第八章+解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥課件

第六章解熱鎮(zhèn)痛藥及

非甾體抗炎藥第六章解熱鎮(zhèn)痛藥及

非甾體抗1第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

Antipyreticanalgesics第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

Antipyreticanalgesi2概念：解熱鎮(zhèn)痛藥：能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，并能緩解中等程度疼痛的藥物。其中多數(shù)還兼有抗炎和抗風(fēng)濕的作用。作用機(jī)制：選擇性地抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶的活性，阻斷或減少前列腺素的生物合成，而達(dá)到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。概念：解熱鎮(zhèn)痛藥：能使發(fā)熱病人的體溫降至正作用機(jī)制：3了解：前列腺素（PG）是一族含有一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液中。是一種制熱源，合成和釋放的增多能使體溫上升本身致痛作用較弱，但能增強(qiáng)其他致痛物質(zhì)的致痛作用是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對(duì)致炎致痛物質(zhì)有增敏作用了解：前列腺素（PG）是一族含有一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳4解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機(jī)制：5第八章+解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥課件6解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛、抗炎作用機(jī)制：——抑制炎癥部位PG合成。解熱鎮(zhèn)痛藥局部合成釋放痛組織損傷或炎癥

致痛化學(xué)物質(zhì)（PG、組胺、5-羥色胺）痛覺(jué)感受器解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛、抗炎作用機(jī)制：——抑制炎癥部位PG合成。7解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較：作用部位：解熱鎮(zhèn)痛藥——主要在外周鎮(zhèn)痛藥——中樞作用靶點(diǎn)：解熱鎮(zhèn)痛藥——環(huán)氧酶鎮(zhèn)痛藥——阿片受體－解熱鎮(zhèn)痛藥不能代替嗎啡類(lèi)使用－它只對(duì)慢性鈍痛有良好作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等－無(wú)成隱性解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較：作用部位：解熱鎮(zhèn)痛藥——主要在外周8分類(lèi)：（按結(jié)構(gòu)分）水楊酸類(lèi)：阿司匹林苯胺類(lèi)：對(duì)乙酰氨基酚吡唑酮類(lèi)：安乃近分類(lèi)：（按結(jié)構(gòu)分）水楊酸類(lèi)：阿司匹林9代表藥物：阿司匹林（乙酰水楊酸）發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成作用機(jī)制及應(yīng)用不良反應(yīng)藥物改造構(gòu)效關(guān)系一、乙酰水楊酸類(lèi)羧基乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸代表藥物：阿司匹林發(fā)現(xiàn)一、乙酰水楊酸類(lèi)羧基乙酰氧基2-(乙酰10發(fā)現(xiàn)：咀嚼柳樹(shù)皮可減輕牙痛植物中提取得水楊苷合成水楊酸乙酰水楊酸發(fā)現(xiàn)：咀嚼柳樹(shù)皮可減輕牙痛11水楊苷水楊酸乙酰水楊酸水楊苷水楊酸乙酰水楊酸12理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或微帶乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或無(wú)水乙醚。熔點(diǎn)為135～140℃。溶液顯酸性，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時(shí)分解。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或微132、化學(xué)性質(zhì)（1）水解性（2）水解后遇空氣易氧化變色Na2CO3△2、化學(xué)性質(zhì)（1）水解性（2）水解后遇空氣易氧化變色Na2C14（3）鑒別a、水解后用硫酸酸化可析出白色水楊酸沉淀。b、水解后加入FeCl3顯紫色。（3）鑒別a、水解后用硫酸酸化可析出白色水楊酸沉淀。b、水解15合成：副反應(yīng)：合成：副反應(yīng)：16不溶于碳酸鈉溶液與鐵鹽成紫色主要雜質(zhì)：不溶于碳酸鈉溶液與鐵鹽成紫色主要雜質(zhì)：17作用機(jī)制及應(yīng)用：為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑（解熱鎮(zhèn)痛）抑制血小板聚集（防治血栓性疾病）不良反應(yīng)：游離羧基對(duì)胃粘膜的刺激胃出血作用機(jī)制及應(yīng)用：為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑不良反應(yīng)：18藥物改造：成鹽——賴(lài)氨匹林水溶性增加，可配成注射劑，克服口服對(duì)腸胃道的刺激藥物改造：成鹽——賴(lài)氨匹林水溶性增加，可配成注射劑，19成酰胺——水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，對(duì)胃幾乎無(wú)刺激成酰胺——水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，20成酯——貝諾酯是阿司匹林的前藥，對(duì)胃無(wú)刺激作用成酯——貝諾酯是阿司匹林的前藥，21其他——長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥其他——長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥22構(gòu)效關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系：23代表藥物：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成作用機(jī)理及應(yīng)用二、苯胺類(lèi)酚羥基乙酰氨基N-（4-羥基苯基）乙酰胺代表藥物：對(duì)乙酰氨基酚發(fā)現(xiàn)二、苯胺類(lèi)酚羥基乙酰氨基N-（4-24發(fā)現(xiàn)：非那西丁撲熱息痛對(duì)中樞神經(jīng)毒性大，并嚴(yán)重破壞血紅蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虛脫、貧血對(duì)氨基苯酚毒性仍較大對(duì)腎毒性大易致癌發(fā)現(xiàn)：非那西丁撲熱息痛對(duì)中樞神經(jīng)毒性大，苯胺乙酰苯胺易中毒，25理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶粉末；無(wú)臭，味微苦。熔點(diǎn)168～172℃。易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。本品飽和水溶液pH為6時(shí)性質(zhì)穩(wěn)定。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶粉末；無(wú)臭，味微262、化學(xué)性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)中有酚羥基，遇FeCl3溶液顯藍(lán)紫色。（2）酸性或堿性條件下水解。（3）成品中可能含少量對(duì)氨基苯酚，毒性大，藥典規(guī)定其含量不得超過(guò)十萬(wàn)分之五。2、化學(xué)性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)中有酚羥基，遇FeCl3溶液顯藍(lán)紫色。27對(duì)氨基酚的檢測(cè)：1、對(duì)氨基酚在空氣中易氧化變色。黃色

紅色

棕色

黑色2、對(duì)氨基酚在堿性條件下與亞硝基鐵氰化鈉生成藍(lán)色配合物。3、對(duì)氨基酚在酸性條件下，與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽，再與堿性β-萘酚試液偶合成紅色的偶氮化合物。對(duì)氨基酚的檢測(cè)：1、對(duì)氨基酚在空氣中易氧化變色。黃色28

合成：①以對(duì)氯硝基苯為原料水解制得對(duì)硝基苯酚后，用鐵粉還原②以硝基苯為原料氫化還原后，酸性調(diào)節(jié)下轉(zhuǎn)位得到對(duì)硝基苯酚③以苯酚為原料在酸性、低溫條件下與亞硝酸鈉反應(yīng)，生成對(duì)亞硝基苯酚后用硫化鈉還原，制得對(duì)氨基苯酚鈉，再經(jīng)酸化合成：①以對(duì)氯硝基苯為原料水解制得對(duì)硝基苯酚②以硝基苯為原29苯胺類(lèi)藥物只能抑制體溫調(diào)節(jié)中樞PG的合成，不影響外周PG的合成。故臨床上用于感冒、發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛等，而對(duì)炎癥無(wú)抗炎作用。作用機(jī)制及應(yīng)用：苯胺類(lèi)藥物只能抑制體溫調(diào)節(jié)中樞PG的作用機(jī)制及應(yīng)用：30三、吡唑酮類(lèi)代表藥物：安乃近發(fā)展理化性質(zhì)三、吡唑酮類(lèi)代表藥物：安乃近發(fā)展31發(fā)展：R＝－HR＝R＝R＝安替比林，毒性較大氨基比林，骨髓抑制14安乃近，溶于水，骨髓抑制異丙基安替比林發(fā)展：R＝－HR＝R＝R＝安替比林，毒性較大氨基比林，骨髓抑32理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色或略帶微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。在水中易溶，略溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。2、化學(xué)性質(zhì)（1）本品置空氣中易氧化變黃色，應(yīng)避光保存。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色或略帶微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性33（2）本品溶于稀鹽酸中，加次氯酸鈉試液，產(chǎn)生瞬間的藍(lán)色，加熱煮沸后變成黃色。（3）本品與稀鹽酸共熱后，產(chǎn)生二氧化硫和甲醛的特臭。（4）由于本品分子4位上的N-亞甲基磺酸鈉具有還原性，可被碘氧化。（2）本品溶于稀鹽酸中，加次氯酸鈉試液，（3）本品與稀鹽酸共34作業(yè)11、什么是解熱鎮(zhèn)痛藥？作用機(jī)制是什么？可分為哪些類(lèi)型？2、阿司匹林的合成方法？生產(chǎn)中可能帶入的雜質(zhì)是什么？3、阿司匹林的構(gòu)效關(guān)系？如何對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，起什么作用？作業(yè)11、什么是解熱鎮(zhèn)痛藥？作用機(jī)制是什么？可分為哪些類(lèi)型？35第二節(jié)非甾體抗炎藥

nonsteroidalanti-inflammatoryagents第二節(jié)非甾體抗炎藥

nonsteroidalanti-i36概念：炎癥：機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制。常見(jiàn)病理癥狀為局部組織紅、腫、熱、痛。炎性介質(zhì)：一類(lèi)參與炎癥反應(yīng)并具有致炎作用的活性物質(zhì)。前列腺素PG：花生四稀酸的代謝物，是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對(duì)致炎物質(zhì)有增敏作用。概念：炎癥：機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制。常見(jiàn)炎性介質(zhì)：一類(lèi)參與37作用機(jī)制：非甾體抗炎藥能抑制環(huán)氧化酶，減少PG的合成，消除PG對(duì)致炎物質(zhì)的增敏作用，故有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用。應(yīng)用：治療膠原組織疾病。如風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。作用機(jī)制：非甾體抗炎藥能抑制環(huán)氧化酶，減少PG的合成38

—在抗炎藥物中作用最強(qiáng)的是甾體激素類(lèi)藥物，即腎上腺皮質(zhì)激素，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)上有都呈甾體的特點(diǎn)?！?0世紀(jì)40年代末醫(yī)學(xué)家揭示了醋酸可的松治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有良好抗炎作用；—但使用大劑量甾體抗炎藥是危險(xiǎn)的，因而人們致力于開(kāi)發(fā)非甾體抗炎藥。了解：甾體類(lèi)抗炎藥醋酸可的松—在抗炎藥物中作用最強(qiáng)的是甾體激了解：甾體類(lèi)抗炎藥醋39分類(lèi)：（按結(jié)構(gòu)分）芳基乙酸類(lèi)：吲哚美辛芳基丙酸類(lèi)：布洛芬苯并噻唑類(lèi)：吡羅昔康分類(lèi)：（按結(jié)構(gòu)分）芳基乙酸類(lèi)：吲哚美辛40一、芳基乙酸類(lèi)代表藥物：吲哚美辛（消炎痛）發(fā)現(xiàn)作用機(jī)制理化性質(zhì)合成構(gòu)效關(guān)系同類(lèi)藥物2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸一、芳基乙酸類(lèi)代表藥物：吲哚美辛發(fā)現(xiàn)2-甲基-1-(4-氯苯41發(fā)現(xiàn)：5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一，它在體內(nèi)的合成與色氨酸有關(guān)，色氨酸的代謝物中都有吲哚結(jié)構(gòu)。

吲哚乙酸具有抗炎作用，因此對(duì)其衍生物進(jìn)行研究，以尋求有效的抗炎藥物。350個(gè)吲哚類(lèi)衍生物中發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具很強(qiáng)的抗炎活性。5-HT發(fā)現(xiàn)：5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一，它在體內(nèi)的合成吲哚乙酸具42作用機(jī)制：不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝而是抑制環(huán)氧化酶，減少PG的合成作用機(jī)制：不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝43理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)類(lèi)白色或微黃色結(jié)晶性粉末；幾乎無(wú)臭，無(wú)味。溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，不溶于水，溶于氫氧化鈉溶液。熔點(diǎn)為158～162℃。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)類(lèi)白色或微黃色結(jié)晶性粉末；幾乎442、化學(xué)性質(zhì)①酸性：pKa4.5，幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液。②顏色反應(yīng)：－稀堿溶液與重鉻酸鉀試液共熱后，用硫酸酸化并緩慢加熱，顯紫色；－與亞硝酸鈉溶液共熱，用鹽酸酸化顯綠色，放置后，漸變黃色。2、化學(xué)性質(zhì)①酸性：pKa4.5，幾乎不溶于水，可溶于氫氧45③穩(wěn)定性：－在室溫下空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感；－水溶液在pH2～8時(shí)較穩(wěn)定；－在強(qiáng)酸/強(qiáng)堿下水解，水解產(chǎn)物可被氧化成有色物質(zhì)。③穩(wěn)定性：－在室溫下空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感；46合成：合成：47構(gòu)效關(guān)系：3-羧酸是抗炎活性所必需的羧基若用醛、醇、酯或?；〈瑒t活性降低抗炎活性強(qiáng)度與酸性強(qiáng)度成正比，酸性強(qiáng)則抗炎活性增大。構(gòu)效關(guān)系：3-羧酸是抗炎活性所必需的48同類(lèi)藥物：OHOON3OCH3NN齊多美辛－為吲哚美辛中氯原子以疊氮基取代的化合物－動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比吲哚美辛的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低同類(lèi)藥物：OHOON3OCH3NN齊多美辛－為吲哚美辛中氯原49N－利用生物電子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，鎮(zhèn)痛作用略強(qiáng)－屬前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝代謝還原為甲硫基化合物顯示生物活性舒林酸N－利用生物電子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=舒林酸50托美?。瓰檫量┮宜峤Y(jié)構(gòu)－有較強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用，口服吸收迅速，是一種安全、低速效的藥物托美?。瓰檫量┮宜峤Y(jié)構(gòu)51雙氯芬酸鈉－為苯乙酸結(jié)構(gòu)－鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于吲哚美辛，副作用小，藥效強(qiáng)雙氯芬酸鈉－為苯乙酸結(jié)構(gòu)52依托度酸－吡喃乙酸類(lèi)化合物－消炎鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相同。依托度酸－吡喃乙酸類(lèi)化合物53二、芳基丙酸類(lèi)代表藥物：布洛芬發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成構(gòu)效關(guān)系同類(lèi)藥物2-(4-異丁基苯基)丙酸二、芳基丙酸類(lèi)代表藥物：布洛芬發(fā)現(xiàn)2-(4-異丁基苯基)丙酸54發(fā)現(xiàn)：20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長(zhǎng)激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在研究芳基烷酸類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)與抗炎作用的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)。4-異丁基苯乙酸首先應(yīng)用于臨床。大劑量服用4-異丁基苯乙酸時(shí)，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低；為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即布洛芬。發(fā)現(xiàn)：20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長(zhǎng)激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)在研究55CH3CHCH2CH3CHCOOH24-異丁基苯乙酸布洛芬CH3CHCH2CH3CHCOOH24-異丁基苯乙酸布洛芬56理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末，稍有特異臭。幾乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、三氯甲烷、氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末，稍有特異臭。幾572、化學(xué)性質(zhì)①酸性：pKa5.2，易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液。②鑒別反應(yīng)：與氯化亞砜試液作用后，與乙醇反應(yīng)成酯。然后堿性條件下加鹽酸羥胺，再在酸性條件下加氯化鐵試液生成紅色至暗紅色的強(qiáng)五酸鐵。2、化學(xué)性質(zhì)①酸性：pKa5.2，易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶58合成：合成：59構(gòu)效關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系：60小結(jié)：羧酸與一具平面結(jié)構(gòu)的芳核相連，其間相距一個(gè)或一個(gè)以上的碳原子。羧基的α位應(yīng)引入一個(gè)甲基或乙基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)。藥物以S構(gòu)型消炎作用強(qiáng)。芳核上羧酸基對(duì)位可取代烷基、芳基、雜基、酯基，對(duì)藥物產(chǎn)生抗炎作用較為重要。芳環(huán)上還可間為取代F、Cl等吸電子取代基，藥物抗炎作用好。小結(jié)：羧酸與一具平面結(jié)構(gòu)的芳核相連，其間相距61布洛芬分子結(jié)構(gòu)中含一個(gè)手性碳，形成S和R兩種異構(gòu)體布洛芬的活性成分是S構(gòu)型，無(wú)論服用布洛芬的哪種異構(gòu)體，最終都

將在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為S構(gòu)型

臨床使用布洛芬的外消旋體在其它芳基丙酸類(lèi)藥物中該現(xiàn)象也能被觀(guān)測(cè)＊布洛芬分子結(jié)構(gòu)中含一個(gè)手性碳，＊62同類(lèi)藥物：氟洛芬酮洛芬萘普生吲哚洛芬吡洛芬同類(lèi)藥物：氟洛芬酮洛芬萘普生吲哚洛芬吡洛芬63三、1，2-苯并噻唑類(lèi)（昔康類(lèi)）代表藥物：吡羅昔康（炎痛喜康）2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物理化性質(zhì)合成構(gòu)效關(guān)系同類(lèi)藥物藥物特點(diǎn)1234三、1，2-苯并噻唑類(lèi)（昔康類(lèi)）代表藥物：吡羅昔康2-甲基-64理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)類(lèi)白色或淡黃綠色晶形粉末；無(wú)臭，無(wú)味；氯仿中易溶，略溶于丙酮，不溶于水，微溶于乙醇或乙醚；酸中溶解。熔點(diǎn)198～202℃，熔融同時(shí)分解。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)類(lèi)白色或淡黃綠色晶形粉末；無(wú)臭652、化學(xué)性質(zhì)①弱酸性：分子中含烯醇式羥基結(jié)構(gòu)，顯弱酸性，因此易溶于堿。②鑒別反應(yīng)：本品的氯仿溶液加FeCl3試液，顯玫瑰紅色。2、化學(xué)性質(zhì)①弱酸性：分子中含烯醇式羥基結(jié)構(gòu)，顯②鑒別反應(yīng)：66合成：合成：67構(gòu)效關(guān)系：為甲基時(shí)，活性最強(qiáng)可為芳核或芳雜環(huán)保持活性必需結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系：為甲基時(shí)，活性最強(qiáng)可為芳核或芳雜環(huán)保持活性必需結(jié)構(gòu)68同類(lèi)藥物：同類(lèi)藥物：69藥物特點(diǎn)：此類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中含烯羥基，不含羧基，具弱酸性，較一般非甾體藥物的胃腸道刺激反應(yīng)小。該類(lèi)藥物對(duì)COX-2的抑制作用比COX-1作用強(qiáng)，有一定選擇性。藥物特點(diǎn)：此類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中含烯羥基，不含羧基，具弱酸70了解：環(huán)氧化酶——亞型1991年發(fā)現(xiàn)，COX至少有兩種亞型存在，即COX-1和COX-2，而現(xiàn)有的非甾體抗炎藥的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反應(yīng)則是抑制了COX-1。了解：環(huán)氧化酶——亞型1991年發(fā)現(xiàn)，COX至少有兩種亞型存71COX-1功能是合成前列腺素來(lái)維持機(jī)體的正常功能保持胃粘膜的完整性和穩(wěn)定性COX-2是一個(gè)誘導(dǎo)酶在正常生理狀態(tài)下，COX-2的水平很低或無(wú)；但在炎癥細(xì)胞中，受炎癥因子的誘導(dǎo)，COX-2可大量產(chǎn)生COX-1功能是合成前列腺素來(lái)維持機(jī)體的正常功能72

73第六章解熱鎮(zhèn)痛藥及

非甾體抗炎藥第六章解熱鎮(zhèn)痛藥及

非甾體抗74第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

Antipyreticanalgesics第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

Antipyreticanalgesi75概念：解熱鎮(zhèn)痛藥：能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，并能緩解中等程度疼痛的藥物。其中多數(shù)還兼有抗炎和抗風(fēng)濕的作用。作用機(jī)制：選擇性地抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶的活性，阻斷或減少前列腺素的生物合成，而達(dá)到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。概念：解熱鎮(zhèn)痛藥：能使發(fā)熱病人的體溫降至正作用機(jī)制：76了解：前列腺素（PG）是一族含有一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液中。是一種制熱源，合成和釋放的增多能使體溫上升本身致痛作用較弱，但能增強(qiáng)其他致痛物質(zhì)的致痛作用是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對(duì)致炎致痛物質(zhì)有增敏作用了解：前列腺素（PG）是一族含有一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳77解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機(jī)制：78第八章+解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥課件79解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛、抗炎作用機(jī)制：——抑制炎癥部位PG合成。解熱鎮(zhèn)痛藥局部合成釋放痛組織損傷或炎癥

致痛化學(xué)物質(zhì)（PG、組胺、5-羥色胺）痛覺(jué)感受器解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛、抗炎作用機(jī)制：——抑制炎癥部位PG合成。80解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較：作用部位：解熱鎮(zhèn)痛藥——主要在外周鎮(zhèn)痛藥——中樞作用靶點(diǎn)：解熱鎮(zhèn)痛藥——環(huán)氧酶鎮(zhèn)痛藥——阿片受體－解熱鎮(zhèn)痛藥不能代替嗎啡類(lèi)使用－它只對(duì)慢性鈍痛有良好作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等－無(wú)成隱性解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較：作用部位：解熱鎮(zhèn)痛藥——主要在外周81分類(lèi)：（按結(jié)構(gòu)分）水楊酸類(lèi)：阿司匹林苯胺類(lèi)：對(duì)乙酰氨基酚吡唑酮類(lèi)：安乃近分類(lèi)：（按結(jié)構(gòu)分）水楊酸類(lèi)：阿司匹林82代表藥物：阿司匹林（乙酰水楊酸）發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成作用機(jī)制及應(yīng)用不良反應(yīng)藥物改造構(gòu)效關(guān)系一、乙酰水楊酸類(lèi)羧基乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸代表藥物：阿司匹林發(fā)現(xiàn)一、乙酰水楊酸類(lèi)羧基乙酰氧基2-(乙酰83發(fā)現(xiàn)：咀嚼柳樹(shù)皮可減輕牙痛植物中提取得水楊苷合成水楊酸乙酰水楊酸發(fā)現(xiàn)：咀嚼柳樹(shù)皮可減輕牙痛84水楊苷水楊酸乙酰水楊酸水楊苷水楊酸乙酰水楊酸85理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或微帶乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或無(wú)水乙醚。熔點(diǎn)為135～140℃。溶液顯酸性，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時(shí)分解。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或微862、化學(xué)性質(zhì)（1）水解性（2）水解后遇空氣易氧化變色Na2CO3△2、化學(xué)性質(zhì)（1）水解性（2）水解后遇空氣易氧化變色Na2C87（3）鑒別a、水解后用硫酸酸化可析出白色水楊酸沉淀。b、水解后加入FeCl3顯紫色。（3）鑒別a、水解后用硫酸酸化可析出白色水楊酸沉淀。b、水解88合成：副反應(yīng)：合成：副反應(yīng)：89不溶于碳酸鈉溶液與鐵鹽成紫色主要雜質(zhì)：不溶于碳酸鈉溶液與鐵鹽成紫色主要雜質(zhì)：90作用機(jī)制及應(yīng)用：為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑（解熱鎮(zhèn)痛）抑制血小板聚集（防治血栓性疾病）不良反應(yīng)：游離羧基對(duì)胃粘膜的刺激胃出血作用機(jī)制及應(yīng)用：為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑不良反應(yīng)：91藥物改造：成鹽——賴(lài)氨匹林水溶性增加，可配成注射劑，克服口服對(duì)腸胃道的刺激藥物改造：成鹽——賴(lài)氨匹林水溶性增加，可配成注射劑，92成酰胺——水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，對(duì)胃幾乎無(wú)刺激成酰胺——水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，93成酯——貝諾酯是阿司匹林的前藥，對(duì)胃無(wú)刺激作用成酯——貝諾酯是阿司匹林的前藥，94其他——長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥其他——長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥95構(gòu)效關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系：96代表藥物：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成作用機(jī)理及應(yīng)用二、苯胺類(lèi)酚羥基乙酰氨基N-（4-羥基苯基）乙酰胺代表藥物：對(duì)乙酰氨基酚發(fā)現(xiàn)二、苯胺類(lèi)酚羥基乙酰氨基N-（4-97發(fā)現(xiàn)：非那西丁撲熱息痛對(duì)中樞神經(jīng)毒性大，并嚴(yán)重破壞血紅蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虛脫、貧血對(duì)氨基苯酚毒性仍較大對(duì)腎毒性大易致癌發(fā)現(xiàn)：非那西丁撲熱息痛對(duì)中樞神經(jīng)毒性大，苯胺乙酰苯胺易中毒，98理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶粉末；無(wú)臭，味微苦。熔點(diǎn)168～172℃。易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。本品飽和水溶液pH為6時(shí)性質(zhì)穩(wěn)定。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶粉末；無(wú)臭，味微992、化學(xué)性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)中有酚羥基，遇FeCl3溶液顯藍(lán)紫色。（2）酸性或堿性條件下水解。（3）成品中可能含少量對(duì)氨基苯酚，毒性大，藥典規(guī)定其含量不得超過(guò)十萬(wàn)分之五。2、化學(xué)性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)中有酚羥基，遇FeCl3溶液顯藍(lán)紫色。100對(duì)氨基酚的檢測(cè)：1、對(duì)氨基酚在空氣中易氧化變色。黃色

紅色

棕色

黑色2、對(duì)氨基酚在堿性條件下與亞硝基鐵氰化鈉生成藍(lán)色配合物。3、對(duì)氨基酚在酸性條件下，與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽，再與堿性β-萘酚試液偶合成紅色的偶氮化合物。對(duì)氨基酚的檢測(cè)：1、對(duì)氨基酚在空氣中易氧化變色。黃色101

合成：①以對(duì)氯硝基苯為原料水解制得對(duì)硝基苯酚后，用鐵粉還原②以硝基苯為原料氫化還原后，酸性調(diào)節(jié)下轉(zhuǎn)位得到對(duì)硝基苯酚③以苯酚為原料在酸性、低溫條件下與亞硝酸鈉反應(yīng)，生成對(duì)亞硝基苯酚后用硫化鈉還原，制得對(duì)氨基苯酚鈉，再經(jīng)酸化合成：①以對(duì)氯硝基苯為原料水解制得對(duì)硝基苯酚②以硝基苯為原102苯胺類(lèi)藥物只能抑制體溫調(diào)節(jié)中樞PG的合成，不影響外周PG的合成。故臨床上用于感冒、發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛等，而對(duì)炎癥無(wú)抗炎作用。作用機(jī)制及應(yīng)用：苯胺類(lèi)藥物只能抑制體溫調(diào)節(jié)中樞PG的作用機(jī)制及應(yīng)用：103三、吡唑酮類(lèi)代表藥物：安乃近發(fā)展理化性質(zhì)三、吡唑酮類(lèi)代表藥物：安乃近發(fā)展104發(fā)展：R＝－HR＝R＝R＝安替比林，毒性較大氨基比林，骨髓抑制14安乃近，溶于水，骨髓抑制異丙基安替比林發(fā)展：R＝－HR＝R＝R＝安替比林，毒性較大氨基比林，骨髓抑105理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色或略帶微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。在水中易溶，略溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。2、化學(xué)性質(zhì)（1）本品置空氣中易氧化變黃色，應(yīng)避光保存。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色或略帶微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性106（2）本品溶于稀鹽酸中，加次氯酸鈉試液，產(chǎn)生瞬間的藍(lán)色，加熱煮沸后變成黃色。（3）本品與稀鹽酸共熱后，產(chǎn)生二氧化硫和甲醛的特臭。（4）由于本品分子4位上的N-亞甲基磺酸鈉具有還原性，可被碘氧化。（2）本品溶于稀鹽酸中，加次氯酸鈉試液，（3）本品與稀鹽酸共107作業(yè)11、什么是解熱鎮(zhèn)痛藥？作用機(jī)制是什么？可分為哪些類(lèi)型？2、阿司匹林的合成方法？生產(chǎn)中可能帶入的雜質(zhì)是什么？3、阿司匹林的構(gòu)效關(guān)系？如何對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，起什么作用？作業(yè)11、什么是解熱鎮(zhèn)痛藥？作用機(jī)制是什么？可分為哪些類(lèi)型？108第二節(jié)非甾體抗炎藥

nonsteroidalanti-inflammatoryagents第二節(jié)非甾體抗炎藥

nonsteroidalanti-i109概念：炎癥：機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制。常見(jiàn)病理癥狀為局部組織紅、腫、熱、痛。炎性介質(zhì)：一類(lèi)參與炎癥反應(yīng)并具有致炎作用的活性物質(zhì)。前列腺素PG：花生四稀酸的代謝物，是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對(duì)致炎物質(zhì)有增敏作用。概念：炎癥：機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制。常見(jiàn)炎性介質(zhì)：一類(lèi)參與110作用機(jī)制：非甾體抗炎藥能抑制環(huán)氧化酶，減少PG的合成，消除PG對(duì)致炎物質(zhì)的增敏作用，故有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用。應(yīng)用：治療膠原組織疾病。如風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。作用機(jī)制：非甾體抗炎藥能抑制環(huán)氧化酶，減少PG的合成111

—在抗炎藥物中作用最強(qiáng)的是甾體激素類(lèi)藥物，即腎上腺皮質(zhì)激素，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)上有都呈甾體的特點(diǎn)?！?0世紀(jì)40年代末醫(yī)學(xué)家揭示了醋酸可的松治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有良好抗炎作用；—但使用大劑量甾體抗炎藥是危險(xiǎn)的，因而人們致力于開(kāi)發(fā)非甾體抗炎藥。了解：甾體類(lèi)抗炎藥醋酸可的松—在抗炎藥物中作用最強(qiáng)的是甾體激了解：甾體類(lèi)抗炎藥醋112分類(lèi)：（按結(jié)構(gòu)分）芳基乙酸類(lèi)：吲哚美辛芳基丙酸類(lèi)：布洛芬苯并噻唑類(lèi)：吡羅昔康分類(lèi)：（按結(jié)構(gòu)分）芳基乙酸類(lèi)：吲哚美辛113一、芳基乙酸類(lèi)代表藥物：吲哚美辛（消炎痛）發(fā)現(xiàn)作用機(jī)制理化性質(zhì)合成構(gòu)效關(guān)系同類(lèi)藥物2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸一、芳基乙酸類(lèi)代表藥物：吲哚美辛發(fā)現(xiàn)2-甲基-1-(4-氯苯114發(fā)現(xiàn)：5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一，它在體內(nèi)的合成與色氨酸有關(guān)，色氨酸的代謝物中都有吲哚結(jié)構(gòu)。

吲哚乙酸具有抗炎作用，因此對(duì)其衍生物進(jìn)行研究，以尋求有效的抗炎藥物。350個(gè)吲哚類(lèi)衍生物中發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具很強(qiáng)的抗炎活性。5-HT發(fā)現(xiàn)：5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一，它在體內(nèi)的合成吲哚乙酸具115作用機(jī)制：不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝而是抑制環(huán)氧化酶，減少PG的合成作用機(jī)制：不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝116理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)類(lèi)白色或微黃色結(jié)晶性粉末；幾乎無(wú)臭，無(wú)味。溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，不溶于水，溶于氫氧化鈉溶液。熔點(diǎn)為158～162℃。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)類(lèi)白色或微黃色結(jié)晶性粉末；幾乎1172、化學(xué)性質(zhì)①酸性：pKa4.5，幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液。②顏色反應(yīng)：－稀堿溶液與重鉻酸鉀試液共熱后，用硫酸酸化并緩慢加熱，顯紫色；－與亞硝酸鈉溶液共熱，用鹽酸酸化顯綠色，放置后，漸變黃色。2、化學(xué)性質(zhì)①酸性：pKa4.5，幾乎不溶于水，可溶于氫氧118③穩(wěn)定性：－在室溫下空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感；－水溶液在pH2～8時(shí)較穩(wěn)定；－在強(qiáng)酸/強(qiáng)堿下水解，水解產(chǎn)物可被氧化成有色物質(zhì)。③穩(wěn)定性：－在室溫下空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感；119合成：合成：120構(gòu)效關(guān)系：3-羧酸是抗炎活性所必需的羧基若用醛、醇、酯或?；〈?，則活性降低抗炎活性強(qiáng)度與酸性強(qiáng)度成正比，酸性強(qiáng)則抗炎活性增大。構(gòu)效關(guān)系：3-羧酸是抗炎活性所必需的121同類(lèi)藥物：OHOON3OCH3NN齊多美辛－為吲哚美辛中氯原子以疊氮基取代的化合物－動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比吲哚美辛的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低同類(lèi)藥物：OHOON3OCH3NN齊多美辛－為吲哚美辛中氯原122N－利用生物電子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，鎮(zhèn)痛作用略強(qiáng)－屬前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝代謝還原為甲硫基化合物顯示生物活性舒林酸N－利用生物電子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=舒林酸123托美丁－為吡咯乙酸結(jié)構(gòu)－有較強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用，口服吸收迅速，是一種安全、低速效的藥物托美?。瓰檫量┮宜峤Y(jié)構(gòu)124雙氯芬酸鈉－為苯乙酸結(jié)構(gòu)－鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于吲哚美辛，副作用小，藥效強(qiáng)雙氯芬酸鈉－為苯乙酸結(jié)構(gòu)125依托度酸－吡喃乙酸類(lèi)化合物－消炎鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相同。依托度酸－吡喃乙酸類(lèi)化合物126二、芳基丙酸類(lèi)代表藥物：布洛芬發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成構(gòu)效關(guān)系同類(lèi)藥物2-(4-異丁基苯基)丙酸二、芳基丙酸類(lèi)代表藥物：布洛芬發(fā)現(xiàn)2-(4-異丁基苯基)丙酸127發(fā)現(xiàn)：20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長(zhǎng)激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在研究芳基烷酸類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)與抗炎作用的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)。4-異丁基苯乙酸首先應(yīng)用于臨床。大劑量服用4-異丁基苯乙酸時(shí)，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低；為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即布洛芬。發(fā)現(xiàn)：20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長(zhǎng)激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)在研究128CH3CHCH2CH3CHCOOH24-異丁基苯乙酸布洛芬CH3CHCH2CH3CHCOOH24-異丁基苯乙酸布洛芬129理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末，稍有特異臭。幾乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、三氯甲烷、氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末，稍有特異臭。幾1302、化