甲狀腺激素不敏感綜合征課件

1甲狀腺激素的合成甲狀腺激素的分泌及轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺激素的利用甲狀腺激素不敏感綜合征的定義甲狀腺激素不敏感綜合征的分類

1甲狀腺激素的合成甲狀腺激素的合成

2甲狀腺——大約由300萬(wàn)個(gè)圓形或橢圓形的濾泡組成膠質(zhì)（碘化甲狀腺球蛋白）腺泡間組織（毛細(xì)血管、C細(xì)胞、基質(zhì)等）甲狀腺激素的合成

2甲狀腺——大約由300萬(wàn)個(gè)圓形或橢圓形的3（一）聚碘。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基底膜鈉-碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵）逆碘離子濃度（血碘比甲狀濾泡細(xì)胞內(nèi)碘低20-25倍）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。該過(guò)程需要Na-K+-ATP酶提供能量。（二）碘離子活化。進(jìn)入細(xì)胞的碘離子在氧化酶的催化下被氧化成碘原子。（三）酪氨酸殘基碘化。碘原子在絨毛頂端取代甲狀腺球蛋白中酪酸殘基上的氫原子-稱酪氨酸碘化。（四）碘化酪氨酸殘基縮合。碘化的酪氨酸有一碘絡(luò)氨酸殘基（MIT)和二碘氨酪酸殘基(DIT)，二者分別耦聯(lián)成T4（四碘甲腺原氨酸）、T3（三碘甲狀腺原氨酸）。圖中分別為T4、T3、rT33（一）聚碘。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基底膜鈉-碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵4甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)，可供50-100天的利用。4甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)，556甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端伸出偽足吞飲含有碘化絡(luò)氨酸殘基的甲狀腺球蛋白，隨即和溶酶體結(jié)合形成吞噬泡。在溶酶體蛋白水解酶的作用下，分解甲狀腺球蛋白與碘化絡(luò)氨酸的肽鍵，釋放碘絡(luò)氨酸（T3、T4、MIT、DIT）進(jìn)入胞漿中。

1.MIT、DIT

2.T3、T4與多種血漿運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合迅速進(jìn)入血液。

3.甲狀腺球蛋白：已脫去T3、T4、MIT、DIT的甲狀腺球蛋白被溶酶體內(nèi)的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。脫碘酶少部分碘離子釋放到血液碘離子在胞漿內(nèi)再利用轉(zhuǎn)運(yùn)6甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端伸出偽7甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)血液中的T3、T4幾乎全部和血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，極少呈游離狀態(tài)。結(jié)合甲狀腺素的血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白生理意義：1、結(jié)合狀態(tài)的甲狀腺素不發(fā)揮生理作用。2、緩沖甲狀腺分泌的變化，并起儲(chǔ)備作用。3、防止T3、T4經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。7甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)血液中的T3、T4幾乎全部和血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基底膜鈉-碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵）逆碘離子濃度（血碘比甲狀濾泡細(xì)胞內(nèi)碘低20-25倍）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷鈉離子／?；撬猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)TR主要指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的a、β兩個(gè)基因位點(diǎn)所編碼。無(wú)外周甲狀腺功能減退的典型表現(xiàn)（三）酪氨酸殘基碘化。機(jī)制：通過(guò)其他替代轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白繞過(guò)MCT8分子缺陷，能夠改善大腦TH缺乏而不引起肝臟甲狀腺毒性效應(yīng)。膽堿能類、左旋多巴、卡馬西平和巴氯芬治療肌張力障礙；在細(xì)胞核內(nèi)，TR與配體T3結(jié)合后調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。甲狀腺激素不敏感綜合征的分類該過(guò)程需要Na-K+-ATP酶提供能量。MCT8基因突變或缺失——Allan-Hemdon-Dudley綜合征(AHDS)。由Refetoff等于1967年首次提出并報(bào)道MIT、DIT2、緩沖甲狀腺分泌的變化，并起儲(chǔ)備作用。8甲狀腺激素的利用甲狀腺激素的傳輸和脫碘示意圖大腦中T3的來(lái)源、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用示意圖甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基底膜鈉-碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵）逆碘離子濃度9甲狀腺激素的利用在OPC（少突膠質(zhì)前體細(xì)胞）、NPCs（神經(jīng)干細(xì)胞）、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中，MCT8決定了T3的可用性、基因的轉(zhuǎn)錄翻譯活動(dòng)能否正常進(jìn)行，對(duì)于促進(jìn)樹突的生長(zhǎng)，軸突、髓鞘的形成，軸突和突觸產(chǎn)物的生成、細(xì)胞的遷徙起關(guān)鍵作用9甲狀腺激素的利用T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。選擇性垂體抵抗：好發(fā)于成人，表現(xiàn)為甲亢推測(cè)LATl在母體TH進(jìn)入胎兒體內(nèi)中發(fā)揮了一定作用。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基底膜鈉-碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵）逆碘離子濃度（血碘比甲狀濾泡細(xì)胞內(nèi)碘低20-25倍）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。TR是配體依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。若出現(xiàn)TR基因突變將導(dǎo)致：治療：無(wú)根治性的方法。LATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。甲狀腺激素的傳輸和脫碘示意圖甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷全身性抵抗：無(wú)癥狀，部分甲減；羧基末端是配基結(jié)合域，能特異性地與配體T3結(jié)合。甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷血液中的T3、T4幾乎全部和血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，極少呈游離狀態(tài)。甲亢癥狀：β受體阻滯劑、三碘甲狀腺乙酸(TRIAC)或右旋甲狀腺素——降TSH、TH，縮小甲狀腺，但國(guó)內(nèi)無(wú)藥。

甲狀腺激素的利用

TR蛋白從氨基端到羧基端包括3個(gè)主要的功能域：氨基末端為轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄有調(diào)節(jié)作用；中央C區(qū)形成DNA結(jié)合域(DBD)，由69個(gè)氨基酸組成，核心是兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，能識(shí)別靶基因上特異的DNA序列，具有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的能力，是受體高度保守的區(qū)域；羧基末端是配基結(jié)合域，能特異性地與配體T3結(jié)合。TR主要是指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的α、β兩個(gè)基因位點(diǎn)所編碼。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，

甲狀腺激素的利用

TR是配體依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。在細(xì)胞核內(nèi)，TR與配體T3結(jié)合后調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。若出現(xiàn)TR基因突變將導(dǎo)致：

基因產(chǎn)物改變，使TR與T3的親和力下降或消失，轉(zhuǎn)錄活性減低。

同時(shí)突變的TR能通過(guò)優(yōu)勢(shì)負(fù)性作用干擾野生型TR的功能。

甲狀腺激素的利用

TR是配體依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。12甲狀腺激素不敏感綜合征的定義甲狀腺激素不敏感綜合征(thyroidhormoneinsensitivitysyndrome,THIS)由Refetoff等于1967年首次提出并報(bào)道由于靶器官對(duì)甲狀腺激素(thyroidhormone,TH)的反應(yīng)性降低而產(chǎn)生的以血清甲狀腺激素水平升高，TSH水平正?；蛏邽榈湫吞卣鞯囊环N臨床綜合征。TH作用于全身各個(gè)器官、組織和細(xì)胞，由于基因缺陷作用的嚴(yán)重程度及各靶器官對(duì)TH的依賴性及反應(yīng)性不同，導(dǎo)致該病的臨床表現(xiàn)多種多樣，變異性大。12甲狀腺激素不敏感綜合征的定義甲狀腺激素不敏感綜合征13甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變[稱為：甲狀腺激素抵抗癥(resistancetothyroidhormone，RTH]TRβ基因突變（80%THIS）TRa基因突變甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷(thyroidhormonecelltransportdefect，THCTD)MCT8MCT10非鈉依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)鈉離子／?；撬猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(LAT)

甲狀腺激素代謝缺陷(thyroidhormonemetabolismdefect，THMD)13甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變14甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變TR主要指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的a、β兩個(gè)基因位點(diǎn)所編碼。以家族性發(fā)病多見。臨床表現(xiàn)：甲狀腺腫大、身材矮小、心動(dòng)過(guò)速、聽力下降、注意力缺乏性多動(dòng)癥、低智商及語(yǔ)言障礙等。分型及特點(diǎn)：高度的異質(zhì)性全身性抵抗：無(wú)癥狀，部分甲減；選擇性垂體抵抗：好發(fā)于成人，表現(xiàn)為甲亢選擇性外周抵抗：甲狀腺腫大，表現(xiàn)為甲減甲功特征：FT3和(或)FT4水平↑，TSH水平或升高14甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變15甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變治療：無(wú)根治性的方法。無(wú)代謝異常癥狀：不需治療。甲減表現(xiàn)，特別是嬰幼兒：外源性TH的補(bǔ)充治療。甲亢癥狀：β受體阻滯劑、三碘甲狀腺乙酸(TRIAC)或右旋甲狀腺素——降TSH、TH，縮小甲狀腺，但國(guó)內(nèi)無(wú)藥。15甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變16甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷TH是由多種運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)穿越細(xì)胞膜，這些蛋白質(zhì)分屬于不同的溶質(zhì)載體、有機(jī)陰離子、氨基酸和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCT)家族。包括：

單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體8(monocar-boxylatetransporter8，MCT8)MCT10非鈉依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)鈉離子／牛磺酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(LAT)

16甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷17甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷MCT8基因突變或缺失——Allan-Hemdon-Dudley綜合征(AHDS)。人MCT8基因位于人染色體的Xq13.2（X-連鎖遺傳性疾病）典型特征：組織選擇性(中樞神經(jīng)系統(tǒng))甲狀腺功能顯著減退：可在嬰兒期或兒童早期表現(xiàn)出神經(jīng)發(fā)育異常。早期跡象為肌張力減退和喂養(yǎng)困難。隨著年齡增長(zhǎng)，體重增加滯后，小頭畸形，而線性增長(zhǎng)正常。軀干的張力持續(xù)減退，肢體僵硬痙攣持續(xù)發(fā)展，可導(dǎo)致四肢癱瘓。肌肉重量減少，出現(xiàn)普遍的肌肉無(wú)力和頭部控制障礙。嚴(yán)重的患兒不能夠自己坐或走路，不能講話。無(wú)外周甲狀腺功能減退的典型表現(xiàn)甲功特征：TSH↑，F(xiàn)T3↑，F(xiàn)T4↓，

rT3↑17甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷18甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷Allan-Hemdon-Dudley綜合征(AHDS)治療：支持療法：骨科支架防止痙攣，飲食調(diào)整以防止飽食，使用抗膽堿能類、左旋多巴、卡馬西平和巴氯芬治療肌張力障礙；胃長(zhǎng)寧或莨菪堿治療流口水可能有效，標(biāo)準(zhǔn)的抗驚厥藥物治療癲癇。對(duì)MCT8缺陷小鼠研究發(fā)現(xiàn)：使用甲狀腺激素類似物一二碘甲狀腺丙酸有效。

機(jī)制：通過(guò)其他替代轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白繞過(guò)MCT8分子缺陷，能夠改善大腦TH缺乏而不引起肝臟甲狀腺毒性效應(yīng)。18甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷19甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷OATP0ATPl家族又可分為0ATPlA、0ATPlB、OATPIC亞型目前對(duì)OATPlCl功能研究較多，其可轉(zhuǎn)運(yùn)T4、rT3和極少量T3，對(duì)T4具有高度親和性及特異性，是T4進(jìn)入腦組織的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體。19甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷20甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷NTCP僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。LATLATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。推測(cè)LATl在母體TH進(jìn)入胎兒體內(nèi)中發(fā)揮了一定作用。20甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷LA21甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷細(xì)胞內(nèi)通過(guò)位置特異性脫碘酶激活或失活TH，在局部組織調(diào)節(jié)TH水平。脫碘酶包括Dl、D2和D3，均是含硒蛋白質(zhì)。

包括：

硒代半胱氨酸插入序列結(jié)合蛋白2(selenocysteineinsertionsequencebindingprotein2，SECISBP2/SBP2)基因突變垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常D2多態(tài)性21甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷LATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。同時(shí)突變的TR能通過(guò)優(yōu)勢(shì)負(fù)性作用干擾野生型TR的功能。甲狀腺激素不敏感綜合征甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)，可供50-100天的利用。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端伸出偽足吞飲含有碘化絡(luò)氨酸殘基的甲狀腺球蛋白，隨即和溶酶體結(jié)合形成吞噬泡。僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷早期跡象為肌張力減退和喂養(yǎng)困難。臨床表現(xiàn)：甲狀腺腫大、身材矮小、心動(dòng)過(guò)速、聽力下降、注意力缺乏性多動(dòng)癥、低智商及語(yǔ)言障礙等。甲狀腺激素不敏感綜合征的分類2、緩沖甲狀腺分泌的變化，并起儲(chǔ)備作用。非鈉依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)T3、T4與多種血漿運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合迅速進(jìn)入血液。該過(guò)程需要Na-K+-ATP酶提供能量。羧基末端是配基結(jié)合域，能特異性地與配體T3結(jié)合。中央C區(qū)形成DNA結(jié)合域(DBD)，由69個(gè)氨基酸組成，核心是兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，能識(shí)別靶基因上特異的DNA序列，具有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的能力，是受體高度保守的區(qū)域；少部分碘離子釋放到血液僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。機(jī)制：通過(guò)其他替代轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白繞過(guò)MCT8分子缺陷，能夠改善大腦TH缺乏而不引起肝臟甲狀腺毒性效應(yīng)。軀干的張力持續(xù)減退，肢體僵硬痙攣持續(xù)發(fā)展，可導(dǎo)致四肢癱瘓。22甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷SECISBP2/SBP2突變脫碘酶（含硒蛋白質(zhì)）的合成異常，活性降低，影響TH脫碘，T4向T3轉(zhuǎn)換發(fā)生異常。位于染色體9q22．2表現(xiàn)：身材矮小，骨齡延遲等生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的臨床表現(xiàn)，血IGF-I水平正常。甲功特征：TSH↑，F(xiàn)T3↓，F(xiàn)T4↑，rT3↑。LATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一23甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常致T4向T3轉(zhuǎn)化障礙，TSH的分泌不能被負(fù)反饋調(diào)節(jié)而持續(xù)分泌，進(jìn)一步刺激TH合成和分泌，從而導(dǎo)致THIS。23甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷24甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷D2多態(tài)性與脫碘酶活性降低相關(guān)突變基因型存在于16％的人群，這部分人群優(yōu)甲樂(lè)治療的基線健康問(wèn)卷評(píng)分較差。24甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷25甲狀腺激素不敏感綜合征的分類25甲狀腺激素不敏感綜合征的分類Thanks!THANKSThanks!THANKS27甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)，可供50-100天的利用。27甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)28甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端伸出偽足吞飲含有碘化絡(luò)氨酸殘基的甲狀腺球蛋白，隨即和溶酶體結(jié)合形成吞噬泡。在溶酶體蛋白水解酶的作用下，分解甲狀腺球蛋白與碘化絡(luò)氨酸的肽鍵，釋放碘絡(luò)氨酸（T3、T4、MIT、DIT）進(jìn)入胞漿中。

1.MIT、DIT

2.T3、T4與多種血漿運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合迅速進(jìn)入血液。

3.甲狀腺球蛋白：已脫去T3、T4、MIT、DIT的甲狀腺球蛋白被溶酶體內(nèi)的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。脫碘酶少部分碘離子釋放到血液碘離子在胞漿內(nèi)再利用轉(zhuǎn)運(yùn)28甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端伸出無(wú)外周甲狀腺功能減退的典型表現(xiàn)T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。目前對(duì)OATPlCl功能研究較多，其可轉(zhuǎn)運(yùn)T4、rT3和極少量T3，對(duì)T4具有高度親和性及特異性，是T4進(jìn)入腦組織的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體。細(xì)胞內(nèi)通過(guò)位置特異性脫碘酶激活或失活TH，在局部組織調(diào)節(jié)TH水平。LATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。全身性抵抗：無(wú)癥狀，部分甲減；2（X-連鎖遺傳性疾病）大腦中T3的來(lái)源、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用示意圖甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)，可供50-100天的利用。機(jī)制：通過(guò)其他替代轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白繞過(guò)MCT8分子缺陷，能夠改善大腦TH缺乏而不引起肝臟甲狀腺毒性效應(yīng)。羧基末端是配基結(jié)合域，能特異性地與配體T3結(jié)合。甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素的分泌及轉(zhuǎn)運(yùn)2（X-連鎖遺傳性疾病）表現(xiàn)：身材矮小，骨齡延遲等生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的臨床表現(xiàn)，血IGF-I水平正常。僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。甲狀腺激素不敏感綜合征的分類肌肉重量減少，出現(xiàn)普遍的肌肉無(wú)力和頭部控制障礙。僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。T3、T4與多種血漿運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合迅速進(jìn)入血液。

甲狀腺激素的利用

TR是配體依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。在細(xì)胞核內(nèi)，TR與配體T3結(jié)合后調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。若出現(xiàn)TR基因突變將導(dǎo)致：

基因產(chǎn)物改變，使TR與T3的親和力下降或消失，轉(zhuǎn)錄活性減低。

同時(shí)突變的TR能通過(guò)優(yōu)勢(shì)負(fù)性作用干擾野生型TR的功能。無(wú)外周甲狀腺功能減退的典型表現(xiàn)

甲狀腺激素的利用

TR是配甲狀腺激素不敏感綜合征的分類在溶酶體蛋白水解酶的作用下，分解甲狀腺球蛋白與碘化絡(luò)氨酸的肽鍵，釋放碘絡(luò)氨酸（T3、T4、MIT、DIT）進(jìn)入胞漿中。2（X-連鎖遺傳性疾?。﹥H分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。非鈉依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)甲狀腺激素不敏感綜合征的分類3、防止T3、T4經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)。垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常目前對(duì)OATPlCl功能研究較多，其可轉(zhuǎn)運(yùn)T4、rT3和極少量T3，對(duì)T4具有高度親和性及特異性，是T4進(jìn)入腦組織的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體。臨床表現(xiàn)：甲狀腺腫大、身材矮小、心動(dòng)過(guò)速、聽力下降、注意力缺乏性多動(dòng)癥、低智商及語(yǔ)言障礙等。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。在溶酶體蛋白水解酶的作用下，分解甲狀腺球蛋白與碘化絡(luò)氨酸的肽鍵，釋放碘絡(luò)氨酸（T3、T4、MIT、DIT）進(jìn)入胞漿中。早期跡象為肌張力減退和喂養(yǎng)困難。圖中分別為T4、T3、rT3甲狀腺激素不敏感綜合征的分類非鈉依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)鈉離子／?；撬猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)LATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷30甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變TR主要指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的a、β兩個(gè)基因位點(diǎn)所編碼。以家族性發(fā)病多見。臨床表現(xiàn)：甲狀腺腫大、身材矮小、心動(dòng)過(guò)速、聽力下降、注意力缺乏性多動(dòng)癥、低智商及語(yǔ)言障礙等。分型及特點(diǎn)：高度的異質(zhì)性全身性抵抗：無(wú)癥狀，部分甲減；選擇性垂體抵抗：好發(fā)于成人，表現(xiàn)為甲亢選擇性外周抵抗：甲狀腺腫大，表現(xiàn)為甲減甲功特征：FT3和(或)FT4水平↑，TSH水平或升高甲狀腺激素不敏感綜合征的分類30甲狀腺激素不敏感綜合征的分類31甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷NTCP僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。LATLATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。推測(cè)LATl在母體TH進(jìn)入胎兒體內(nèi)中發(fā)揮了一定作用。31甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷LA膠質(zhì)（碘化甲狀腺球蛋白）該過(guò)程需要Na-K+-ATP酶提供能量。甲狀腺激素的利用該過(guò)程需要Na-K+-ATP酶提供能量。血液中的T3、T4幾乎全部和血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，極少呈游離狀態(tài)。MIT、DITT4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷寧或莨菪堿治療流口水可能有效，標(biāo)準(zhǔn)的抗驚厥藥物治療癲癇。支持療法：骨科支架防止痙攣，飲食調(diào)整以防止飽食，使用抗垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常羧基末端是配基結(jié)合域，能特異性地與配體T3結(jié)合。若出現(xiàn)TR基因突變將導(dǎo)致：甲狀腺激素不敏感綜合征的分類SECISBP2/SBP2突變基因產(chǎn)物改變，使TR與T3的親和力下降或消失，轉(zhuǎn)錄活性減低。對(duì)MCT8缺陷小鼠研究發(fā)現(xiàn)：使用甲狀腺激素類似物一二碘甲狀腺丙酸有效。3、防止T3、T4經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。該過(guò)程需要Na-K+-ATP酶提供能量。TH作用于全身各個(gè)器官、組織和細(xì)胞，由于基因缺陷作用的嚴(yán)重程度及各靶器官對(duì)TH的依賴性及反應(yīng)性不同，導(dǎo)致該病的臨床表現(xiàn)多種多樣，變異性大。目前對(duì)OATPlCl功能研究較多，其可轉(zhuǎn)運(yùn)T4、rT3和極少量T3，對(duì)T4具有高度親和性及特異性，是T4進(jìn)入腦組織的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體。垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常在細(xì)胞核內(nèi)，TR與配體T3結(jié)合后調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。甲狀腺球蛋白：已脫去T3、T4、MIT、DIT的甲狀腺球蛋白被溶酶體內(nèi)的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。甲狀腺激素不敏感綜合征的分類基因產(chǎn)物改變，使TR與T3的親和力下降或消失，轉(zhuǎn)錄活性減低。該過(guò)程需要Na-K+-ATP酶提供能量。隨著年齡增長(zhǎng)，體重增加滯后，小頭畸形，而線性增長(zhǎng)正常。LATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。TH是由多種運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)穿越細(xì)胞膜，這些蛋白質(zhì)分屬于不同的溶質(zhì)載體、有機(jī)陰離子、氨基酸和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCT)家族。進(jìn)入細(xì)胞的碘離子在氧化酶的催化下被氧化成碘原子。2（X-連鎖遺傳性疾?。┘谞钕偌に夭幻舾芯C合征的分類少部分碘離子釋放到血液甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征的分類2（X-連鎖遺傳性疾病）T3、T4與多種血漿運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合迅速進(jìn)入血液。典型特征：組織選擇性(中樞神經(jīng)系統(tǒng))甲狀腺功能顯著減退：T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。目前對(duì)OATPlCl功能研究較多，其可轉(zhuǎn)運(yùn)T4、rT3和極少量T3，對(duì)T4具有高度親和性及特異性，是T4進(jìn)入腦組織的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體。甲狀腺激素的分泌及轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合甲狀腺素的血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白生理意義：1、結(jié)合狀態(tài)的甲狀腺素不發(fā)揮生理作用。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。甲狀腺激素不敏感綜合征的分類2、緩沖甲狀腺分泌的變化，并起儲(chǔ)備作用。位于染色體9q22．22（X-連鎖遺傳性疾?。┗虍a(chǎn)物改變，使TR與T3的親和力下降或消失，轉(zhuǎn)錄活性減低。垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常在溶酶體蛋白水解酶的作用下，分解甲狀腺球蛋白與碘化絡(luò)氨酸的肽鍵，釋放碘絡(luò)氨酸（T3、T4、MIT、DIT）進(jìn)入胞漿中。TR是配體依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基底膜鈉-碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵）逆碘離子濃度（血碘比甲狀濾泡細(xì)胞內(nèi)碘低20-25倍）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。羧基末端是配基結(jié)合域，能特異性地與配體T3結(jié)合。甲狀腺激素的傳輸和脫碘示意圖T3、T4與多種血漿運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合迅速進(jìn)入血液。臨床表現(xiàn)：甲狀腺腫大、身材矮小、心動(dòng)過(guò)速、聽力下降、注意力缺乏性多動(dòng)癥、低智商及語(yǔ)言障礙等。非鈉依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。LATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。TR主要指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的a、β兩個(gè)基因位點(diǎn)所編碼。SECISBP2/SBP2突變甲狀腺激素不敏感綜合征的分類垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常甲功特征：TSH↑，F(xiàn)T3↓，F(xiàn)T4↑，rT3↑。機(jī)制：通過(guò)其他替代轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白繞過(guò)MCT8分子缺陷，能夠改善大腦TH缺乏而不引起肝臟甲狀腺毒性效應(yīng)。甲狀腺激素的分泌及轉(zhuǎn)運(yùn)該過(guò)程需要Na-K+-ATP酶提供能量。甲狀腺激素不敏感綜合征的分類SECISBP2/SBP2突變鈉離子／?；撬猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)TR蛋白從氨基端到羧基端包括3個(gè)主要的功能域：氨基末端為轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄有調(diào)節(jié)作用；2（X-連鎖遺傳性疾病）軀干的張力持續(xù)減退，肢體僵硬痙攣持續(xù)發(fā)展，可導(dǎo)致四肢癱瘓。32甲狀腺激素不敏感綜合征的分類膠質(zhì)（碘化甲狀腺球蛋白）對(duì)MCT8缺陷小鼠研究發(fā)現(xiàn)：使用甲狀

33甲狀腺激素的合成甲狀腺激素的分泌及轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺激素的利用甲狀腺激素不敏感綜合征的定義甲狀腺激素不敏感綜合征的分類

1甲狀腺激素的合成甲狀腺激素的合成

34甲狀腺——大約由300萬(wàn)個(gè)圓形或橢圓形的濾泡組成膠質(zhì)（碘化甲狀腺球蛋白）腺泡間組織（毛細(xì)血管、C細(xì)胞、基質(zhì)等）甲狀腺激素的合成

2甲狀腺——大約由300萬(wàn)個(gè)圓形或橢圓形的35（一）聚碘。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基底膜鈉-碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵）逆碘離子濃度（血碘比甲狀濾泡細(xì)胞內(nèi)碘低20-25倍）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。該過(guò)程需要Na-K+-ATP酶提供能量。（二）碘離子活化。進(jìn)入細(xì)胞的碘離子在氧化酶的催化下被氧化成碘原子。（三）酪氨酸殘基碘化。碘原子在絨毛頂端取代甲狀腺球蛋白中酪酸殘基上的氫原子-稱酪氨酸碘化。（四）碘化酪氨酸殘基縮合。碘化的酪氨酸有一碘絡(luò)氨酸殘基（MIT)和二碘氨酪酸殘基(DIT)，二者分別耦聯(lián)成T4（四碘甲腺原氨酸）、T3（三碘甲狀腺原氨酸）。圖中分別為T4、T3、rT33（一）聚碘。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基底膜鈉-碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵36甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)，可供50-100天的利用。4甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)，37538甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端伸出偽足吞飲含有碘化絡(luò)氨酸殘基的甲狀腺球蛋白，隨即和溶酶體結(jié)合形成吞噬泡。在溶酶體蛋白水解酶的作用下，分解甲狀腺球蛋白與碘化絡(luò)氨酸的肽鍵，釋放碘絡(luò)氨酸（T3、T4、MIT、DIT）進(jìn)入胞漿中。

1.MIT、DIT

2.T3、T4與多種血漿運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合迅速進(jìn)入血液。

3.甲狀腺球蛋白：已脫去T3、T4、MIT、DIT的甲狀腺球蛋白被溶酶體內(nèi)的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。脫碘酶少部分碘離子釋放到血液碘離子在胞漿內(nèi)再利用轉(zhuǎn)運(yùn)6甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端伸出偽39甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)血液中的T3、T4幾乎全部和血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，極少呈游離狀態(tài)。結(jié)合甲狀腺素的血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白生理意義：1、結(jié)合狀態(tài)的甲狀腺素不發(fā)揮生理作用。2、緩沖甲狀腺分泌的變化，并起儲(chǔ)備作用。3、防止T3、T4經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。7甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)血液中的T3、T4幾乎全部和血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基底膜鈉-碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵）逆碘離子濃度（血碘比甲狀濾泡細(xì)胞內(nèi)碘低20-25倍）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷鈉離子／?；撬猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)TR主要指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的a、β兩個(gè)基因位點(diǎn)所編碼。無(wú)外周甲狀腺功能減退的典型表現(xiàn)（三）酪氨酸殘基碘化。機(jī)制：通過(guò)其他替代轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白繞過(guò)MCT8分子缺陷，能夠改善大腦TH缺乏而不引起肝臟甲狀腺毒性效應(yīng)。膽堿能類、左旋多巴、卡馬西平和巴氯芬治療肌張力障礙；在細(xì)胞核內(nèi)，TR與配體T3結(jié)合后調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素不敏感綜合征T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。甲狀腺激素不敏感綜合征的分類該過(guò)程需要Na-K+-ATP酶提供能量。MCT8基因突變或缺失——Allan-Hemdon-Dudley綜合征(AHDS)。由Refetoff等于1967年首次提出并報(bào)道MIT、DIT2、緩沖甲狀腺分泌的變化，并起儲(chǔ)備作用。40甲狀腺激素的利用甲狀腺激素的傳輸和脫碘示意圖大腦中T3的來(lái)源、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用示意圖甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基底膜鈉-碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵）逆碘離子濃度41甲狀腺激素的利用在OPC（少突膠質(zhì)前體細(xì)胞）、NPCs（神經(jīng)干細(xì)胞）、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中，MCT8決定了T3的可用性、基因的轉(zhuǎn)錄翻譯活動(dòng)能否正常進(jìn)行，對(duì)于促進(jìn)樹突的生長(zhǎng)，軸突、髓鞘的形成，軸突和突觸產(chǎn)物的生成、細(xì)胞的遷徙起關(guān)鍵作用9甲狀腺激素的利用T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。選擇性垂體抵抗：好發(fā)于成人，表現(xiàn)為甲亢推測(cè)LATl在母體TH進(jìn)入胎兒體內(nèi)中發(fā)揮了一定作用。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞基底膜鈉-碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（碘泵）逆碘離子濃度（血碘比甲狀濾泡細(xì)胞內(nèi)碘低20-25倍）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。TR是配體依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。若出現(xiàn)TR基因突變將導(dǎo)致：治療：無(wú)根治性的方法。LATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。甲狀腺激素的傳輸和脫碘示意圖甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷全身性抵抗：無(wú)癥狀，部分甲減；羧基末端是配基結(jié)合域，能特異性地與配體T3結(jié)合。甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷血液中的T3、T4幾乎全部和血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，極少呈游離狀態(tài)。甲亢癥狀：β受體阻滯劑、三碘甲狀腺乙酸(TRIAC)或右旋甲狀腺素——降TSH、TH，縮小甲狀腺，但國(guó)內(nèi)無(wú)藥。

甲狀腺激素的利用

TR蛋白從氨基端到羧基端包括3個(gè)主要的功能域：氨基末端為轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄有調(diào)節(jié)作用；中央C區(qū)形成DNA結(jié)合域(DBD)，由69個(gè)氨基酸組成，核心是兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，能識(shí)別靶基因上特異的DNA序列，具有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的能力，是受體高度保守的區(qū)域；羧基末端是配基結(jié)合域，能特異性地與配體T3結(jié)合。TR主要是指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的α、β兩個(gè)基因位點(diǎn)所編碼。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，

甲狀腺激素的利用

TR是配體依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。在細(xì)胞核內(nèi)，TR與配體T3結(jié)合后調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。若出現(xiàn)TR基因突變將導(dǎo)致：

基因產(chǎn)物改變，使TR與T3的親和力下降或消失，轉(zhuǎn)錄活性減低。

同時(shí)突變的TR能通過(guò)優(yōu)勢(shì)負(fù)性作用干擾野生型TR的功能。

甲狀腺激素的利用

TR是配體依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。44甲狀腺激素不敏感綜合征的定義甲狀腺激素不敏感綜合征(thyroidhormoneinsensitivitysyndrome,THIS)由Refetoff等于1967年首次提出并報(bào)道由于靶器官對(duì)甲狀腺激素(thyroidhormone,TH)的反應(yīng)性降低而產(chǎn)生的以血清甲狀腺激素水平升高，TSH水平正?；蛏邽榈湫吞卣鞯囊环N臨床綜合征。TH作用于全身各個(gè)器官、組織和細(xì)胞，由于基因缺陷作用的嚴(yán)重程度及各靶器官對(duì)TH的依賴性及反應(yīng)性不同，導(dǎo)致該病的臨床表現(xiàn)多種多樣，變異性大。12甲狀腺激素不敏感綜合征的定義甲狀腺激素不敏感綜合征45甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變[稱為：甲狀腺激素抵抗癥(resistancetothyroidhormone，RTH]TRβ基因突變（80%THIS）TRa基因突變甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷(thyroidhormonecelltransportdefect，THCTD)MCT8MCT10非鈉依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)鈉離子／?；撬猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(LAT)

甲狀腺激素代謝缺陷(thyroidhormonemetabolismdefect，THMD)13甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變46甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變TR主要指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的a、β兩個(gè)基因位點(diǎn)所編碼。以家族性發(fā)病多見。臨床表現(xiàn)：甲狀腺腫大、身材矮小、心動(dòng)過(guò)速、聽力下降、注意力缺乏性多動(dòng)癥、低智商及語(yǔ)言障礙等。分型及特點(diǎn)：高度的異質(zhì)性全身性抵抗：無(wú)癥狀，部分甲減；選擇性垂體抵抗：好發(fā)于成人，表現(xiàn)為甲亢選擇性外周抵抗：甲狀腺腫大，表現(xiàn)為甲減甲功特征：FT3和(或)FT4水平↑，TSH水平或升高14甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變47甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變治療：無(wú)根治性的方法。無(wú)代謝異常癥狀：不需治療。甲減表現(xiàn)，特別是嬰幼兒：外源性TH的補(bǔ)充治療。甲亢癥狀：β受體阻滯劑、三碘甲狀腺乙酸(TRIAC)或右旋甲狀腺素——降TSH、TH，縮小甲狀腺，但國(guó)內(nèi)無(wú)藥。15甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變48甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷TH是由多種運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)穿越細(xì)胞膜，這些蛋白質(zhì)分屬于不同的溶質(zhì)載體、有機(jī)陰離子、氨基酸和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCT)家族。包括：

單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體8(monocar-boxylatetransporter8，MCT8)MCT10非鈉依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)鈉離子／?；撬猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(LAT)

16甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷49甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷MCT8基因突變或缺失——Allan-Hemdon-Dudley綜合征(AHDS)。人MCT8基因位于人染色體的Xq13.2（X-連鎖遺傳性疾?。┑湫吞卣鳎航M織選擇性(中樞神經(jīng)系統(tǒng))甲狀腺功能顯著減退：可在嬰兒期或兒童早期表現(xiàn)出神經(jīng)發(fā)育異常。早期跡象為肌張力減退和喂養(yǎng)困難。隨著年齡增長(zhǎng)，體重增加滯后，小頭畸形，而線性增長(zhǎng)正常。軀干的張力持續(xù)減退，肢體僵硬痙攣持續(xù)發(fā)展，可導(dǎo)致四肢癱瘓。肌肉重量減少，出現(xiàn)普遍的肌肉無(wú)力和頭部控制障礙。嚴(yán)重的患兒不能夠自己坐或走路，不能講話。無(wú)外周甲狀腺功能減退的典型表現(xiàn)甲功特征：TSH↑，F(xiàn)T3↑，F(xiàn)T4↓，

rT3↑17甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷50甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷Allan-Hemdon-Dudley綜合征(AHDS)治療：支持療法：骨科支架防止痙攣，飲食調(diào)整以防止飽食，使用抗膽堿能類、左旋多巴、卡馬西平和巴氯芬治療肌張力障礙；胃長(zhǎng)寧或莨菪堿治療流口水可能有效，標(biāo)準(zhǔn)的抗驚厥藥物治療癲癇。對(duì)MCT8缺陷小鼠研究發(fā)現(xiàn)：使用甲狀腺激素類似物一二碘甲狀腺丙酸有效。

機(jī)制：通過(guò)其他替代轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白繞過(guò)MCT8分子缺陷，能夠改善大腦TH缺乏而不引起肝臟甲狀腺毒性效應(yīng)。18甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷51甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷OATP0ATPl家族又可分為0ATPlA、0ATPlB、OATPIC亞型目前對(duì)OATPlCl功能研究較多，其可轉(zhuǎn)運(yùn)T4、rT3和極少量T3，對(duì)T4具有高度親和性及特異性，是T4進(jìn)入腦組織的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體。19甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷52甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷NTCP僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。LATLATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。推測(cè)LATl在母體TH進(jìn)入胎兒體內(nèi)中發(fā)揮了一定作用。20甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷LA53甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷細(xì)胞內(nèi)通過(guò)位置特異性脫碘酶激活或失活TH，在局部組織調(diào)節(jié)TH水平。脫碘酶包括Dl、D2和D3，均是含硒蛋白質(zhì)。

包括：

硒代半胱氨酸插入序列結(jié)合蛋白2(selenocysteineinsertionsequencebindingprotein2，SECISBP2/SBP2)基因突變垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常D2多態(tài)性21甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷LATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。同時(shí)突變的TR能通過(guò)優(yōu)勢(shì)負(fù)性作用干擾野生型TR的功能。甲狀腺激素不敏感綜合征甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)，可供50-100天的利用。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端伸出偽足吞飲含有碘化絡(luò)氨酸殘基的甲狀腺球蛋白，隨即和溶酶體結(jié)合形成吞噬泡。僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷早期跡象為肌張力減退和喂養(yǎng)困難。臨床表現(xiàn)：甲狀腺腫大、身材矮小、心動(dòng)過(guò)速、聽力下降、注意力缺乏性多動(dòng)癥、低智商及語(yǔ)言障礙等。甲狀腺激素不敏感綜合征的分類2、緩沖甲狀腺分泌的變化，并起儲(chǔ)備作用。非鈉依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)T3、T4與多種血漿運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合迅速進(jìn)入血液。該過(guò)程需要Na-K+-ATP酶提供能量。羧基末端是配基結(jié)合域，能特異性地與配體T3結(jié)合。中央C區(qū)形成DNA結(jié)合域(DBD)，由69個(gè)氨基酸組成，核心是兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，能識(shí)別靶基因上特異的DNA序列，具有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的能力，是受體高度保守的區(qū)域；少部分碘離子釋放到血液僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。機(jī)制：通過(guò)其他替代轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白繞過(guò)MCT8分子缺陷，能夠改善大腦TH缺乏而不引起肝臟甲狀腺毒性效應(yīng)。軀干的張力持續(xù)減退，肢體僵硬痙攣持續(xù)發(fā)展，可導(dǎo)致四肢癱瘓。54甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷SECISBP2/SBP2突變脫碘酶（含硒蛋白質(zhì)）的合成異常，活性降低，影響TH脫碘，T4向T3轉(zhuǎn)換發(fā)生異常。位于染色體9q22．2表現(xiàn)：身材矮小，骨齡延遲等生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的臨床表現(xiàn)，血IGF-I水平正常。甲功特征：TSH↑，F(xiàn)T3↓，F(xiàn)T4↑，rT3↑。LATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一55甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常致T4向T3轉(zhuǎn)化障礙，TSH的分泌不能被負(fù)反饋調(diào)節(jié)而持續(xù)分泌，進(jìn)一步刺激TH合成和分泌，從而導(dǎo)致THIS。23甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷56甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷D2多態(tài)性與脫碘酶活性降低相關(guān)突變基因型存在于16％的人群，這部分人群優(yōu)甲樂(lè)治療的基線健康問(wèn)卷評(píng)分較差。24甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素代謝缺陷57甲狀腺激素不敏感綜合征的分類25甲狀腺激素不敏感綜合征的分類Thanks!THANKSThanks!THANKS59甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)，可供50-100天的利用。27甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)60甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端伸出偽足吞飲含有碘化絡(luò)氨酸殘基的甲狀腺球蛋白，隨即和溶酶體結(jié)合形成吞噬泡。在溶酶體蛋白水解酶的作用下，分解甲狀腺球蛋白與碘化絡(luò)氨酸的肽鍵，釋放碘絡(luò)氨酸（T3、T4、MIT、DIT）進(jìn)入胞漿中。

1.MIT、DIT

2.T3、T4與多種血漿運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合迅速進(jìn)入血液。

3.甲狀腺球蛋白：已脫去T3、T4、MIT、DIT的甲狀腺球蛋白被溶酶體內(nèi)的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。脫碘酶少部分碘離子釋放到血液碘離子在胞漿內(nèi)再利用轉(zhuǎn)運(yùn)28甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端伸出無(wú)外周甲狀腺功能減退的典型表現(xiàn)T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。目前對(duì)OATPlCl功能研究較多，其可轉(zhuǎn)運(yùn)T4、rT3和極少量T3，對(duì)T4具有高度親和性及特異性，是T4進(jìn)入腦組織的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體。細(xì)胞內(nèi)通過(guò)位置特異性脫碘酶激活或失活TH，在局部組織調(diào)節(jié)TH水平。LATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。全身性抵抗：無(wú)癥狀，部分甲減；2（X-連鎖遺傳性疾病）大腦中T3的來(lái)源、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用示意圖甲狀腺素在甲狀腺球蛋白上合成以后，以膠質(zhì)形式貯存在腺泡內(nèi)，可供50-100天的利用。機(jī)制：通過(guò)其他替代轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白繞過(guò)MCT8分子缺陷，能夠改善大腦TH缺乏而不引起肝臟甲狀腺毒性效應(yīng)。羧基末端是配基結(jié)合域，能特異性地與配體T3結(jié)合。甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素的分泌及轉(zhuǎn)運(yùn)2（X-連鎖遺傳性疾?。┍憩F(xiàn)：身材矮小，骨齡延遲等生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的臨床表現(xiàn)，血IGF-I水平正常。僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。甲狀腺激素不敏感綜合征的分類肌肉重量減少，出現(xiàn)普遍的肌肉無(wú)力和頭部控制障礙。僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。T3、T4與多種血漿運(yùn)輸?shù)鞍捉Y(jié)合迅速進(jìn)入血液。

甲狀腺激素的利用

TR是配體依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。在細(xì)胞核內(nèi)，TR與配體T3結(jié)合后調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。若出現(xiàn)TR基因突變將導(dǎo)致：

基因產(chǎn)物改變，使TR與T3的親和力下降或消失，轉(zhuǎn)錄活性減低。

同時(shí)突變的TR能通過(guò)優(yōu)勢(shì)負(fù)性作用干擾野生型TR的功能。無(wú)外周甲狀腺功能減退的典型表現(xiàn)

甲狀腺激素的利用

TR是配甲狀腺激素不敏感綜合征的分類在溶酶體蛋白水解酶的作用下，分解甲狀腺球蛋白與碘化絡(luò)氨酸的肽鍵，釋放碘絡(luò)氨酸（T3、T4、MIT、DIT）進(jìn)入胞漿中。2（X-連鎖遺傳性疾?。﹥H分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。非鈉依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)甲狀腺激素不敏感綜合征的分類3、防止T3、T4經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)。垂體中5’脫碘酶缺乏或功能異常目前對(duì)OATPlCl功能研究較多，其可轉(zhuǎn)運(yùn)T4、rT3和極少量T3，對(duì)T4具有高度親和性及特異性，是T4進(jìn)入腦組織的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體。臨床表現(xiàn)：甲狀腺腫大、身材矮小、心動(dòng)過(guò)速、聽力下降、注意力缺乏性多動(dòng)癥、低智商及語(yǔ)言障礙等。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3沒(méi)有生物活性。在溶酶體蛋白水解酶的作用下，分解甲狀腺球蛋白與碘化絡(luò)氨酸的肽鍵，釋放碘絡(luò)氨酸（T3、T4、MIT、DIT）進(jìn)入胞漿中。早期跡象為肌張力減退和喂養(yǎng)困難。圖中分別為T4、T3、rT3甲狀腺激素不敏感綜合征的分類非鈉依賴性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)鈉離子／?；撬猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)LATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷62甲狀腺激素不敏感綜合征的分類TR基因突變TR主要指T3受體，由分別位于人染色體17q11、2-21和3p22-24的a、β兩個(gè)基因位點(diǎn)所編碼。以家族性發(fā)病多見。臨床表現(xiàn)：甲狀腺腫大、身材矮小、心動(dòng)過(guò)速、聽力下降、注意力缺乏性多動(dòng)癥、低智商及語(yǔ)言障礙等。分型及特點(diǎn)：高度的異質(zhì)性全身性抵抗：無(wú)癥狀，部分甲減；選擇性垂體抵抗：好發(fā)于成人，表現(xiàn)為甲亢選擇性外周抵抗：甲狀腺腫大，表現(xiàn)為甲減甲功特征：FT3和(或)FT4水平↑，TSH水平或升高甲狀腺激素不敏感綜合征的分類30甲狀腺激素不敏感綜合征的分類63甲狀腺激素不敏感綜合征的分類甲狀腺激素細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷NTCP僅分布于肝細(xì)胞膜上，主要參與膽酸的腸肝循環(huán)。LATLATl和LAT2可轉(zhuǎn)運(yùn)TH內(nèi)流，而LAT3和LAT4轉(zhuǎn)運(yùn)一碘甲狀腺原氨酸(MIT)、T2外流。推測(cè)LATl在母體TH進(jìn)入胎兒體內(nèi)中發(fā)揮了一定作用。31甲狀腺激