裕民教授報告,兩百多例70歲以上老年患者中，僅以中藥零毒抑癌與溫和療法為主，近四成以上患者比較健康地度過4年以上。老年癌癥患者的治療現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn),癌變是衰老過程中難以避免癌腫治療的思路癌腫治療的思路癌癥治療失敗主要原因大量資料分析,惡性腫瘤治療失敗的原因主要有三:1.局部治療不徹底及局部復(fù)發(fā);2.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(是癌癥死亡的85%~95%原因);3.機體免疫功能降低(營養(yǎng);心理;手、放、化損傷;腫瘤釋放免疫抑制因子等)。

癌癥治療失敗主要原因大量資料分析,惡性腫瘤治療失敗的原因主要腫瘤治療進(jìn)入了綜合治療時代綜合治療（multimodalitytherapy）的定義：綜合治療就是根據(jù)病人機體狀況、腫瘤的病理類型、臨床分期和發(fā)展趨勢，科學(xué)、合理、有計劃地應(yīng)用現(xiàn)有的手術(shù)、放療、化療、生物治療、中醫(yī)治療等手段，以期大幅度地提高腫瘤病人治愈率，延長生存期，提高生活質(zhì)量。腫瘤治療中的主要矛盾：

抑制器官骨髓內(nèi)分泌腫瘤1.局部發(fā)展或復(fù)發(fā)病人機體狀況2.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（免疫功能）抑制抑制器官骨髓內(nèi)分泌腫瘤1.局部發(fā)展或復(fù)發(fā)病人機體狀況2.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（免疫功能）抑制

（免疫功能）腫瘤治療進(jìn)入了綜合治療時代綜合治療（multimodalit多學(xué)科個體化診療1.患者的機體狀況(年齡、營養(yǎng)、活動能力、免疫):>70以上老年器官老化,對治療耐受差;

體質(zhì)差(KPS<60/PS>2)化療應(yīng)慎重。2.腫瘤的分期(體內(nèi)腫瘤可能的存在形式):

早期手術(shù)為主;進(jìn)展期后必須綜合治療。3.腫瘤的病理類型(惡性程度,分子學(xué)分層)

異質(zhì)性是許多惡性腫瘤的重要特征,“同病同治”應(yīng)轉(zhuǎn)變。分子學(xué)分層為制定精確的個體化方案、選擇化療藥物和應(yīng)用靶向藥物提供依據(jù)(BC)。多學(xué)科個體化診療1.患者的機體狀況(年齡、營養(yǎng)、活動能力、免分子靶向治療（轉(zhuǎn)化癌細(xì)胞）分子靶向治療可改變癌細(xì)胞的惡性程度,有希望把癌癥變成慢性病:分子靶向藥通過作用于癌細(xì)胞內(nèi)某些特殊蛋白分子而阻斷癌細(xì)胞特定信號通路(如EGFR-TKL)誘導(dǎo)凋亡或改變癌周環(huán)境(Bev)而改變其侵襲和轉(zhuǎn)移。但適合接受靶向藥物治療的患者只有少部份;另外,因癌癥是多基因病變,針對某單一基因的靶向藥對病人生命的延長大多只幾個月至2年,而且也有新的突變耐藥。ASCO有研究認(rèn)為,目前應(yīng)把其看成現(xiàn)有治療的補充,而不是代替。期待有針對多靶點的藥物或更多靶向藥物綜合針對多個基因靶點。目前還不能動搖‘手術(shù)、放、化’的基石地位。分子靶向治療（轉(zhuǎn)化癌細(xì)胞）分子靶向治療可改變癌細(xì)胞的惡性程度多學(xué)科的手術(shù)治療多學(xué)科的手術(shù)治療外科手術(shù)的得與失對早期的癌,手術(shù)是最有可能治愈的手段。但“手術(shù)是除腫瘤自身以外對患者的另一種傷害”,中晚期癌,手術(shù)確能促進(jìn)癌轉(zhuǎn)移:1.動物實驗證明:荷瘤動物姑息切除組和未手術(shù)比較,VEGF和MMP2明顯高于未手術(shù)?！渡镝t(yī)學(xué)-癌癥》20102.患者年老、全身狀況差、大手術(shù)的創(chuàng)傷導(dǎo)致術(shù)后機體免疫功能下降。

3.術(shù)中術(shù)后輸血.止血藥有利CTC形成癌栓附壁。手術(shù)做得很大,又切不干凈的“根治”方式無益有害!!!外科手術(shù)的得與失對早期的癌,手術(shù)是最有可能治愈的手段。手術(shù)治療的原則

當(dāng)代腫瘤外科已進(jìn)入多學(xué)科診療和控制創(chuàng)傷時代1）原位癌：95%可手術(shù)治愈可單用手術(shù)治療2）早期癌：50%可手術(shù)治愈手術(shù)盡量徹底,根據(jù)情況決定是否術(shù)后輔助化療3）中期癌：仍可手術(shù)手術(shù)宜小（已不能切盡只能減瘤)術(shù)后綜合治療4）晚期癌：除為解除梗阻、壓迫等功能障礙外，一般不手術(shù)微創(chuàng)減瘤(消融、介入、放療,粒子等方法)+全身綜合治療手術(shù)治療的原則

當(dāng)代腫瘤外科已進(jìn)入多學(xué)科診療和控制創(chuàng)傷時代1圍手術(shù)的綜合治療方案

腫瘤外科學(xué)的內(nèi)涵:首先是腫瘤學(xué),其次才是外科學(xué)手術(shù)前后,應(yīng)根據(jù)多學(xué)科診療原則認(rèn)真評估患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性,制定個體化方案。

1.早期:對切除標(biāo)本行嚴(yán)格病理/分子學(xué)檢測,評估患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性,確定個體化方案。2.進(jìn)展期:腫瘤(有CTC),術(shù)后必須個體化化療+免疫治療,以防術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

3.局部晚期:腫瘤(有局侵/CTC)擬手術(shù)者,應(yīng)先術(shù)前新輔助化/放療減少術(shù)中播散和增加切除率。4.術(shù)中局部癌細(xì)胞播散:術(shù)中/后胸/腹腔熱灌注化療。圍手術(shù)的綜合治療方案腫瘤外科學(xué)的內(nèi)涵:治療前CT2N2M0治療前CT2N2M0治療前穿剌病理確診為鱗癌治療前穿剌病理確診為鱗癌GP方案新輔助化療2療程后GP方案新輔助化療2療程后惡性腫瘤的綜合治課件12術(shù)中粒子植入,術(shù)后繼續(xù)GP方案術(shù)中粒子植入,術(shù)后繼續(xù)GP方案多學(xué)科的放療多學(xué)科的放療放射治療的利和弊放療也是局部治療,用于治療癌癥已1個世紀(jì),對腫瘤的治療地位是肯定的。特別近年發(fā)展的精確放療,可進(jìn)－步提高靶區(qū)劑量,減少并發(fā)癥。普通癌細(xì)胞:放療只對處于敏感周期的癌細(xì)胞(M,G2)殺滅,而對不敏感周期(S,G1)及乏氧細(xì)胞殺傷力差。

癌干細(xì)胞(TSC/CSC):胞內(nèi)活性氧成分低,常為G0,故比普通癌細(xì)胞具有更強的輻射抗性,具有更強的DNA修復(fù)能力。美國加州大學(xué)舊金山分校強森綜合癌癥中心放射腫瘤科的研究人員第一次報道放射療法盡管在每次治療期間殺死腫瘤細(xì)胞，但有時能將普通癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镃SC(BC)。在1949年Kaplan就發(fā)現(xiàn)腫瘤放療后肺轉(zhuǎn)移反而增加,此后不斷有類似報導(dǎo),當(dāng)時不知何因。近年分子學(xué)研究發(fā)現(xiàn)是放射線導(dǎo)致一些基因改變所致?！栋┌Y基因治療》2011.研究揭示,根治性放療后,原病灶病理檢查證實:60%以上病灶中仍有殘癌存在。殘癌侵襲轉(zhuǎn)移潛能更強?？赡苁欠暖熀笃谘杆購?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因。放射治療的利和弊放療也是局部治療,用于治療癌癥已1個世紀(jì),對提高放療的敏感性和療效的方法1.同期放化療:某些化療藥(如鉑,VP16,MMC,ADM,5Fu,紫杉醇等)有放射增敏作用,這些藥與放射同時使用時,對腫瘤細(xì)胞DNA的損傷在分子水平起到相乘作用。并能同時對放射野外的微轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療。2.與靶向藥聯(lián)合:頭頸部鱗癌(SCCHN)的EGFR表達(dá)率高達(dá)95%~100%。西妥昔聯(lián)合放療,5年OS不僅顯著提高(45.6%)且未增3級以上粘膜炎及吞咽困難。Bonner研究。3.與熱療聯(lián)合。4.精確放療。提高放療的敏感性和療效的方法1.同期放化療:放射與加溫生物學(xué)作用比較放射熱療靶DNA？膜，？蛋白，DNA不同細(xì)胞的敏感性存在存在，人鼠不同*細(xì)胞周期敏感性M+++++G1+++S++

+

+G2+++++*乏氧細(xì)胞不敏感敏感瘤組織PO2乏氧降低敏感性低熱加溫后組織氧分壓升高pH+/-急性低pH，存在增敏低營養(yǎng)抗拒敏感耐受性的影響（-）+++放射與加溫生物學(xué)作用比較放射熱療靶DNA？膜，？蛋白，DNA熱療合并放療與單純放療效果比較作者病例數(shù)完全緩解（%）單純放療熱療結(jié)合放療Arcangeli等1633874Kim等1593380Kochegarov等1611663Li等1242954Sreeves等752361Lindoham等852546Overgarrd623467熱療合并放療與單純放療效果比較作者病例數(shù)完全緩解（%）單純放熱療+放療與單純放療治療肺癌的近期療效治療方案例數(shù)例數(shù)腫瘤大部消退縮小無效透熱合并放療（40Gy）11731單純放療（40Gy）10154單純放療（70Gy）10442熱療+放療與單純放療治療肺癌的近期療效治療方案例數(shù)例熱療和放療的序貫原則先放療后熱療:放療后40分鐘，盡量不超過1小時（43℃/40~60min）（目的:抑制亞致死細(xì)胞修復(fù))。先熱療后放療：熱療(40~42℃)后立即(4h內(nèi))放療最佳，但可使皮膚損傷↑（皮膚水冷降溫）(目的:放療增敏)實驗證明:42.5℃持續(xù)30分鐘后，腫瘤組織PO2較對照組高3倍，高PO2可持續(xù)24小時。治療間隔熱療：1次/周，－般不超過2次/周，避免熱耐受產(chǎn)生，可采用熱療當(dāng)日放射劑量加倍。熱療和放療的序貫原則先放療后熱療:放療后40分鐘，盡量不超過多學(xué)科的化療多學(xué)科的化療化療也是雙刃劍

化療已走過60多年歷程,在惡性腫瘤治療上,確實取得了豐功偉績,但它也是一柄雙刃劍:1.化療藥既殺癌細(xì)胞,也殺正常細(xì)胞,尤其是骨髓和免疫細(xì)胞,胃腸道上皮細(xì)胞。降低免疫力。

2.實體瘤負(fù)荷愈大,藥物愈難到達(dá)其深部;瘤體內(nèi)G0期細(xì)胞所占比率也愈高,許多化療藥不能殺傷G0細(xì)胞。

3.TSC擁有排出化療藥物的分子泵，對化療藥物敏感性低,易耐藥;而且TSC常處G0狀態(tài)。化療也是雙刃劍化療已走過60多年歷程,在惡性腫瘤治療上化療優(yōu)化的方法

優(yōu)化的目的是增效、減毒、保護免疫1.根據(jù)分子學(xué)分層及PS選擇最佳方案。2.較大的實體腫瘤,聯(lián)合微創(chuàng)(消融、粒子)減瘤(直接減CSC),可獲事半功倍。3.化療聯(lián)合中醫(yī)中藥治療,增效(活血/抗耐)、減毒(健脾養(yǎng)血)及鞏固治療成果(增免)。4.動靜脈聯(lián)合化療,增效減毒。5.化療同時聯(lián)合熱療,增效。化療優(yōu)化的方法優(yōu)化的目的是增效、減毒、保護免疫動靜脈聯(lián)合化療動靜脈聯(lián)合化療化療不同給藥途徑體內(nèi)過程給藥血液全身正常腫瘤周邊腫瘤細(xì)腫瘤細(xì)藥物與腫瘤途徑組

織易轉(zhuǎn)部位胞間液胞

內(nèi)作用時間

%%%%%h口服30~9028~89.90.2~20.2~20.1~12~48靜脈10090~99.80.2~50.2~50.1~22~48動脈回流約50505~152~48

介入組織間10~4010010~40360~720

植入(中人氟安)<腫瘤微創(chuàng)治療學(xué)>王洪武化療不同給藥途徑體內(nèi)過程給藥血液全身動靜脈聯(lián)合化療的臨床觀察結(jié)果

本組老年NSCLC,70歲以上24例,80歲以上2例,含鉑雙藥方案動靜脈聯(lián)合化療（動脈介入用藥劑量與靜脈化療相同）僅1例發(fā)生3度骨髓抑制,無4度骨髓抑制（文獻(xiàn)42%），足以證明該方法的優(yōu)越性。可用小劑量:現(xiàn)動脈介入只用靜脈常規(guī)用量的1/2~2/3。動靜脈聯(lián)合化療的臨床觀察結(jié)果化療+微創(chuàng)減瘤化療+微創(chuàng)減瘤張紅梅等58例晚期非小細(xì)胞肺癌治療方案例數(shù)生存率(%)1年2年3年P(guān)C+RFA3075.944.811.6PC2842.910.70張紅梅等58例晚期非小細(xì)胞肺癌治療方案例數(shù)化療+微創(chuàng)粒子植入

患者:男,72歲,右下肺鱗癌化療+微創(chuàng)粒子植入患者:男,72011-2.在CT引導(dǎo)下右肺腫物125I粒子植入術(shù)（16粒）2011-2.在CT引導(dǎo)下右肺腫物125I粒子植入術(shù)GP方案經(jīng)支氣管動脈灌注給藥,術(shù)中所見:GP方案經(jīng)支氣管動脈灌注給藥,術(shù)中所見:經(jīng)綜合治療后腫瘤明顯縮小治療前粒子植入術(shù)后1周期化療后療效評價-影像學(xué)經(jīng)綜合治療后腫瘤明顯縮小治療前粒子植入術(shù)后1周期化療后療效評3周期動靜脈聯(lián)合化療后．3周期動靜脈聯(lián)合化療后．化療聯(lián)合熱療化療聯(lián)合熱療熱療聯(lián)合化療的增效原理1.高溫改變了毛細(xì)血管的血流灌注，使腫瘤組織藥物濃度增加；2.高溫使腫瘤細(xì)胞膜功能受損，通透性增加，藥物易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；3.高溫能增加一些藥物的細(xì)胞毒性；4.高溫使腫瘤細(xì)胞酶（如聚合酶）的活性抑制，不利DNA修復(fù)；5.高溫抑制某些耐藥基因表達(dá)，克服腫瘤細(xì)胞多耐藥。熱療聯(lián)合化療的增效原理1.高溫改變了毛細(xì)血管的血流灌注，使腫常用抗腫瘤藥物在不同溫度的熱增強比(TER)（引自Urano）藥物加溫時間（min）41.5℃/室溫（RT）43.5℃/室溫（RT）離體及活體實驗BCNU302.27±0.232.71±0.19*Cis-DDP301.48±0.221.59±0.22*BLM301.24±0.351.65±0.33*MMC301.05±0.05——*5-FU301.01.0ADR301.01.0活體實驗L-PAM303.60±0.47——IFO903.60v0.50——CY302.28±0.322.74±IFO301.52±0.18——常用抗腫瘤藥物在不同溫度的熱增強比(TER)（引自Urano方法1.體外射頻加熱化療:化療同時,腫瘤局部加熱,最佳治療溫度41~42℃，持續(xù)30~60分鐘；2.介入熱灌注化療:灌注藥液加溫達(dá)45度.3.腹腔熱灌注化療:灌注溫度41~43℃,持續(xù)60~90分鐘

方法1.體外射頻加熱化療:化療同時,腫瘤局部加熱,最佳治療溫腫瘤射頻熱療機治療腹部腫瘤的示意圖腫瘤射頻熱療機治療腹部腫瘤的示意圖介入熱灌注化療介入熱灌注化療Kaga閉合式灌注技術(shù)Kaga閉合式灌注技術(shù)CHPP的藥代動力學(xué)優(yōu)勢5FU----300倍DDP----20CDDP----18腹膜

血漿屏障血藥濃度低全身副作用1.殺肝內(nèi)癌細(xì)胞2.藥物肝內(nèi)代謝門靜脈毛細(xì)血管淋巴CHPP的藥代動力學(xué)優(yōu)勢5FU----300倍腹膜血漿屏CHPP適應(yīng)癥一.凡能發(fā)生腹腔種植和/或轉(zhuǎn)移的腹腔器官癌1.大面積腹膜癌或肉瘤；2.腹膜間皮瘤；3.浸出性癌（無論腹膜是否種植）；4.胃腸道癌穿孔；5.癌與臨近器官或結(jié)構(gòu)粘連；6.胃腸癌腹腔脫落細(xì)胞陽性；7.術(shù)中切破腫瘤；8.腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)癌再切除后；9.一些腹腔復(fù)發(fā)癌經(jīng)系統(tǒng)化療無效；10.惡性腹水病人的緩解治療。二.心肺功能正常，肝腎功能正常CHPP適應(yīng)癥一.凡能發(fā)生腹腔種植和/或轉(zhuǎn)移的腹腔器官癌熱化療療效實驗:Dorkamo:小鼠皮下移植瘤(BT4An)模型,43℃/1h+環(huán)磷酰胺化療,與單熱和單化組比較,腫瘤退消率分別為41%,6%和12%。臨床:(多用于宮頸、卵巢、胃腸道及頭頸癌)Franckena:宮頸:順鉑+熱RR:58%單化21%;徐旭東:晚期直腸癌:奧~方案+熱:RR66.67%

單化36.0%;1年OS:61.9%對32.0%;Fujirmoto:晚GC:全身+腹腔熱化:局部復(fù)發(fā)明顯降低,5年OS:52%。熱化療療效實驗:Dorkamo:小鼠皮下移植瘤(BT4An)多學(xué)科的抗轉(zhuǎn)移防復(fù)發(fā)多學(xué)科的抗轉(zhuǎn)移防復(fù)發(fā)癌腫轉(zhuǎn)移的高危期1.術(shù)后第1個月手術(shù)刺激VEGF和MMP2明顯升高;術(shù)中癌細(xì)胞脫落;輸血止血藥;手術(shù)創(chuàng)傷致免疫功能下降。

2化療間歇期化療殺傷免疫細(xì)胞。3放療全過程放療可改變某些癌細(xì)胞的基因癌腫轉(zhuǎn)移的高危期1.術(shù)后第1個月提高機體自身抗癌能力不論癌癥的機制如何復(fù)雜,腫瘤長在人體內(nèi),必受到周圍微環(huán)境的影響,就象種子和土壤。研究表明：人體內(nèi)蘊藏著巨大的抗癌能力(包括神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)和代謝)，若被充分調(diào)動發(fā)揮，可高出平時數(shù)十倍。對防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而言,化療好比戰(zhàn)役,免疫好比長治久安。1.免疫激活:細(xì)胞因子,免疫活性細(xì)胞(CIK/DC-CIK),腫瘤疫苗,靶向免疫治療(如抑PD1/PD-L1蛋白)。有人預(yù)言免疫可能21世紀(jì)癌癥治療的重大突破領(lǐng)域。2.中醫(yī)中藥:扶正培本有改善機體狀況/提高免疫獨特作用。3微創(chuàng)技術(shù):減瘤(解抑);少損機體(保護)免疫系統(tǒng)。提高機體自身抗癌能力不論癌癥的機制如何復(fù)雜,腫瘤長在人體內(nèi),抗轉(zhuǎn)移免疫化療激活的機體免疫只能殺滅106個癌細(xì)胞(約1mm直徑)的實體瘤。要使較大腫瘤縮小還須局部治療或化療。但化療損傷免疫可致癌轉(zhuǎn)移?；熁熁熋夤俏搁g歇免骨胃間歇免骨胃疫髓腸疫髓腸疫髓腸下抑反下抑反下抑反降制應(yīng)降制應(yīng)降制應(yīng)免疫調(diào)控免疫調(diào)控中藥中藥

CIK

CIK

抗轉(zhuǎn)移免疫化療激活的機體免疫只能殺滅106個癌細(xì)胞(約1mm心理和免疫許多患者是被嚇?biāo)赖?/p>

對癌癥的恐懼、悲觀、抑郁可導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)，免疫系統(tǒng)崩潰。

《自然-醫(yī)學(xué)》2006文章:荷卵巢癌鼠,每天制動6h,使慢性應(yīng)激,連續(xù)21d,與沒制動者比,腫瘤重增加275%,結(jié)節(jié)數(shù)增加356%;Shekelle對癌癥患者的追蹤調(diào)查表明:精神抑郁者惡性腫瘤死亡率比一般患者高1倍。*何裕民教授90年代末統(tǒng)計,中國腫瘤患者約30~40%死于心理因素《心身醫(yī)學(xué)》。群體抗癌可提高生存率，2008.8上?！缎侣勍韴蟆穲蟮溃荷虾Ｊ邪┌Y康復(fù)俱樂部中，由于相互交流正確認(rèn)識癌癥，疏導(dǎo)煩悶心情,建立自信心，活動增強體質(zhì)，5年生存率達(dá)70%左右,而且有許多奇績病人。心理和免疫許多患者是被嚇?biāo)赖闹形鹘Y(jié)合中西結(jié)合中西結(jié)合取長補短西醫(yī):長:現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)對疾病定位定性準(zhǔn)確(辨病);

西藥殺癌有循證醫(yī)學(xué)依椐,殺癌針對性強,療效確切。

短:對疾病過程、機體整體調(diào)理重視不夠。中醫(yī):長:“辨證論治”注重整體調(diào)治,不但有效改善放、化療

副作用,而且可通過調(diào)整消化吸收、神經(jīng)內(nèi)分泌,激發(fā)患者自身的抗癌潛能,有明顯抗復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移作用。

短:對疾病微觀認(rèn)識不足,中藥殺癌多為經(jīng)驗，缺乏可信的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且劑量不足，故殺癌作用有限。

中西結(jié)合治療癌癥能明顯延長患者的生存。

(中西結(jié)合治療NSCLC:生存平均延長4個月)中西結(jié)合取長補短西醫(yī):長:現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)對疾病定位定性準(zhǔn)中醫(yī)治癌的機理探索較深層次的研究揭示中醫(yī)治癌主要機理:1.調(diào)整免疫、調(diào)整神經(jīng)、內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)功能。2.調(diào)整消化等吸收功能。3.類靶向藥:更主要的體現(xiàn)在誘導(dǎo)癌變細(xì)胞分化和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡(人參,薏苡仁,淫羊藿,青黛,天花粉,莪術(shù),靈芝等)。4.多藥耐藥（MDR）也稱多重(抗癌)藥物抗藥性。人參皂甙RG1、漢防己甲素、川芎嗪、浙貝母可逆轉(zhuǎn)MDR。中醫(yī)治癌的機理探索較深層次的研究揭示中醫(yī)治癌主要機理:《現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)》的12字法“調(diào)整為先”:久病致虛，特別是晚期及放化療后有眾多癥狀或痛苦患者，應(yīng)先用中醫(yī)藥著重調(diào)整其機能狀態(tài)，讓各項機能逐步恢復(fù)平衡。睡眠改善，胃口好轉(zhuǎn)，大小便通暢，總體狀態(tài)大為好轉(zhuǎn)，患者的抗癌信心才會確立?！傲愣緸榧选?腫瘤患者本即脾胃功能較差，再加上手術(shù)、化放療的傷害，脾胃功能更弱。若晚期患者再妄行以毒攻伐，更見衰敗，“脾胃一敗，死亡即到”。因此主張用零毒溫和之法。“護胃為要”:脾胃為后天之本,氣血生化之源，《內(nèi)經(jīng)》謂“得谷者昌，失谷者亡”故以“改善食欲為第一要義”尤顯重要。在腫瘤患者的長期治療過程中，不管是治療期、鞏固期或康復(fù)期，均宜貫徹“護胃為要”的原則。只有這樣，才能收取持久之效?！冬F(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)》的12字法“調(diào)整為先”:久病致虛，特別是晚中西結(jié)合實施方法1.手術(shù)后扶正、培本使術(shù)后免疫及早恢復(fù)2.放療中減毒、增效涼血解毒、滋陰清熱.活血化瘀(特別同期放化療)3.化療中減毒、增效健脾和胃、補氣養(yǎng)血（人參皂甙、漢防己甲素、貝母乙素、川芎嗪逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥）活血化瘀.4.放化療后扶正、散結(jié)化瘀5.帶瘤者扶正+祛邪中西結(jié)合診斷:西醫(yī)病診斷;中醫(yī)證診斷.中西結(jié)合治療:西醫(yī)病因治療;中醫(yī)對證治療(調(diào)理整體:同病異治,異病同治)中西結(jié)合實施方法1.手術(shù)后扶正、培本使術(shù)后免疫及我國癌癥治療的現(xiàn)狀

歐美國家由于對癌癥治療規(guī)范化，5年生存率已達(dá)到65%以上(美國70~75%)

孫燕院士前不久一次訪談錄中提到：我國癌癥死亡率在城市已超過心腦血管病，位居第一,農(nóng)村居二、三位；癌癥治療的5年生存率全國是22%，北京、上海是25%。主要原因1.缺乏規(guī)范化多學(xué)科的癌癥治療機構(gòu),各個科都治癌癥,故不少醫(yī)生沒有規(guī)范化專業(yè)培訓(xùn)上崗，缺乏循證醫(yī)學(xué)和個體化診療的知識和經(jīng)驗,對NCCN指南的理解不深,應(yīng)用存在問題,導(dǎo)致治療不當(dāng)或過度。2.對積極治療腫瘤消失/控制后的隨訪和康復(fù)治療不重視。3.因為經(jīng)濟負(fù)擔(dān),患者或家屬認(rèn)為癌腫是“不治之癥”而放棄治療。我國腫瘤治療任重道遠(yuǎn)!我國癌癥治療的現(xiàn)狀歐美國家由于對癌癥治療規(guī)范化，5建議

建議有條件的醫(yī)院建立一個有多學(xué)科醫(yī)生組成的腫瘤研究治療中心，根據(jù)不同腫瘤患者的實際情況，將現(xiàn)有的有效治療手段(手術(shù).化療.放療.生物學(xué)治療.中醫(yī)),科學(xué).合理.有計劃地結(jié)合起來，制定最優(yōu)化的治療方案,為病人爭取最佳治療效果，也為醫(yī)院創(chuàng)造最佳社會和經(jīng)濟效益。建議建議有條件的醫(yī)院建立一個有多

謝謝!謝謝!謝謝!謝謝!惡性腫瘤的綜合治療(12)惡性腫瘤的綜合治療(12)正確認(rèn)識癌腫正確認(rèn)識癌腫癌細(xì)胞特征的研究

失控的自身復(fù)制激活侵襲轉(zhuǎn)移基因組不穩(wěn)定和突變對免疫損傷逃避持續(xù)傳導(dǎo)增殖信號癌相關(guān)炎癥抵抗細(xì)胞死亡誘導(dǎo)血管生成逃避生長抑制因子腫瘤干細(xì)胞(TSC/CSC)

能量代謝方式改變

(G0/多分化/高增殖/易轉(zhuǎn)移/多耐藥/抗放)*Hanahan和Weinberg《細(xì)胞》2000和2011;Mantovani《自然》2009

癌細(xì)胞特征的研究腫瘤干細(xì)胞(CSC/TSC)的研究腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCell,CSC/TSC）的概念于2001年被正式提出。近年來CSC學(xué)說受到越來越多人的關(guān)注，并在乳腺癌、腦腫瘤、前列腺癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、皮膚癌等多種惡性腫瘤中都成功分離出了腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ),是腫瘤無法從根本上治愈的主要因素。腫瘤干細(xì)胞(CSC/TSC)的研究腫瘤干細(xì)胞（CancerCSC重要特征

自我更新的能力。通過（不對稱分裂）保持分化為前體細(xì)胞的能力。多分化潛能（異質(zhì)性）。產(chǎn)生不同分化程度的子代腫瘤細(xì)胞。從而形成組織病理學(xué)各異的腫瘤。高增值能力。大量實驗表明，CSC/TSC比普通腫瘤細(xì)胞具有更高的增力。

CSC數(shù)目只占腫瘤細(xì)胞的極少部分，但成瘤能力較普通腫瘤細(xì)胞大數(shù)百倍以上。

耐藥、抗放。多藥耐藥（multidrugresistance，MDR）是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要原因之一。腫瘤干細(xì)胞細(xì)胞膜上多數(shù)表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運體家族膜蛋白。多為G0。由于CSC內(nèi)活性氧成分低,又多為G0,故比非干癌細(xì)胞有更強的輻射抗性,具有更強的DNA修復(fù)能力。

csc基因突變csc基因突變csc

基因突變◎◎

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腫瘤干細(xì)胞的不對稱分裂腫瘤干細(xì)胞的不對稱分裂腫瘤內(nèi)的細(xì)胞的異質(zhì)性◎◎◎

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◎普通腫瘤細(xì)胞；腫瘤干細(xì)胞腫瘤內(nèi)的細(xì)胞的異質(zhì)性各期癌在體內(nèi)存在形式及特點的研究

早期原發(fā)癌

進(jìn)展期癌

LN轉(zhuǎn)移癌基誘導(dǎo)血管生成基侵襲轉(zhuǎn)移CTC

CSC

因?qū)γ庖咛右菀?分化程度)(癌栓)(微環(huán)境)

突突(1~8g)數(shù)百萬/d免疫/血供變變臨床特點:一般無轉(zhuǎn)移多有癌擴散CTC難存活死亡,休眠

(多可能治愈)(無法根本治愈)(防轉(zhuǎn)主戰(zhàn)場)(m:1/數(shù)億)

治療要點:手術(shù)為主必須綜合治療化+活血化瘀/抗凝+免疫各期癌在體內(nèi)存在形式及特點的研究癌癥只是一種慢性病1.轉(zhuǎn)化和形成過程緩慢：最快需5年，通常在10~20年，有的甚至更長。全基因組測序研究揭示：胰腺癌從基因突變至腫瘤發(fā)生形成無轉(zhuǎn)移的原發(fā)灶約11.7±3.1年,進(jìn)－步基因突變導(dǎo)致腫瘤獲得轉(zhuǎn)移能力約6.8±3.4年,有轉(zhuǎn)移能力到病人死亡約2.7±1.2年(Yachida等《Nature》2010)。2.雖然許多中晚期癌癥不能根本治愈,但現(xiàn)代癌癥治療技術(shù)已有飛躍進(jìn)展,晚期癌癥已有眾多藥物可供選擇,微創(chuàng)技術(shù),個體化綜合治療,使大部分晚期癌癥患者也可存活多年。至2011年美國癌癥病人的5年生存率已達(dá)75%。3.在2006年，WHO正式公布，把癌癥分入慢性病范疇。癌癥只是一種慢性病1.轉(zhuǎn)化和形成過程緩慢：最快需5年，通常在癌腫治療的新理念癌腫治療的新理念腫瘤專家對癌腫治療的反思肝癌專家湯釗猷院士:20年前,一位高干患了肺癌,他請腫瘤醫(yī)院治療,3個月后患者出院向他告辭,經(jīng)過放化療,X片上已看不到腫瘤了,但病人臉色灰暗,神態(tài)疲憊,目光無神,頭發(fā)掉光。3個月后家屬打電話給他,說已死于全身轉(zhuǎn)移。湖北中醫(yī)學(xué)院徐澤教授:用10年時間,分析上萬例腫瘤治療資料發(fā)現(xiàn):很多病人,手術(shù)做得很滿意,術(shù)后不久發(fā)生癌轉(zhuǎn)移;不少病人,放、化療達(dá)到CR.PR,不久又出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶;有些病人邊放化療邊出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶。90%以上患者死于全身轉(zhuǎn)移。腫瘤專家對癌腫治療的反思肝癌專家湯釗猷院士:20年前,一位高癌腫治療理念在反思中進(jìn)展20世紀(jì)下半之前手術(shù)越做越大----根治、超根治…結(jié)果：生存率未提高，手術(shù)死亡率和致殘率明顯升高。大劑量化療并未提高生存。據(jù)統(tǒng)計,約30%的患者直接或間接死于過度治療。20世紀(jì)下半以來腫瘤分子生物學(xué)研究發(fā)展，認(rèn)識到腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程極其復(fù)雜。有些腫瘤實際上是全身疾病的局部表現(xiàn)，或發(fā)展到全身疾病階段時,廣泛切除不能達(dá)到根治目的，而且還可能因嚴(yán)重的手術(shù)創(chuàng)傷而抑制免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致病情迅速惡化（這類術(shù)后迅速擴散病人以往臨床屢見不鮮）?，F(xiàn)代理念美國國立癌癥研究院院長Eschnbach教授在2002年第38屆腫瘤學(xué)會開幕詞中指出：癌癥的治療策略從20世紀(jì)的“尋找和消滅”（Seek

and

destroy）逐漸演進(jìn)到21世紀(jì)的“靶向與控制”（target

and

control）癌腫治療理念在反思中進(jìn)展20世紀(jì)下半之前手術(shù)越做越大----“靶向”即精準(zhǔn)殺腫瘤,不/少損傷機體靶向類型靶點實施方法1.組織靶向腫瘤/所在微創(chuàng),介入,射頻,冷凍,粒子,

器官組織組織間化療;2.細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞細(xì)胞因子誘導(dǎo)/激活免疫殺傷細(xì)胞:LAK,CIK,NK,3分子靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)大分子:單抗特殊蛋白分小分子:TKL(酪氨酸酶抑子制劑)“靶向”即精準(zhǔn)殺腫瘤,不/少損傷機體靶向類型“控制”即避免過度治療惡性腫瘤的致命特點就是侵襲和轉(zhuǎn)移。有人統(tǒng)計,我國癌癥初診時,80%為中晚期,轉(zhuǎn)移率即有60%以上。大量臨床研究證明:對不能根本治愈的患者,依“消滅腫瘤”為目標(biāo)的治療常導(dǎo)致過度治療或促進(jìn)轉(zhuǎn)移;而依“控制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移”為目標(biāo)則反能延長生存,提高生活質(zhì)量。1.減瘤負(fù)荷:

腫瘤越大,每天進(jìn)入血循環(huán)的癌細(xì)胞就越多;對機體免疫的抑制也越明顯。(選擇少損傷機體的方法:術(shù)式小;精確放/介入化/微創(chuàng))2.提高免疫:

如果機體免疫功能良好,進(jìn)入血循環(huán)的癌細(xì)胞99.9%以上可被免疫系統(tǒng)消滅。(生物/中醫(yī)調(diào)理機體免疫)3.轉(zhuǎn)化治療:

分子靶向治療可誘導(dǎo)改造癌細(xì)胞,使成慢性病。(根據(jù)分子學(xué)檢測)?！翱刂啤奔幢苊膺^度治療惡性腫瘤的致命特點就是侵襲和轉(zhuǎn)移。有人中科院腫瘤所程書鈞院士談腫瘤治療理念腫瘤是一個全身性疾病,因此當(dāng)前的治療理念應(yīng)從“治療患者的腫瘤”過渡到“治療帶有腫瘤的患者”?！皫Я錾妗奔椿颊吲c其腫瘤和諧共存也將是腫瘤治療的一大趨勢。中醫(yī)在腫瘤防治中大有可為。中科院腫瘤所程書鈞院士談腫瘤治療理念腫瘤是一個全老年癌癥患者的治療現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn),癌變是衰老過程中難以避免的現(xiàn)象,歐美國家資料揭示,75歲以上死于心臟病、糖尿病等患者的屍檢中,竟有25~48%患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)癌腫,且生前沒有癌腫相關(guān)癥狀。研究還發(fā)現(xiàn),年齡越大腫瘤的自然發(fā)展就越慢，威脅和危害就越小。讓某些老年患者與癌“和平共處”，“帶癌生存”是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治癌觀念的一種根本轉(zhuǎn)變。對高齡患者,不適宜的手術(shù)或放、化療反會促使病情惡化。2012ASCO一項研究評估了70歲以上化療患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn),進(jìn)展期疾病、低營養(yǎng)評分、活動能力差可預(yù)測化療<6個月的死亡風(fēng)險。上海中醫(yī)學(xué)大學(xué)何裕民教授報告,兩百多例70歲以上老年患者中，僅以中藥零毒抑癌與溫和療法為主，近四成以上患者比較健康地度過4年以上。老年癌癥患者的治療現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn),癌變是衰老過程中難以避免癌腫治療的思路癌腫治療的思路癌癥治療失敗主要原因大量資料分析,惡性腫瘤治療失敗的原因主要有三:1.局部治療不徹底及局部復(fù)發(fā);2.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(是癌癥死亡的85%~95%原因);3.機體免疫功能降低(營養(yǎng);心理;手、放、化損傷;腫瘤釋放免疫抑制因子等)。

癌癥治療失敗主要原因大量資料分析,惡性腫瘤治療失敗的原因主要腫瘤治療進(jìn)入了綜合治療時代綜合治療（multimodalitytherapy）的定義：綜合治療就是根據(jù)病人機體狀況、腫瘤的病理類型、臨床分期和發(fā)展趨勢，科學(xué)、合理、有計劃地應(yīng)用現(xiàn)有的手術(shù)、放療、化療、生物治療、中醫(yī)治療等手段，以期大幅度地提高腫瘤病人治愈率，延長生存期，提高生活質(zhì)量。腫瘤治療中的主要矛盾：

抑制器官骨髓內(nèi)分泌腫瘤1.局部發(fā)展或復(fù)發(fā)病人機體狀況2.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（免疫功能）抑制抑制器官骨髓內(nèi)分泌腫瘤1.局部發(fā)展或復(fù)發(fā)病人機體狀況2.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（免疫功能）抑制

（免疫功能）腫瘤治療進(jìn)入了綜合治療時代綜合治療（multimodalit多學(xué)科個體化診療1.患者的機體狀況(年齡、營養(yǎng)、活動能力、免疫):>70以上老年器官老化,對治療耐受差;

體質(zhì)差(KPS<60/PS>2)化療應(yīng)慎重。2.腫瘤的分期(體內(nèi)腫瘤可能的存在形式):

早期手術(shù)為主;進(jìn)展期后必須綜合治療。3.腫瘤的病理類型(惡性程度,分子學(xué)分層)

異質(zhì)性是許多惡性腫瘤的重要特征,“同病同治”應(yīng)轉(zhuǎn)變。分子學(xué)分層為制定精確的個體化方案、選擇化療藥物和應(yīng)用靶向藥物提供依據(jù)(BC)。多學(xué)科個體化診療1.患者的機體狀況(年齡、營養(yǎng)、活動能力、免分子靶向治療（轉(zhuǎn)化癌細(xì)胞）分子靶向治療可改變癌細(xì)胞的惡性程度,有希望把癌癥變成慢性病:分子靶向藥通過作用于癌細(xì)胞內(nèi)某些特殊蛋白分子而阻斷癌細(xì)胞特定信號通路(如EGFR-TKL)誘導(dǎo)凋亡或改變癌周環(huán)境(Bev)而改變其侵襲和轉(zhuǎn)移。但適合接受靶向藥物治療的患者只有少部份;另外,因癌癥是多基因病變,針對某單一基因的靶向藥對病人生命的延長大多只幾個月至2年,而且也有新的突變耐藥。ASCO有研究認(rèn)為,目前應(yīng)把其看成現(xiàn)有治療的補充,而不是代替。期待有針對多靶點的藥物或更多靶向藥物綜合針對多個基因靶點。目前還不能動搖‘手術(shù)、放、化’的基石地位。分子靶向治療（轉(zhuǎn)化癌細(xì)胞）分子靶向治療可改變癌細(xì)胞的惡性程度多學(xué)科的手術(shù)治療多學(xué)科的手術(shù)治療外科手術(shù)的得與失對早期的癌,手術(shù)是最有可能治愈的手段。但“手術(shù)是除腫瘤自身以外對患者的另一種傷害”,中晚期癌,手術(shù)確能促進(jìn)癌轉(zhuǎn)移:1.動物實驗證明:荷瘤動物姑息切除組和未手術(shù)比較,VEGF和MMP2明顯高于未手術(shù)?！渡镝t(yī)學(xué)-癌癥》20102.患者年老、全身狀況差、大手術(shù)的創(chuàng)傷導(dǎo)致術(shù)后機體免疫功能下降。

3.術(shù)中術(shù)后輸血.止血藥有利CTC形成癌栓附壁。手術(shù)做得很大,又切不干凈的“根治”方式無益有害!!!外科手術(shù)的得與失對早期的癌,手術(shù)是最有可能治愈的手段。手術(shù)治療的原則

當(dāng)代腫瘤外科已進(jìn)入多學(xué)科診療和控制創(chuàng)傷時代1）原位癌：95%可手術(shù)治愈可單用手術(shù)治療2）早期癌：50%可手術(shù)治愈手術(shù)盡量徹底,根據(jù)情況決定是否術(shù)后輔助化療3）中期癌：仍可手術(shù)手術(shù)宜?。ㄒ巡荒芮斜M只能減瘤)術(shù)后綜合治療4）晚期癌：除為解除梗阻、壓迫等功能障礙外，一般不手術(shù)微創(chuàng)減瘤(消融、介入、放療,粒子等方法)+全身綜合治療手術(shù)治療的原則

當(dāng)代腫瘤外科已進(jìn)入多學(xué)科診療和控制創(chuàng)傷時代1圍手術(shù)的綜合治療方案

腫瘤外科學(xué)的內(nèi)涵:首先是腫瘤學(xué),其次才是外科學(xué)手術(shù)前后,應(yīng)根據(jù)多學(xué)科診療原則認(rèn)真評估患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性,制定個體化方案。

1.早期:對切除標(biāo)本行嚴(yán)格病理/分子學(xué)檢測,評估患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性,確定個體化方案。2.進(jìn)展期:腫瘤(有CTC),術(shù)后必須個體化化療+免疫治療,以防術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

3.局部晚期:腫瘤(有局侵/CTC)擬手術(shù)者,應(yīng)先術(shù)前新輔助化/放療減少術(shù)中播散和增加切除率。4.術(shù)中局部癌細(xì)胞播散:術(shù)中/后胸/腹腔熱灌注化療。圍手術(shù)的綜合治療方案腫瘤外科學(xué)的內(nèi)涵:治療前CT2N2M0治療前CT2N2M0治療前穿剌病理確診為鱗癌治療前穿剌病理確診為鱗癌GP方案新輔助化療2療程后GP方案新輔助化療2療程后惡性腫瘤的綜合治課件12術(shù)中粒子植入,術(shù)后繼續(xù)GP方案術(shù)中粒子植入,術(shù)后繼續(xù)GP方案多學(xué)科的放療多學(xué)科的放療放射治療的利和弊放療也是局部治療,用于治療癌癥已1個世紀(jì),對腫瘤的治療地位是肯定的。特別近年發(fā)展的精確放療,可進(jìn)－步提高靶區(qū)劑量,減少并發(fā)癥。普通癌細(xì)胞:放療只對處于敏感周期的癌細(xì)胞(M,G2)殺滅,而對不敏感周期(S,G1)及乏氧細(xì)胞殺傷力差。

癌干細(xì)胞(TSC/CSC):胞內(nèi)活性氧成分低,常為G0,故比普通癌細(xì)胞具有更強的輻射抗性,具有更強的DNA修復(fù)能力。美國加州大學(xué)舊金山分校強森綜合癌癥中心放射腫瘤科的研究人員第一次報道放射療法盡管在每次治療期間殺死腫瘤細(xì)胞，但有時能將普通癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镃SC(BC)。在1949年Kaplan就發(fā)現(xiàn)腫瘤放療后肺轉(zhuǎn)移反而增加,此后不斷有類似報導(dǎo),當(dāng)時不知何因。近年分子學(xué)研究發(fā)現(xiàn)是放射線導(dǎo)致一些基因改變所致?！栋┌Y基因治療》2011.研究揭示,根治性放療后,原病灶病理檢查證實:60%以上病灶中仍有殘癌存在。殘癌侵襲轉(zhuǎn)移潛能更強?？赡苁欠暖熀笃谘杆購?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因。放射治療的利和弊放療也是局部治療,用于治療癌癥已1個世紀(jì),對提高放療的敏感性和療效的方法1.同期放化療:某些化療藥(如鉑,VP16,MMC,ADM,5Fu,紫杉醇等)有放射增敏作用,這些藥與放射同時使用時,對腫瘤細(xì)胞DNA的損傷在分子水平起到相乘作用。并能同時對放射野外的微轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療。2.與靶向藥聯(lián)合:頭頸部鱗癌(SCCHN)的EGFR表達(dá)率高達(dá)95%~100%。西妥昔聯(lián)合放療,5年OS不僅顯著提高(45.6%)且未增3級以上粘膜炎及吞咽困難。Bonner研究。3.與熱療聯(lián)合。4.精確放療。提高放療的敏感性和療效的方法1.同期放化療:放射與加溫生物學(xué)作用比較放射熱療靶DNA？膜，？蛋白，DNA不同細(xì)胞的敏感性存在存在，人鼠不同*細(xì)胞周期敏感性M+++++G1+++S++

+

+G2+++++*乏氧細(xì)胞不敏感敏感瘤組織PO2乏氧降低敏感性低熱加溫后組織氧分壓升高pH+/-急性低pH，存在增敏低營養(yǎng)抗拒敏感耐受性的影響（-）+++放射與加溫生物學(xué)作用比較放射熱療靶DNA？膜，？蛋白，DNA熱療合并放療與單純放療效果比較作者病例數(shù)完全緩解（%）單純放療熱療結(jié)合放療Arcangeli等1633874Kim等1593380Kochegarov等1611663Li等1242954Sreeves等752361Lindoham等852546Overgarrd623467熱療合并放療與單純放療效果比較作者病例數(shù)完全緩解（%）單純放熱療+放療與單純放療治療肺癌的近期療效治療方案例數(shù)例數(shù)腫瘤大部消退縮小無效透熱合并放療（40Gy）11731單純放療（40Gy）10154單純放療（70Gy）10442熱療+放療與單純放療治療肺癌的近期療效治療方案例數(shù)例熱療和放療的序貫原則先放療后熱療:放療后40分鐘，盡量不超過1小時（43℃/40~60min）（目的:抑制亞致死細(xì)胞修復(fù))。先熱療后放療：熱療(40~42℃)后立即(4h內(nèi))放療最佳，但可使皮膚損傷↑（皮膚水冷降溫）(目的:放療增敏)實驗證明:42.5℃持續(xù)30分鐘后，腫瘤組織PO2較對照組高3倍，高PO2可持續(xù)24小時。治療間隔熱療：1次/周，－般不超過2次/周，避免熱耐受產(chǎn)生，可采用熱療當(dāng)日放射劑量加倍。熱療和放療的序貫原則先放療后熱療:放療后40分鐘，盡量不超過多學(xué)科的化療多學(xué)科的化療化療也是雙刃劍

化療已走過60多年歷程,在惡性腫瘤治療上,確實取得了豐功偉績,但它也是一柄雙刃劍:1.化療藥既殺癌細(xì)胞,也殺正常細(xì)胞,尤其是骨髓和免疫細(xì)胞,胃腸道上皮細(xì)胞。降低免疫力。

2.實體瘤負(fù)荷愈大,藥物愈難到達(dá)其深部;瘤體內(nèi)G0期細(xì)胞所占比率也愈高,許多化療藥不能殺傷G0細(xì)胞。

3.TSC擁有排出化療藥物的分子泵，對化療藥物敏感性低,易耐藥;而且TSC常處G0狀態(tài)。化療也是雙刃劍化療已走過60多年歷程,在惡性腫瘤治療上化療優(yōu)化的方法

優(yōu)化的目的是增效、減毒、保護免疫1.根據(jù)分子學(xué)分層及PS選擇最佳方案。2.較大的實體腫瘤,聯(lián)合微創(chuàng)(消融、粒子)減瘤(直接減CSC),可獲事半功倍。3.化療聯(lián)合中醫(yī)中藥治療,增效(活血/抗耐)、減毒(健脾養(yǎng)血)及鞏固治療成果(增免)。4.動靜脈聯(lián)合化療,增效減毒。5.化療同時聯(lián)合熱療,增效。化療優(yōu)化的方法優(yōu)化的目的是增效、減毒、保護免疫動靜脈聯(lián)合化療動靜脈聯(lián)合化療化療不同給藥途徑體內(nèi)過程給藥血液全身正常腫瘤周邊腫瘤細(xì)腫瘤細(xì)藥物與腫瘤途徑組

織易轉(zhuǎn)部位胞間液胞

內(nèi)作用時間

%%%%%h口服30~9028~89.90.2~20.2~20.1~12~48靜脈10090~99.80.2~50.2~50.1~22~48動脈回流約50505~152~48

介入組織間10~4010010~40360~720

植入(中人氟安)<腫瘤微創(chuàng)治療學(xué)>王洪武化療不同給藥途徑體內(nèi)過程給藥血液全身動靜脈聯(lián)合化療的臨床觀察結(jié)果

本組老年NSCLC,70歲以上24例,80歲以上2例,含鉑雙藥方案動靜脈聯(lián)合化療（動脈介入用藥劑量與靜脈化療相同）僅1例發(fā)生3度骨髓抑制,無4度骨髓抑制（文獻(xiàn)42%