全球最大的MRSA肺炎研究ZEPHyR研究解讀幻燈課件

從循證角度看ZEPHyR研究的價(jià)值解放軍總醫(yī)院呼吸科佘丹陽從循證角度看ZEPHyR研究的價(jià)值解放軍總醫(yī)院呼吸科佘丹1主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)ZEPHyR研究設(shè)計(jì)中的進(jìn)步ZEPHyR研究結(jié)果的解讀主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)2MRSA全球流行

中國MRSA檢出率超過50%全球數(shù)據(jù)來自1997~2009年間全球多個(gè)流行病學(xué)研究，中國數(shù)據(jù)來自2011年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果StefaniS,etal.IntJAntimicrobAgents.2012;39(4):273-282.胡付品,等.2011年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè).中國感染與化療雜志.2012;12(05):321-329.MRSA全球流行

中國MRSA檢出率超過50%全球數(shù)據(jù)來自13MRSA是亞太地區(qū)HAP的主要病原菌之一來自于10個(gè)亞洲國家和地區(qū)的臨床醫(yī)生組成的專家組，分別對(duì)各地HAP及VAP的流行病學(xué)、病原學(xué)及診斷的數(shù)據(jù)及已發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)行匯總分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在研究中所有國家和地區(qū)，MRSA是院內(nèi)肺炎的前四位病原菌檢出率(%)ChawlaR.AmJInfectControl.2008;36(4Suppl):S93-100.MRSA是亞太地區(qū)HAP的主要病原菌之一來自于10個(gè)亞洲國家4MRSA是我國院內(nèi)肺炎的主要病原菌之一2008年8月至2010年12月間，在中國多個(gè)城市13所大型教學(xué)醫(yī)院中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、前瞻性調(diào)查研究。對(duì)呼吸科病房和呼吸科監(jiān)護(hù)病房所有確診為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的患者（共610例）臨床資料進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HAP患者中，79.8%檢測(cè)到病原體，其中金黃色葡萄球菌所占比例為13.4%。金黃色葡萄球菌中MRSA占87.7%劉又寧,等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2012;35(10):739-746MRSA是我國院內(nèi)肺炎的主要病原菌之一2008年8月至20156TheBurdenofMRSAIncreasethemedianlengthofhospitalstaynosocomialinfections(12daysforMRSAversus4daysforMSSA)surgicalsiteinfections(SSIs)(23daysforMRSAversus14daysforMSSA)IncreasedcostMRSAinfectionsincreaseper-patienthospitalcostsinNewYorkCityhospitalsbyapproximately$2500to$3700(expressedin1995dollars)comparedwithMSSADirecthospitalcostfromnosocomialMRSAbacteremiais2.8timesgreaterthanthatforMSSAbacteremiaMRSASSIsincreasemedianhospitalcostbyapproximately$40,000comparedwithMSSAinfectionsIncreasedmortalityNosocomialMRSAinfectionsareassociatedwithhighermortalitycomparedwithMSSA(21%versus8%)MRSASSIsareassociatedwithahigher90-daymortalityrate(20.7%forMRSAversus6.7%MSSA)AbramsonMA,SextonDJ.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.EngemannJJetal.ClinInfectDis.2003;36:592-598.RubinRJetal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.6TheBurdenofMRSAIncreaseth6MRSA感染導(dǎo)致VAP患者死亡率增加，治療時(shí)間延長MSSAMRSA無機(jī)械通氣天數(shù)ICU住院天數(shù)6.430.29.726.5P=0.04010203040天數(shù)住院死亡率32%49%15%29%P=0.001P=0.0128天死亡率0102030405060百分比(%)CombesA.etal.AmJRespirCritCareMedVol.2004;170:786-792MRSA感染導(dǎo)致VAP患者死亡率增加，治療時(shí)間延長MSSAM7IDSAMRSA治療指南推薦意見

利奈唑胺與萬古霉素均為一線推薦用藥CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.疾病推薦等級(jí)利奈唑胺萬古霉素肺炎A-IIA-IISSTI膿腫、癤、癰——化膿性蜂窩織炎A-II—非化膿性蜂窩織炎A-II—復(fù)雜性皮膚軟組織感染A-I/A-IIA-I/A-IIIDSAMRSA治療指南推薦意見

利奈唑胺與萬古霉素均為一8影響MRSA治療藥物選擇的因素體外敏感性組織分布藥物安全性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)影響MRSA治療藥物選擇的因素體外敏感性9三種抗MRSA藥物的組織穿透性比較組織/體液組織/血清，%萬古霉素替考拉寧利奈唑胺骨7-13%50-60%60%腦脊液0-18%10%70%肺泡上皮襯液

11-17%132%（48-332%）450%炎性滲出液-77%104%肌肉30%40%94%腹透液20%40%61%汗液--55%1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Olivieretal.,2006

11.Wise1986;12.Frank1997;13.Lovering2002;14.SmPC;15.Gee2001;16.Gendjar2001.

三種抗MRSA藥物的組織穿透性比較組織/體液組織/血清，%萬10利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液（ELF）中

快速達(dá)到并維持高濃度在12h給藥期間，利奈唑胺在肺組織中濃度始終高于對(duì)金葡菌MIC90一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h,給藥5次后測(cè)定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度給藥后時(shí)間(小時(shí))肺上皮細(xì)胞襯液濃度血漿濃度平均濃度(ug/mL)金葡菌MIC

ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液（ELF）中

快速達(dá)到并維持高濃度在11中國：萬古霉素對(duì)MRSA出現(xiàn)明顯MIC漂移2006-2011年間，中國衛(wèi)生部國家抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（Mohnarin）6家醫(yī)院收集的1411株MRSA對(duì)萬古霉素的平均MIC總體呈上升趨勢(shì)P<0.0001ZhuoC,etal.IntJAntimicrobAgents.Apr32013.MIC幾何平均值中國：萬古霉素對(duì)MRSA出現(xiàn)明顯MIC漂移2006-201112萬古霉素MIC值升高增加了MRSA感染的治療難度(%)平均時(shí)間(天)24/664/2612/663/26P=0.049P=0.5P=0.02萬古霉素MIC值升高顯著延長患者住院時(shí)間，同時(shí)亦顯著增加患者死亡率一項(xiàng)對(duì)自2005年至2007年接受萬古霉素治療的MRSA菌血癥患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究，目的在于評(píng)價(jià)萬古霉素MIC值與其療效之前的關(guān)系。LodiseTPetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2008;52(9):3315-3320.萬古霉素MIC值升高增加了MRSA感染的治療難度(%)平均130.5

12510治療組死亡危險(xiǎn)（OR[95%CI]）P值萬古霉素MIC=11萬古霉素MIC=1.52.86(0.87,9.35)0.08萬古霉素MIC=26.39(1.68,24.3)<0.001不充分的治療*3.62(1.20,10.9)<0.001SorianoAetal.ClinInfectDis2008;46:193–200*不充分的治療定義為MRSA對(duì)經(jīng)驗(yàn)性治療藥物耐藥。萬古霉素MIC值升高增加MRSA感染死亡風(fēng)險(xiǎn)0.51214治療MRSA所致HAP，萬古霉素推薦劑量15mg/kgq12h血清谷濃度需達(dá)到15～20mg/L重癥患者首次負(fù)荷劑量需為25-30mg/kg所有長期用藥的患者在第四次給藥之前至少監(jiān)測(cè)一次維持劑量時(shí)的血清濃度萬古霉素血清濃度以基線為準(zhǔn)，每升高0.5mg/dL或高于基線標(biāo)準(zhǔn)50%以上，就有可能增加腎毒性的危險(xiǎn)萬古霉素治療MRSA肺炎的兩難選擇萬古霉素劑量方案選擇需綜合權(quán)衡抗菌療效與安全性RybakM,etal.AmJHealthSystPharm.2009;66(1):82-98.2009年IDSA萬古霉素治療監(jiān)測(cè)共識(shí)對(duì)劑量不足的擔(dān)心對(duì)腎毒性的擔(dān)心治療MRSA所致HAP，萬古霉素推薦劑量15mg/kgq15RCT研究2個(gè)RCT研究CID

2001;32:402–12//ClinTher2003;25:980–92比較利奈唑胺與萬古霉素治療金葡菌所致HAP/VAP的臨床療結(jié)果：在非劣效性研究中兩者未顯示出差異Meta分析2個(gè)Meta分析發(fā)現(xiàn):LZN和糖肽類治療MSSA*和MRSAHAP/VAP臨床和微生物療效沒有差異其中一個(gè)研究,萬古霉素腎臟不良事件沒有高于利奈唑胺組,而利奈唑胺組有更多的白細(xì)胞

減少和腹瀉發(fā)生利奈唑胺與糖肽類藥物治療MRSAHAP的

循證醫(yī)學(xué)研究回顧上述兩項(xiàng)RCT的事后分析（post

hoc

analysis）:利奈唑胺在臨床治愈率和死亡率方面有優(yōu)勢(shì)事后分析*MSSA：甲氧西林敏感性金葡菌甲氧西林敏感性金葡菌TorresA.ClinInfectDis.2012;54(5):630-632.RCT2個(gè)RCT研究CID2001;32:402–12/16Posthocanalysis：MRSA院內(nèi)肺炎

利奈唑胺臨床治愈率優(yōu)于萬古霉素既往的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）證實(shí)，利奈唑胺在院內(nèi)獲得性肺炎的經(jīng)驗(yàn)性治療中療效不劣于萬古霉素。對(duì)這些RCT的事后分析發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺在MRSA院內(nèi)獲得性肺炎亞組（證實(shí)MRSA感染）的患者中臨床治愈率優(yōu)于萬古霉素。P=0.182P=0.009臨床治愈率（%）Wunderinketal.Chest2003;124:1789-1797Posthocanalysis：MRSA院內(nèi)肺炎

利奈唑17Posthocanalysis：MRSA院內(nèi)肺炎

利奈唑胺組患者存活率優(yōu)于萬古霉素既往的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）證實(shí)，利奈唑胺在院內(nèi)獲得性肺炎的經(jīng)驗(yàn)性治療中療效不劣于萬古霉素。對(duì)這些RCT的事后分析發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺在MRSA院內(nèi)獲得性肺炎亞組（證實(shí)MRSA感染）的患者生存率優(yōu)于萬古霉素。Wunderinketal.Chest2003;124:1789-1797利奈唑胺（131活，37死）萬古霉素（121活，50死）ITT人群，金葡菌感染存活率（患者百分比）利奈唑胺（60活，15死）萬古霉素（54活，31死）ITT人群，MRSA感染3711151923273135394347515537111519232731353943475155時(shí)間（天）時(shí)間（天）720406080100720406080100存活率（患者百分比）P=0.131P=0.02578.0%70.8%80.0%63.5%Posthocanalysis：MRSA院內(nèi)肺炎

利奈唑182022/12/16KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.萬古霉素利奈唑胺P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.01利奈唑胺VS萬古霉素治療MRSAVAP：

POSTHOCANALYSIS2022/12/11KollefMH,etal.In19POST

HOC

ANALYSIS的缺陷和不足本質(zhì)上仍是一種回顧性分析未能根據(jù)谷濃度調(diào)整萬古霉素劑量，可能存在萬古霉素劑量不足;未考慮萬古霉素MIC值對(duì)結(jié)果的影響MSSA和MRSA,HAP

andVAP同時(shí)進(jìn)行研究，增加了入組病例的異質(zhì)性未能完全排除G-菌與G+菌混合感染對(duì)結(jié)果的影響TorresA.ClinInfectDis.2012;54(5):630-632.POSTHOCANALYSIS的缺陷和不足本質(zhì)上仍是一種20主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)ZEPHyR研究在設(shè)計(jì)中的進(jìn)步雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心設(shè)計(jì)：A-I級(jí)證據(jù)最大程度優(yōu)化萬古霉素療效嚴(yán)格限定MRSA肺炎，改善入組病例的異質(zhì)性監(jiān)測(cè)萬古霉素對(duì)MRSA菌株的MIC值，充分考慮MIC變化對(duì)療效的影響充分考慮了合并G-菌感染的可能及其影響ZEPHyR研究臨床實(shí)踐指導(dǎo)價(jià)值深入解讀主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)21迄今為止全球最大規(guī)模院內(nèi)MRSA肺炎前瞻性臨床研究——ZEPHyR研究利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA所致院內(nèi)肺炎的比較WunderinkRG,NiedermanMS,KollefMH,etal.Linezolidinmethicillin-resistantStaphylococcusaureusnosocomialpneumonia:arandomized,controlledstudy.ClinInfectDis.Mar12012;54(5):621-629.WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.迄今為止全球最大規(guī)模院內(nèi)MRSA肺炎前瞻性臨床研究Wunde22IV期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心\非劣效性研究嵌套優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)獨(dú)立的監(jiān)察委員會(huì)對(duì)研究進(jìn)行中期分析，分析中應(yīng)用O’Brien-Fleming法來控制總體Ⅰ類錯(cuò)誤共入選156個(gè)研究中心（美國、歐洲、南美洲、亞洲和其他地區(qū)）的1225例患者ZEPHyR研究是一項(xiàng)設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?/p>

感染病學(xué)領(lǐng)域大型臨床研究美國63.2%歐洲7.4%亞洲14.1%南美洲11.5%其他地區(qū)3.7%WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.IV期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心\非劣效性研究嵌套優(yōu)效性試驗(yàn)23ZEPHyR研究發(fā)表于

感染病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)雜志CIDClinicalInfectiousDiseases(CID)由美國感染性疾病協(xié)會(huì)(IDSA)發(fā)行，是感染性疾病和微生物領(lǐng)域最為權(quán)威的雜志之一影響因子(IF)=8.186影響因子(ImpactFactor,IF)是美國ISI(科學(xué)信息研究所)的JCR(期刊引證報(bào)告)中的一項(xiàng)數(shù)據(jù)。即某期刊前兩年發(fā)表的論文在統(tǒng)計(jì)當(dāng)年的被引用總次數(shù)除以該期刊在前兩年內(nèi)發(fā)表的論文總數(shù)。這是一個(gè)國際上通行的期刊評(píng)價(jià)指標(biāo)CID雜志，2012年3月第5期WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究發(fā)表于

感染病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)雜志CIDCli24ZEPHyR研究是MRSA肺炎治療領(lǐng)域

唯一的A-Ⅰ級(jí)循證證據(jù)ZEPHyR研究是迄今唯一專門針對(duì)MRSA院內(nèi)肺炎的多中心、雙盲、RCT臨床研究，也是MRSA肺炎治療領(lǐng)域唯一A-Ⅰ級(jí)循證證據(jù)BallyM,etal.IntJAntimicrobAgents.Dec2012;40(6):479-495.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8(2)：127～133院內(nèi)或呼吸機(jī)相關(guān)肺炎R(shí)CTZEPHyR研究是MRSA肺炎治療領(lǐng)域

唯一的A-Ⅰ級(jí)循證證25ZEPHyR研究是在MRSA感染治療領(lǐng)域

利奈唑胺vs.萬古霉素質(zhì)量最高的循證研究ZEPHyR研究是迄今唯一比較利奈唑胺和萬古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎的多中心、雙盲、RCT臨床研究AnMM,etal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(5):426-433.ZEPHyR研究是在MRSA感染治療領(lǐng)域

利奈唑胺vs.萬古26ZEPHyR研究設(shè)計(jì)IV期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心\非劣效性研究嵌套優(yōu)效性試驗(yàn)，

共入選156個(gè)研究中心（美國、歐洲、南美洲、亞洲和其他地區(qū)）的1225例患者：448例確診為MRSA肺炎（mITT人群）348例在研究結(jié)束時(shí)可評(píng)價(jià)（PP人群）比較固定劑量的利奈唑胺與劑量優(yōu)化的萬古霉素，治療確診為MRSA院內(nèi)肺炎的成人住院患者的有效性與安全性1:1隨機(jī)治療7-14天

(若為菌血癥則治療21天)EOT隨訪EOT后5天內(nèi)EOS隨訪EOT后7-30天利奈唑胺600mgq12h萬古霉素15mg/kgq12h萬古霉素劑量根據(jù)患者腎功能及谷濃度調(diào)整（非雙盲的藥劑師）初始可使用頭孢吡肟或其他抗G-藥物（無MRSA活性）EOT:治療結(jié)束EOS:研究結(jié)束WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究設(shè)計(jì)IV期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心\非劣效27ZEPHyR研究設(shè)計(jì)新穎、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)：

萬古霉素在最優(yōu)化狀態(tài)與利奈唑胺進(jìn)行比較ZEPHyR研究的改進(jìn)意義萬古霉素劑量根據(jù)谷濃度和腎功能在當(dāng)?shù)剡M(jìn)

行調(diào)整保證受試者接受了足量的萬古霉素治療監(jiān)測(cè)萬古霉素MRSA菌株的MIC值避免了以往研究：沒有考慮萬古霉

素對(duì)MRSA的MIC值在研究前72小時(shí)內(nèi)接受利奈唑胺或萬古霉素

治療的患者被排除避免了早期治療失敗患者的納入如果是菌血癥,治療時(shí)間延長至21天避免分析復(fù)發(fā)和血中持續(xù)感染時(shí)的偏倚ZEPHyR研究設(shè)計(jì)新穎、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)：

萬古霉素在最優(yōu)化狀態(tài)與28ZEPHyR研究設(shè)計(jì)改進(jìn)：

按照谷濃度對(duì)萬古霉素的劑量進(jìn)行調(diào)整

與既往研究相比，ZEPHyR研究的一個(gè)重要特點(diǎn)是萬古霉素劑量根據(jù)患者體重、肌酐清除率和血藥谷濃度水平進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整研究設(shè)計(jì)受試人群干預(yù)措施患者數(shù)（ITT）利奈唑胺萬古霉素隨機(jī)、雙盲MRSA院內(nèi)肺炎患者（年齡≥18歲）600mgq12h15mg/kgq12h*597vs.587?Wunderink2003隨機(jī)、雙盲懷疑院內(nèi)肺炎患者（年齡≥18歲）600mgq12h1gq12h321vs.302Rubinstein2001隨機(jī)、雙盲懷疑院內(nèi)肺炎患者（年齡≥18歲）600mgq12h1gq12h203vs.193*研究藥物由當(dāng)?shù)匚丛O(shè)盲的藥劑師進(jìn)行監(jiān)測(cè)和調(diào)整，方案調(diào)整對(duì)研究者和工作人員設(shè)盲，直到研究結(jié)束或患者退出研究WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究設(shè)計(jì)改進(jìn)：

按照谷濃度對(duì)萬古霉素的劑量進(jìn)行調(diào)29ZEPHyR研究：

萬古霉素谷濃度維持在15μg/mL左右治療天數(shù)n平均濃度(g/mL)濃度中位數(shù)(g/mL)濃度范圍(g/mL)3140–50.869016.914.72.7–45.093317.416.12.0–46.9WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.萬古霉素劑量根據(jù)患者腎功能及谷濃度調(diào)整作為雙盲研究，只有研究藥師和非盲監(jiān)測(cè)人員知道萬古霉素谷濃度

與既往研究相比，ZEPHyR研究的一個(gè)重要特點(diǎn)是萬古霉素劑量根據(jù)患者體重、肌酐清除率和血藥谷濃度水平進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整。根據(jù)IDSA指南推薦，萬古霉素谷濃度維持在15μg/mL左右，僅在前3天略低ZEPHyR研究：

萬古霉素谷濃度維持在15μg/mL左右30ZEPHyR研究中第3天萬古霉素血漿谷濃度水平谷濃度分組0-7.9μg/mL8-12.3μg/mL12.4-17.4μg/mL>17.4μg/mL本組患者總數(shù)35373333治愈患者數(shù)17171515PP人群臨床治愈率(%)WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.萬古霉素谷濃度（μg/mL)ZEPHyR研究中第3天萬古霉素血漿谷濃度水平谷濃度分組0-31ZEPHyR研究超過90%的MRSA菌株萬古霉素MIC≤1μg/mL，萬古霉素敏感性優(yōu)于我國耐藥性調(diào)查研究中呈現(xiàn)的萬古霉素MIC趨勢(shì)且利奈唑胺與萬古霉素組分布平衡，排除了萬古霉素MIC對(duì)研究結(jié)果的影響ZEPHyR研究中:

MRSA菌株對(duì)萬古霉素敏感性優(yōu)于流行病調(diào)查結(jié)果

百分率（%）ZEPHyR研究MIC檢測(cè)：排除了萬古霉素對(duì)MRSA的MIC值對(duì)臨床療效和微生物學(xué)療效的影響WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZhuoC,etal.IntJAntimicrobAgents.Apr32013.百分率（%）中國2006~2011：萬古霉素對(duì)MRSA的MICZEPHyR研究：萬古霉素對(duì)MRSA的MICZEPHyR研究超過90%的MRSA菌株萬古霉素MIC≤32ZEPHyR研究設(shè)計(jì)改進(jìn)：

適當(dāng)?shù)某跏加盟?，合理的治療療程既往用藥：研究?2h接受過利奈唑胺、萬古霉素或替考拉寧治療者，且治療時(shí)間＞48h者排除如果考慮患者曾用這些藥物中的任何一種治療失敗者，予以排除既往接受過任意其他抗MRSA藥物（＞48

h，但在研究前72h內(nèi)使用）的患者，予以排除藥物劑量：利奈唑胺600mgq12h，萬古霉素15mg/kgq12h（根據(jù)體重、腎功能和血漿谷濃度調(diào)整）治療療程:連續(xù)7~14天若證實(shí)為菌血癥，則治療21天G-菌治療：所有患者均接受一種對(duì)MRSA無活性的抗G-抗菌藥物若G-病原菌未能檢出則停用若G-菌感染為主或G-菌對(duì)治療藥物耐藥，則中止研究避免了既往抗菌藥物的感染、排除了早期治療失敗患者的納入采用指南推薦的適宜劑量，并行治療藥物監(jiān)測(cè)，保證治療充分適當(dāng)充足的治療療程，避免了分析復(fù)發(fā)和持續(xù)菌血癥病例的偏倚G-菌感染得到了充分的治療，排除了對(duì)MRSA治療療效評(píng)估的影響WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究設(shè)計(jì)改進(jìn)：

適當(dāng)?shù)某跏加盟?，合理的治療療程?3ZEPHyR研究設(shè)計(jì)的改進(jìn)

確保萬古霉素方案得到最大優(yōu)化綜合考慮抗菌療效和安全性的劑量優(yōu)化方案檢測(cè)MIC值，排除萬古霉素敏感性對(duì)療效的影響早起充分的治療、合理的療程、全面覆蓋G+/G-菌方案在研究設(shè)計(jì)的最優(yōu)化狀態(tài)下萬古霉素vs.利奈唑胺結(jié)果如何？ZEPHyR研究設(shè)計(jì)的改進(jìn)

確保萬古霉素方案得到最大優(yōu)化綜合34主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)ZEPHyR研究設(shè)計(jì)中的進(jìn)步ZEPHyR研究結(jié)果的解讀主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)3595/16581/174患者百分比P=0.042P=0.002P=0.049P=0.004150/180130/186102/18692/205161/201145/214PP人群EOS時(shí)aPP人群EOT時(shí)bmITT人群EOS時(shí)cmITT人群EOT時(shí)dpp人群：符合方案人群mITT人群：改良意向治療人群EOS時(shí)：研究結(jié)束時(shí)EOT時(shí)：治療結(jié)束時(shí)利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎臨床治愈率更高WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.主要終點(diǎn)次要終點(diǎn)ZEPHyR主要終點(diǎn)結(jié)果：在PP人群中的臨床療效95/16581/174患者百分比P=0.042P=0.0036PP人群EOS和EOT時(shí)，利奈唑胺組微生物學(xué)療效更佳獲得微生物學(xué)療效患者比例(%)95%CI0.4-21.595%CI12.3-30.236.1%35/9731.7%26/8251.0%76/14951.8%59/11463.9%62/9768.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11435/5726/5276/9259/10997/16782/174149/182114/188ZEPHyR結(jié)果：微生物學(xué)治愈率WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素EOTEOSEOTEOS有呼吸道分泌物培養(yǎng)患者所有患者PP人群EOS和EOT時(shí)，利奈唑胺組微生物學(xué)療效更佳獲得微生37ZEPHyR研究亞組分析

利奈唑胺在各亞組人群中顯示了良好的療效臨床治愈率WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究亞組分析

利奈唑胺在各亞組人群中顯示了良好的38ZEPHyR研究：治療60天全因死亡率相似20406080100患者存活率(%)00206080時(shí)間(天)40100120利奈唑胺萬古霉素萬古霉素監(jiān)察員60天全因死亡率對(duì)比利奈唑胺組,15.7%vs萬古霉素組,17.0%(ITT人群)利奈唑胺組,28.1%vs萬古霉素組,26.3%(MITT人群)WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究：治療60天全因死亡率相似20406080139ZEPHyR研究治療組間死亡率沒有不同

可能與多種因素相關(guān)在ZEPHyR研究中，兩組患者30天死亡率均<20%1,2利奈唑胺組與既往研究相似萬古霉素組由于劑量優(yōu)化，死亡率低于既往研究(既往死亡率接近35%)在ZEPHyR研究中，萬古霉素組死亡率較以往研究降低的可能原因是1萬古霉素劑量優(yōu)化僅10%患者的萬古霉素MIC>1萬古霉素治療失敗后允許采用利奈唑胺進(jìn)行補(bǔ)救治療允許研究前48小時(shí)治療(既往研究為24小時(shí))ZEPHyR研究設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)因素1ZEPHyR研究比較的是全因死亡率，未分析感染歸因死亡率ZEPHyR研究中死亡率并不是研究主要終點(diǎn)，可能不具有檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)效能WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.Wunderinketal.Chest2003;124:1789-1797ZEPHyR研究治療組間死亡率沒有不同

可能與多種因素相關(guān)在40ZEPHyR進(jìn)一步完善并驗(yàn)證了

利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎臨床療效優(yōu)于糖肽類2012年的一項(xiàng)meta分析研究，納入了包括ZEPHyR研究在內(nèi)的6項(xiàng)RCT研究數(shù)據(jù)，總計(jì)639例MRSA培養(yǎng)陽性的院內(nèi)肺炎患者，分析結(jié)果表明利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎，總體臨床治療成功率優(yōu)于糖肽類抗菌藥物研究或研究亞組治療成功例數(shù)/總例數(shù)隨機(jī)效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)比（RR，95%CI）RR（95%CI）利奈唑胺糖肽類Stevensetal.200212/2314/260.97[057;1.64]Wunderinketal.200336/6122/621.66[1.12;2.47]Cepedaetal.20049/179/160.94[0.50;1.75]Kohnoetal.200711/346/191.02[0.45;2.33]Wunderinketal.200813/239/191.19[0.66;2.16]Wunderinketal.201295/16581/1741.24[1.01;1.52]總MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療成功率176/323141/3161.23[1.06;1.45]0.7511.5利奈唑胺更優(yōu)糖肽類更優(yōu)ZEPHyR進(jìn)一步完善并驗(yàn)證了

利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎41ZEPHyR研究與既往RCT研究共同印證

利奈唑胺治療MRSA感染療效優(yōu)于萬古霉素AnMM,etal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(5):426-433.TOC臨床療效TOC微生物學(xué)療效ZEPHyR研究與既往RCT研究共同印證

利奈唑胺治療MRS42有關(guān)ZEPHyR研究的爭(zhēng)議Medicalcomorbiditieswereunequallymorebacteremicpatientsinvancomycingroupmore

patients

with

mechanical

ventilation

in

vancomycingroupVancomycinfailedtoachievetroughconcentration>15μg/mLondays3and6Excludingparticipantsfromtheanalysisdestroystheunbiasedcomparisonaffordedbyrandomization60-daymortalitywasequivalentTreatmentdurationshouldbenotlessthan10–15daysAccurateassessmentforhVISAappearstobeapotential“blindspot”Averywide95%confidenceinterval(0.5%–21.6%)CID,2012;54(5):630–2CID2012;55(1):159–60CID,2012;55(1):162–3CID.2012;55(1):161CID,2012;55(1):165有關(guān)ZEPHyR研究的爭(zhēng)議Medicalcomorbidi43總結(jié)MRSA院內(nèi)肺炎危害日益嚴(yán)重，臨床治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)傳統(tǒng)糖肽類抗G+菌藥物萬古霉素面臨MIC漂移和腎毒性問題萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)與劑量優(yōu)化勢(shì)在必行ZEPHyR研究是MRSA院內(nèi)肺炎治療研究中非常有益的重要探索質(zhì)量可靠、證據(jù)有力，是迄今為止全球最大規(guī)模院內(nèi)MRSA肺炎前瞻性臨床研究，是MRSA肺炎治療領(lǐng)域唯一的A-Ⅰ級(jí)循證證據(jù)設(shè)計(jì)新穎、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，使萬古霉素在最優(yōu)化狀態(tài)下與利奈唑胺進(jìn)行頭對(duì)頭比較理論充實(shí)、相互印證，進(jìn)一步完善并驗(yàn)證了利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎臨床療效優(yōu)于糖肽類ZEPHyR研究為院內(nèi)G+菌（尤其MRSA）肺炎臨床優(yōu)化治療提供了重要參考依據(jù)，同時(shí)也為未來相關(guān)研究奠定了很好的基礎(chǔ)、提供了很好的范例?？偨Y(jié)MRSA院內(nèi)肺炎危害日益嚴(yán)重，臨床治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)44從循證角度看ZEPHyR研究的價(jià)值解放軍總醫(yī)院呼吸科佘丹陽從循證角度看ZEPHyR研究的價(jià)值解放軍總醫(yī)院呼吸科佘丹45主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)ZEPHyR研究設(shè)計(jì)中的進(jìn)步ZEPHyR研究結(jié)果的解讀主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)46MRSA全球流行

中國MRSA檢出率超過50%全球數(shù)據(jù)來自1997~2009年間全球多個(gè)流行病學(xué)研究，中國數(shù)據(jù)來自2011年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果StefaniS,etal.IntJAntimicrobAgents.2012;39(4):273-282.胡付品,等.2011年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè).中國感染與化療雜志.2012;12(05):321-329.MRSA全球流行

中國MRSA檢出率超過50%全球數(shù)據(jù)來自147MRSA是亞太地區(qū)HAP的主要病原菌之一來自于10個(gè)亞洲國家和地區(qū)的臨床醫(yī)生組成的專家組，分別對(duì)各地HAP及VAP的流行病學(xué)、病原學(xué)及診斷的數(shù)據(jù)及已發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)行匯總分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在研究中所有國家和地區(qū)，MRSA是院內(nèi)肺炎的前四位病原菌檢出率(%)ChawlaR.AmJInfectControl.2008;36(4Suppl):S93-100.MRSA是亞太地區(qū)HAP的主要病原菌之一來自于10個(gè)亞洲國家48MRSA是我國院內(nèi)肺炎的主要病原菌之一2008年8月至2010年12月間，在中國多個(gè)城市13所大型教學(xué)醫(yī)院中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、前瞻性調(diào)查研究。對(duì)呼吸科病房和呼吸科監(jiān)護(hù)病房所有確診為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的患者（共610例）臨床資料進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HAP患者中，79.8%檢測(cè)到病原體，其中金黃色葡萄球菌所占比例為13.4%。金黃色葡萄球菌中MRSA占87.7%劉又寧,等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2012;35(10):739-746MRSA是我國院內(nèi)肺炎的主要病原菌之一2008年8月至2014950TheBurdenofMRSAIncreasethemedianlengthofhospitalstaynosocomialinfections(12daysforMRSAversus4daysforMSSA)surgicalsiteinfections(SSIs)(23daysforMRSAversus14daysforMSSA)IncreasedcostMRSAinfectionsincreaseper-patienthospitalcostsinNewYorkCityhospitalsbyapproximately$2500to$3700(expressedin1995dollars)comparedwithMSSADirecthospitalcostfromnosocomialMRSAbacteremiais2.8timesgreaterthanthatforMSSAbacteremiaMRSASSIsincreasemedianhospitalcostbyapproximately$40,000comparedwithMSSAinfectionsIncreasedmortalityNosocomialMRSAinfectionsareassociatedwithhighermortalitycomparedwithMSSA(21%versus8%)MRSASSIsareassociatedwithahigher90-daymortalityrate(20.7%forMRSAversus6.7%MSSA)AbramsonMA,SextonDJ.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.EngemannJJetal.ClinInfectDis.2003;36:592-598.RubinRJetal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.6TheBurdenofMRSAIncreaseth50MRSA感染導(dǎo)致VAP患者死亡率增加，治療時(shí)間延長MSSAMRSA無機(jī)械通氣天數(shù)ICU住院天數(shù)6.430.29.726.5P=0.04010203040天數(shù)住院死亡率32%49%15%29%P=0.001P=0.0128天死亡率0102030405060百分比(%)CombesA.etal.AmJRespirCritCareMedVol.2004;170:786-792MRSA感染導(dǎo)致VAP患者死亡率增加，治療時(shí)間延長MSSAM51IDSAMRSA治療指南推薦意見

利奈唑胺與萬古霉素均為一線推薦用藥CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.疾病推薦等級(jí)利奈唑胺萬古霉素肺炎A-IIA-IISSTI膿腫、癤、癰——化膿性蜂窩織炎A-II—非化膿性蜂窩織炎A-II—復(fù)雜性皮膚軟組織感染A-I/A-IIA-I/A-IIIDSAMRSA治療指南推薦意見

利奈唑胺與萬古霉素均為一52影響MRSA治療藥物選擇的因素體外敏感性組織分布藥物安全性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)影響MRSA治療藥物選擇的因素體外敏感性53三種抗MRSA藥物的組織穿透性比較組織/體液組織/血清，%萬古霉素替考拉寧利奈唑胺骨7-13%50-60%60%腦脊液0-18%10%70%肺泡上皮襯液

11-17%132%（48-332%）450%炎性滲出液-77%104%肌肉30%40%94%腹透液20%40%61%汗液--55%1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Olivieretal.,2006

11.Wise1986;12.Frank1997;13.Lovering2002;14.SmPC;15.Gee2001;16.Gendjar2001.

三種抗MRSA藥物的組織穿透性比較組織/體液組織/血清，%萬54利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液（ELF）中

快速達(dá)到并維持高濃度在12h給藥期間，利奈唑胺在肺組織中濃度始終高于對(duì)金葡菌MIC90一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h,給藥5次后測(cè)定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度給藥后時(shí)間(小時(shí))肺上皮細(xì)胞襯液濃度血漿濃度平均濃度(ug/mL)金葡菌MIC

ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液（ELF）中

快速達(dá)到并維持高濃度在55中國：萬古霉素對(duì)MRSA出現(xiàn)明顯MIC漂移2006-2011年間，中國衛(wèi)生部國家抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（Mohnarin）6家醫(yī)院收集的1411株MRSA對(duì)萬古霉素的平均MIC總體呈上升趨勢(shì)P<0.0001ZhuoC,etal.IntJAntimicrobAgents.Apr32013.MIC幾何平均值中國：萬古霉素對(duì)MRSA出現(xiàn)明顯MIC漂移2006-201156萬古霉素MIC值升高增加了MRSA感染的治療難度(%)平均時(shí)間(天)24/664/2612/663/26P=0.049P=0.5P=0.02萬古霉素MIC值升高顯著延長患者住院時(shí)間，同時(shí)亦顯著增加患者死亡率一項(xiàng)對(duì)自2005年至2007年接受萬古霉素治療的MRSA菌血癥患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究，目的在于評(píng)價(jià)萬古霉素MIC值與其療效之前的關(guān)系。LodiseTPetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2008;52(9):3315-3320.萬古霉素MIC值升高增加了MRSA感染的治療難度(%)平均570.5

12510治療組死亡危險(xiǎn)（OR[95%CI]）P值萬古霉素MIC=11萬古霉素MIC=1.52.86(0.87,9.35)0.08萬古霉素MIC=26.39(1.68,24.3)<0.001不充分的治療*3.62(1.20,10.9)<0.001SorianoAetal.ClinInfectDis2008;46:193–200*不充分的治療定義為MRSA對(duì)經(jīng)驗(yàn)性治療藥物耐藥。萬古霉素MIC值升高增加MRSA感染死亡風(fēng)險(xiǎn)0.51258治療MRSA所致HAP，萬古霉素推薦劑量15mg/kgq12h血清谷濃度需達(dá)到15～20mg/L重癥患者首次負(fù)荷劑量需為25-30mg/kg所有長期用藥的患者在第四次給藥之前至少監(jiān)測(cè)一次維持劑量時(shí)的血清濃度萬古霉素血清濃度以基線為準(zhǔn)，每升高0.5mg/dL或高于基線標(biāo)準(zhǔn)50%以上，就有可能增加腎毒性的危險(xiǎn)萬古霉素治療MRSA肺炎的兩難選擇萬古霉素劑量方案選擇需綜合權(quán)衡抗菌療效與安全性RybakM,etal.AmJHealthSystPharm.2009;66(1):82-98.2009年IDSA萬古霉素治療監(jiān)測(cè)共識(shí)對(duì)劑量不足的擔(dān)心對(duì)腎毒性的擔(dān)心治療MRSA所致HAP，萬古霉素推薦劑量15mg/kgq59RCT研究2個(gè)RCT研究CID

2001;32:402–12//ClinTher2003;25:980–92比較利奈唑胺與萬古霉素治療金葡菌所致HAP/VAP的臨床療結(jié)果：在非劣效性研究中兩者未顯示出差異Meta分析2個(gè)Meta分析發(fā)現(xiàn):LZN和糖肽類治療MSSA*和MRSAHAP/VAP臨床和微生物療效沒有差異其中一個(gè)研究,萬古霉素腎臟不良事件沒有高于利奈唑胺組,而利奈唑胺組有更多的白細(xì)胞

減少和腹瀉發(fā)生利奈唑胺與糖肽類藥物治療MRSAHAP的

循證醫(yī)學(xué)研究回顧上述兩項(xiàng)RCT的事后分析（post

hoc

analysis）:利奈唑胺在臨床治愈率和死亡率方面有優(yōu)勢(shì)事后分析*MSSA：甲氧西林敏感性金葡菌甲氧西林敏感性金葡菌TorresA.ClinInfectDis.2012;54(5):630-632.RCT2個(gè)RCT研究CID2001;32:402–12/60Posthocanalysis：MRSA院內(nèi)肺炎

利奈唑胺臨床治愈率優(yōu)于萬古霉素既往的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）證實(shí)，利奈唑胺在院內(nèi)獲得性肺炎的經(jīng)驗(yàn)性治療中療效不劣于萬古霉素。對(duì)這些RCT的事后分析發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺在MRSA院內(nèi)獲得性肺炎亞組（證實(shí)MRSA感染）的患者中臨床治愈率優(yōu)于萬古霉素。P=0.182P=0.009臨床治愈率（%）Wunderinketal.Chest2003;124:1789-1797Posthocanalysis：MRSA院內(nèi)肺炎

利奈唑61Posthocanalysis：MRSA院內(nèi)肺炎

利奈唑胺組患者存活率優(yōu)于萬古霉素既往的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）證實(shí)，利奈唑胺在院內(nèi)獲得性肺炎的經(jīng)驗(yàn)性治療中療效不劣于萬古霉素。對(duì)這些RCT的事后分析發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺在MRSA院內(nèi)獲得性肺炎亞組（證實(shí)MRSA感染）的患者生存率優(yōu)于萬古霉素。Wunderinketal.Chest2003;124:1789-1797利奈唑胺（131活，37死）萬古霉素（121活，50死）ITT人群，金葡菌感染存活率（患者百分比）利奈唑胺（60活，15死）萬古霉素（54活，31死）ITT人群，MRSA感染3711151923273135394347515537111519232731353943475155時(shí)間（天）時(shí)間（天）720406080100720406080100存活率（患者百分比）P=0.131P=0.02578.0%70.8%80.0%63.5%Posthocanalysis：MRSA院內(nèi)肺炎

利奈唑622022/12/16KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.萬古霉素利奈唑胺P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.01利奈唑胺VS萬古霉素治療MRSAVAP：

POSTHOCANALYSIS2022/12/11KollefMH,etal.In63POST

HOC

ANALYSIS的缺陷和不足本質(zhì)上仍是一種回顧性分析未能根據(jù)谷濃度調(diào)整萬古霉素劑量，可能存在萬古霉素劑量不足;未考慮萬古霉素MIC值對(duì)結(jié)果的影響MSSA和MRSA,HAP

andVAP同時(shí)進(jìn)行研究，增加了入組病例的異質(zhì)性未能完全排除G-菌與G+菌混合感染對(duì)結(jié)果的影響TorresA.ClinInfectDis.2012;54(5):630-632.POSTHOCANALYSIS的缺陷和不足本質(zhì)上仍是一種64主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)ZEPHyR研究在設(shè)計(jì)中的進(jìn)步雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心設(shè)計(jì)：A-I級(jí)證據(jù)最大程度優(yōu)化萬古霉素療效嚴(yán)格限定MRSA肺炎，改善入組病例的異質(zhì)性監(jiān)測(cè)萬古霉素對(duì)MRSA菌株的MIC值，充分考慮MIC變化對(duì)療效的影響充分考慮了合并G-菌感染的可能及其影響ZEPHyR研究臨床實(shí)踐指導(dǎo)價(jià)值深入解讀主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)65迄今為止全球最大規(guī)模院內(nèi)MRSA肺炎前瞻性臨床研究——ZEPHyR研究利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA所致院內(nèi)肺炎的比較WunderinkRG,NiedermanMS,KollefMH,etal.Linezolidinmethicillin-resistantStaphylococcusaureusnosocomialpneumonia:arandomized,controlledstudy.ClinInfectDis.Mar12012;54(5):621-629.WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.迄今為止全球最大規(guī)模院內(nèi)MRSA肺炎前瞻性臨床研究Wunde66IV期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心\非劣效性研究嵌套優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)獨(dú)立的監(jiān)察委員會(huì)對(duì)研究進(jìn)行中期分析，分析中應(yīng)用O’Brien-Fleming法來控制總體Ⅰ類錯(cuò)誤共入選156個(gè)研究中心（美國、歐洲、南美洲、亞洲和其他地區(qū)）的1225例患者ZEPHyR研究是一項(xiàng)設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?/p>

感染病學(xué)領(lǐng)域大型臨床研究美國63.2%歐洲7.4%亞洲14.1%南美洲11.5%其他地區(qū)3.7%WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.IV期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心\非劣效性研究嵌套優(yōu)效性試驗(yàn)67ZEPHyR研究發(fā)表于

感染病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)雜志CIDClinicalInfectiousDiseases(CID)由美國感染性疾病協(xié)會(huì)(IDSA)發(fā)行，是感染性疾病和微生物領(lǐng)域最為權(quán)威的雜志之一影響因子(IF)=8.186影響因子(ImpactFactor,IF)是美國ISI(科學(xué)信息研究所)的JCR(期刊引證報(bào)告)中的一項(xiàng)數(shù)據(jù)。即某期刊前兩年發(fā)表的論文在統(tǒng)計(jì)當(dāng)年的被引用總次數(shù)除以該期刊在前兩年內(nèi)發(fā)表的論文總數(shù)。這是一個(gè)國際上通行的期刊評(píng)價(jià)指標(biāo)CID雜志，2012年3月第5期WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究發(fā)表于

感染病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)雜志CIDCli68ZEPHyR研究是MRSA肺炎治療領(lǐng)域

唯一的A-Ⅰ級(jí)循證證據(jù)ZEPHyR研究是迄今唯一專門針對(duì)MRSA院內(nèi)肺炎的多中心、雙盲、RCT臨床研究，也是MRSA肺炎治療領(lǐng)域唯一A-Ⅰ級(jí)循證證據(jù)BallyM,etal.IntJAntimicrobAgents.Dec2012;40(6):479-495.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8(2)：127～133院內(nèi)或呼吸機(jī)相關(guān)肺炎R(shí)CTZEPHyR研究是MRSA肺炎治療領(lǐng)域

唯一的A-Ⅰ級(jí)循證證69ZEPHyR研究是在MRSA感染治療領(lǐng)域

利奈唑胺vs.萬古霉素質(zhì)量最高的循證研究ZEPHyR研究是迄今唯一比較利奈唑胺和萬古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎的多中心、雙盲、RCT臨床研究AnMM,etal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(5):426-433.ZEPHyR研究是在MRSA感染治療領(lǐng)域

利奈唑胺vs.萬古70ZEPHyR研究設(shè)計(jì)IV期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心\非劣效性研究嵌套優(yōu)效性試驗(yàn)，

共入選156個(gè)研究中心（美國、歐洲、南美洲、亞洲和其他地區(qū)）的1225例患者：448例確診為MRSA肺炎（mITT人群）348例在研究結(jié)束時(shí)可評(píng)價(jià)（PP人群）比較固定劑量的利奈唑胺與劑量優(yōu)化的萬古霉素，治療確診為MRSA院內(nèi)肺炎的成人住院患者的有效性與安全性1:1隨機(jī)治療7-14天

(若為菌血癥則治療21天)EOT隨訪EOT后5天內(nèi)EOS隨訪EOT后7-30天利奈唑胺600mgq12h萬古霉素15mg/kgq12h萬古霉素劑量根據(jù)患者腎功能及谷濃度調(diào)整（非雙盲的藥劑師）初始可使用頭孢吡肟或其他抗G-藥物（無MRSA活性）EOT:治療結(jié)束EOS:研究結(jié)束WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究設(shè)計(jì)IV期、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心\非劣效71ZEPHyR研究設(shè)計(jì)新穎、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)：

萬古霉素在最優(yōu)化狀態(tài)與利奈唑胺進(jìn)行比較ZEPHyR研究的改進(jìn)意義萬古霉素劑量根據(jù)谷濃度和腎功能在當(dāng)?shù)剡M(jìn)

行調(diào)整保證受試者接受了足量的萬古霉素治療監(jiān)測(cè)萬古霉素MRSA菌株的MIC值避免了以往研究：沒有考慮萬古霉

素對(duì)MRSA的MIC值在研究前72小時(shí)內(nèi)接受利奈唑胺或萬古霉素

治療的患者被排除避免了早期治療失敗患者的納入如果是菌血癥,治療時(shí)間延長至21天避免分析復(fù)發(fā)和血中持續(xù)感染時(shí)的偏倚ZEPHyR研究設(shè)計(jì)新穎、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)：

萬古霉素在最優(yōu)化狀態(tài)與72ZEPHyR研究設(shè)計(jì)改進(jìn)：

按照谷濃度對(duì)萬古霉素的劑量進(jìn)行調(diào)整

與既往研究相比，ZEPHyR研究的一個(gè)重要特點(diǎn)是萬古霉素劑量根據(jù)患者體重、肌酐清除率和血藥谷濃度水平進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整研究設(shè)計(jì)受試人群干預(yù)措施患者數(shù)（ITT）利奈唑胺萬古霉素隨機(jī)、雙盲MRSA院內(nèi)肺炎患者（年齡≥18歲）600mgq12h15mg/kgq12h*597vs.587?Wunderink2003隨機(jī)、雙盲懷疑院內(nèi)肺炎患者（年齡≥18歲）600mgq12h1gq12h321vs.302Rubinstein2001隨機(jī)、雙盲懷疑院內(nèi)肺炎患者（年齡≥18歲）600mgq12h1gq12h203vs.193*研究藥物由當(dāng)?shù)匚丛O(shè)盲的藥劑師進(jìn)行監(jiān)測(cè)和調(diào)整，方案調(diào)整對(duì)研究者和工作人員設(shè)盲，直到研究結(jié)束或患者退出研究WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究設(shè)計(jì)改進(jìn)：

按照谷濃度對(duì)萬古霉素的劑量進(jìn)行調(diào)73ZEPHyR研究：

萬古霉素谷濃度維持在15μg/mL左右治療天數(shù)n平均濃度(g/mL)濃度中位數(shù)(g/mL)濃度范圍(g/mL)3140–50.869016.914.72.7–45.093317.416.12.0–46.9WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.萬古霉素劑量根據(jù)患者腎功能及谷濃度調(diào)整作為雙盲研究，只有研究藥師和非盲監(jiān)測(cè)人員知道萬古霉素谷濃度

與既往研究相比，ZEPHyR研究的一個(gè)重要特點(diǎn)是萬古霉素劑量根據(jù)患者體重、肌酐清除率和血藥谷濃度水平進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整。根據(jù)IDSA指南推薦，萬古霉素谷濃度維持在15μg/mL左右，僅在前3天略低ZEPHyR研究：

萬古霉素谷濃度維持在15μg/mL左右74ZEPHyR研究中第3天萬古霉素血漿谷濃度水平谷濃度分組0-7.9μg/mL8-12.3μg/mL12.4-17.4μg/mL>17.4μg/mL本組患者總數(shù)35373333治愈患者數(shù)17171515PP人群臨床治愈率(%)WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.萬古霉素谷濃度（μg/mL)ZEPHyR研究中第3天萬古霉素血漿谷濃度水平谷濃度分組0-75ZEPHyR研究超過90%的MRSA菌株萬古霉素MIC≤1μg/mL，萬古霉素敏感性優(yōu)于我國耐藥性調(diào)查研究中呈現(xiàn)的萬古霉素MIC趨勢(shì)且利奈唑胺與萬古霉素組分布平衡，排除了萬古霉素MIC對(duì)研究結(jié)果的影響ZEPHyR研究中:

MRSA菌株對(duì)萬古霉素敏感性優(yōu)于流行病調(diào)查結(jié)果

百分率（%）ZEPHyR研究MIC檢測(cè)：排除了萬古霉素對(duì)MRSA的MIC值對(duì)臨床療效和微生物學(xué)療效的影響WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZhuoC,etal.IntJAntimicrobAgents.Apr32013.百分率（%）中國2006~2011：萬古霉素對(duì)MRSA的MICZEPHyR研究：萬古霉素對(duì)MRSA的MICZEPHyR研究超過90%的MRSA菌株萬古霉素MIC≤76ZEPHyR研究設(shè)計(jì)改進(jìn)：

適當(dāng)?shù)某跏加盟?，合理的治療療程既往用藥：研究?2h接受過利奈唑胺、萬古霉素或替考拉寧治療者，且治療時(shí)間＞48h者排除如果考慮患者曾用這些藥物中的任何一種治療失敗者，予以排除既往接受過任意其他抗MRSA藥物（＞48

h，但在研究前72h內(nèi)使用）的患者，予以排除藥物劑量：利奈唑胺600mgq12h，萬古霉素15mg/kgq12h（根據(jù)體重、腎功能和血漿谷濃度調(diào)整）治療療程:連續(xù)7~14天若證實(shí)為菌血癥，則治療21天G-菌治療：所有患者均接受一種對(duì)MRSA無活性的抗G-抗菌藥物若G-病原菌未能檢出則停用若G-菌感染為主或G-菌對(duì)治療藥物耐藥，則中止研究避免了既往抗菌藥物的感染、排除了早期治療失敗患者的納入采用指南推薦的適宜劑量，并行治療藥物監(jiān)測(cè)，保證治療充分適當(dāng)充足的治療療程，避免了分析復(fù)發(fā)和持續(xù)菌血癥病例的偏倚G-菌感染得到了充分的治療，排除了對(duì)MRSA治療療效評(píng)估的影響WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究設(shè)計(jì)改進(jìn)：

適當(dāng)?shù)某跏加盟?，合理的治療療程?7ZEPHyR研究設(shè)計(jì)的改進(jìn)

確保萬古霉素方案得到最大優(yōu)化綜合考慮抗菌療效和安全性的劑量優(yōu)化方案檢測(cè)MIC值，排除萬古霉素敏感性對(duì)療效的影響早起充分的治療、合理的療程、全面覆蓋G+/G-菌方案在研究設(shè)計(jì)的最優(yōu)化狀態(tài)下萬古霉素vs.利奈唑胺結(jié)果如何？ZEPHyR研究設(shè)計(jì)的改進(jìn)

確保萬古霉素方案得到最大優(yōu)化綜合78主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)ZEPHyR研究設(shè)計(jì)中的進(jìn)步ZEPHyR研究結(jié)果的解讀主要內(nèi)容MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)7995/16581/174患者百分比P=0.042P=0.002P=0.049P=0.004150/180130/186102/18692/205161/201145/214PP人群EOS時(shí)aPP人群EOT時(shí)bmITT人群EOS時(shí)cmITT人群EOT時(shí)dpp人群：符合方案人群mITT人群：改良意向治療人群EOS時(shí)：研究結(jié)束時(shí)EOT時(shí)：治療結(jié)束時(shí)利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎臨床治愈率更高WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-629.主要終點(diǎn)次要終點(diǎn)ZEPHyR主要終點(diǎn)結(jié)果：在PP人群中的臨床療效95/16581/174患者百分比P=0.042P=0.0080PP人群EOS和EOT時(shí)，利奈唑胺組微生物學(xué)療效更佳獲得微生物學(xué)療效患者比例(%)95%CI0.4-21.595%CI12.3-30.236.1%35/9731.7%26/8251.0%76/14951.8%59/11463.9%62/9768.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11435/5726/5276/9259/10997/16782/174149/182114/188ZEPHyR