他克莫司內容導讀

內容導讀：他克莫司商品名普樂可復是日本藤澤集團于1984年從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取的一種大環(huán)內酯類強效免疫抑制劑。FK506的免疫抑制作用比環(huán)孢素A(CsA)強10?100倍，它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及對類甾醇的相對非依賴性等優(yōu)點。他克莫司(Tacml/mus,FK506),商品名普樂可復(PullockReusable)是日本藤澤集團(Fujisawa)T1984年從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取的一種大環(huán)內酯類強效免疫抑制劑。FK506的免疫抑制作用比環(huán)孢素A(CsA)強10?100倍，因而大大降低了臨床使用劑量，可降低原治療費用1/3?1/2,同時不良反應也明顯降低。它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及對類甾醇的相對非依賴性等優(yōu)點。由于治療窗狹窄，它的用藥劑量應根據藥物谷值濃度進行調整，而且用藥要個體化。臨床應用于預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應，治療肝臟、胰腺、腎臟、心臟、肺等實體器官移植術后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。近年來，隨著對其研究深入，發(fā)現FK506治療其它免疫性疾病均有一定療效?，F將近年研究成果綜述如下。1FKS06的作用機制目前，盡管FK506確切的分子作用機理仍不清楚，但與環(huán)孢素A一樣，它也抑制T細胞刺激后信號傳遞中的早期鈣依賴現象，即作用在T細胞活化早期過程抑制依賴性白細胞介素_2(IL-2)之T細胞。FK506還能抑制II一1?4、9、10等細胞因子產生及白細胞介素一2受體(IL-2R)表達，能抑制細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的產生、抑制特異性T輔助細胞及T輔助細胞依賴的B細胞增生，抑制混合淋巴細胞能力較CsA大50?100倍。在分子水平研究的結果中表明，FK506主要通過與內源性細胞內受體(胞漿結合蛋白12,FKBP12)結合成復合物，抑制了胞漿內磷酸酶神經鈣蛋白的活性，阻斷了IL一2轉錄，抑制了T細胞活化，從而發(fā)揮強大的免疫抑制作用。另有研究報道FKS06可干擾轉化生長因子一p(Trans—~rminggroh~ctor—p，TGF-p，)的表達。TGF-p，可促進纖維蛋白形成和平滑肌細胞增生。而這些都與移植物慢性排斥反應密切相關。FK506與TGF-p，受體具有相同的結合部位，即FKBP12。FK506可選擇性阻斷TGF-p，受體，從而干擾TGF-B的表達。而CsA無此作用。對難治性排斥和慢性排斥反應的治療取得了令人滿意的結果。2FI(5O6的藥代動力學FK506口服吸收很快，空腸、十二指腸是主要吸收部位，平均口服生物利用度20%，且個體差異大。武國軍，文愛東等以3P97藥代動力學程序包對FKS06全血濃度一時間測定數據進行擬合，以AIC值最小、擬合相關性最高為指標，判斷FK506藥代動力學最佳房室模型，以梯型法求得FK506全血藥時曲線下面積AUC，以FK506消除項的全血濃度對時間數據回歸法求得FK506的消除半衰期T，結果表明：FK506在該患者體內的藥代動力學過程符合一室開放模型，擬合值與實測值符合方程：pcal=1.004pobs一0.1355，r=0.993(peg為擬合值，pobs為實測值)。計算所得的藥代動力學參數結果如下：Tm默，pm默，TI/2AUC分別為1.2h，75.3mg?L一，3.9h和526。6mg?L一，全血濃度波動值為63.4mg?LJ。3FI(5O6理想治療窗濃度范圍王立明、閔志廉等采用IMX測定儀測定全血FK506濃度，根據臨床驗證組中58例完整資料結果，在采用FK506+霉酚酸酯(MMF)+潑尼松(Pred)三聯免疫抑制劑治療方案時，王立明等認為FK506理想治療窗濃度范圍應為：術后第1個月FK506血藥濃度為11?15g?L一；第2?3個月為8?11g?L一；第3個月以后為5-8g?L的范圍內。此濃度范圍既能達到免疫抑制效果，又能減少FK506的毒副作用及排斥反應發(fā)生率。因此，定期監(jiān)測FK506血藥濃度對指導臨床用量、降低排斥發(fā)生率和減少毒副作用具有重要價值。4FKS06的毒副作用及其處理據文獻報道FK506對人體的毒副作用與CsA類似。普樂可復常見副作用包括：高血壓、血糖代謝紊亂、腎功能損害、牙齦增生、高血鉀、低鎂血癥等，但較CsA更少發(fā)生高血壓及血脂異常，肝毒性明顯較CsA小。大量的普樂可復有腎毒性，而許多第一代的鈣通道阻滯劑有改善普樂可復的毒性所致的損傷。普樂可復的神經毒性作用，在治療劑量下可以引起部分患者震顫及感覺異常，多數情況下為較溫和并有一定自限性，極少數情況下可以出現失語、共濟失調、思維混亂，嚴重時可出現癲癇發(fā)作。陳愷杰，唐群業(yè)等研究發(fā)現常見的毒副作用是高血糖、血中ALT升高、腎毒性、神經系統(tǒng)、胃腸道癥狀以及心動過速等。其發(fā)生率均較文獻報道為低，其原因可能是多方面的，如種族因素、藥物用量和FK506谷值濃度維持較低水平等。血糖升高8例，早期先采用拜糖平或達美康口服治療，其中4例及時得到控制，3例則需胰島素治療，經3個月治療后，已有2例停用，目前僅有1例仍需依賴胰島素治療。9例發(fā)生一過性ALT升高，經保肝和降酶治療，迅速恢復正常。胃腸道反應主要為腹脹和腹瀉，經對癥處理緩解。神經系統(tǒng)反應主要表現為震顫，多為輕度和中度，且大多數病例是可逆的，無重要的臨床意義。心動過速4例，其規(guī)律為服藥后3h心率逐漸加快，持續(xù)1h左右自然緩解。隨著藥物減量，心動過速緩解。腎毒性4例，早期表現為血肌酐下降緩慢，肌酐維持在180-200~mol?L的高水平，待藥物逐漸減量，血肌酐逐漸降至正常范圍。后期表現為血清肌酐緩慢上升，將藥物逐漸減量，但血清肌酐下降較慢。除此之外，本組未發(fā)現特殊的并發(fā)癥，研究表明FK506在不良并發(fā)癥方面的發(fā)生較少，如它沒有CsA所致的多毛癥、牙齦增生、顏面皮膚粗糙和高脂血癥等并發(fā)癥J。5FKS06的其它抗免疫作用5.1治療W型狼瘡性腎炎傳統(tǒng)方案中用細胞毒藥物如環(huán)磷酰胺(CTX)聯合激素治療W型狼瘡性腎炎，其副作用大，骨髓抑制、感染發(fā)生率高，部分仍無效。T細胞抑制劑如CsA聯合激素治療W型狼瘡性腎炎有一定療效，但其具有腎毒性，而且由于CsA是通過抑制T細胞IL一2的轉錄抑制T細胞的增生與活化，故對已致敏的T細胞無效。陳靖等采用FK506聯合小劑量激素治療的6例W型狼瘡性腎炎患者中，5例獲得顯著療效，主要表現為：①尿蛋白迅速降低：傳統(tǒng)觀點認為，CsA降低尿蛋白主要是通過收縮腎入球小動脈、降低腎小球濾過率(GFR)。動物實驗發(fā)現，FK506能直接刺激內皮素的合成及釋放，引起腎血管收縮，增加腎血管阻力，降低腎血流量，降低GFR，因此FK506降低尿蛋白可能也與GFR下降有關。但5例顯效患者中僅1例早期出現可逆性Scr升高，而且在Scr恢復正常后尿蛋白仍繼續(xù)下降。由此推斷FK506迅速降低尿蛋白并非單純由于GFR下降，而是通過抑制免疫反應減輕腎小球損傷。②血清白蛋白迅速升高：5例顯效患者血清白蛋白升高非常迅速，而且在尿蛋白無明顯下降時，其血清白蛋白已明顯上升。有報道FK506具有肝臟營養(yǎng)作用，能促進部分肝切除大鼠模型肝臟的再生，由此推斷血清白蛋白迅速升高可能與肝臟的營養(yǎng)作用有關。③自身抗體水平迅速下降，系統(tǒng)性紅斑狼瘡一DAI顯著降低：5例顯效患者ANA滴度顯著下降，抗dsDNA抗體全部轉陰，系統(tǒng)性紅斑狼瘡一DAI顯著降低，表明FK506對異常體液免疫具有強大抑制作用。臨床觀察發(fā)現FK506聯合小劑量激素治療W型狼瘡性腎炎有明顯療效，表現為迅速降低蛋白尿，血清白蛋白升高，自身抗體水平降低及系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動控制。副反應較少，部分患者可出現可逆性Scr升高、消化道癥狀。但觀察例數較少，未設對照研究，因此，對FK506聯合小劑量激素治療W型狼瘡性。腎炎的療效、副反應尚需進一步臨床觀察。5.2治療系膜增生性腎小球腎炎系膜增生性腎小球腎炎是原發(fā)性腎病綜合征最常見的病理類型，在臨床治療中多數表現為激素敏感，但也有激素依賴型和激素抵抗型。用小劑量普樂可復加用小劑量潑尼松治療膜增生性腎小球腎炎，得到了令人滿意的效果：在治療的2周內尿蛋白迅速減少，1個月內基本消失；而血漿白蛋白迅速升高，1個月內接近正常，2個月內基本正常；血脂也逐漸恢復正常。療效特點是見效早、恢復快，緩解率高J。5.3治療感染泡球蝴大鼠心臟移植泡球蝴感染大鼠的移植心排斥反應中，嗜酸粒細胞浸潤是最終造成移植物排斥的重要原因。單用常規(guī)劑量的FKS06不能延長泡球蝴感染大鼠體內同種移植心的存活時間，同時排斥心肌組織內仍見大量嗜酸性粒細胞的浸潤，提示FKS06并不能有效抑制嗜酸性粒細胞介導的排斥損傷。阿苯噠唑脂質體(L-ABZ)治療組的大鼠移植心的存活時問未見明顯變化，表明單純的L-ABZ不會影響移植物的存活。當采用FKS06+霉酚酸酯(MMF)+潑尼松(Pred)這一強效免疫抑制方案時，大鼠移植心的存活時間有所延長。但是，一旦與L-ABZ聯用后，這種延長效果消失，表明L-ABZ與FKS06+MMF有一定的拮抗作用。5.4治療銀屑病大多認為銀屑病是一種T細胞介導的自身免疫性疾病.近年從血清中發(fā)現了抗原環(huán)素A(CyPA)自身抗體，進一步證實了銀屑病的發(fā)病可能和自身免疫有關。新型免疫抑制劑“普樂可復”目前主要用于器官移植，其作用機制和環(huán)孢素A(CsA)相同，主要是抑制白細胞介素一2的合成，作用于輔助T細胞，抑制T細胞活化基因的產生(對7一十擾素和白細胞介素-2等淋巴因子的mRNA轉錄有抑制作用)，同時還抑制白細胞介素-2受體的表達，但不影響抑制型T細胞的活化，該患者用FKS06后短期內癥狀緩解，后期用小量藥能控制銀屑病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情，療效滿意，值得進一步觀察。5.5治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡目前認為T、B細胞內源性過度活化及由此產生的致病性自身抗體是系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制的關鍵環(huán)節(jié)。普樂可復抑制白細胞介素-2的合成，作用于輔助T細胞，抑制T細胞活化基因的產生，同時還抑制白細胞介素-2受體的表達，但不影響抑制型T細胞的活化；CsA有升高轉化生長因子一B(TGF—))，能使膽固醇增高，同時使甘油三酯增高，進而導致動脈硬化，而FKS06無此副作用.我們根據FKS06免疫抑制機制，結合腎移植維持量和CsA治療難治性腎病用藥濃度使狼瘡活動指標迅速控制，腎功能有所恢復，無明顯毒副作用，提示FKS06在緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡上有著良好的效果，同時由于FKS06用藥量小于CsA，用藥時間短于CsA，因此費用低于CsA，又避免了CsA副作用，故FKS06用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療值得臨床進一步觀察應用。綜上所述，FKS06具有較強的免疫抑制作用，移植腎排斥反應發(fā)生率明顯減低，毒副作用少，它是一種安全有效的免疫抑制劑。目前臨床主要應用于器官移植術后環(huán)孢霉素A治療不理想情況下替換使用，在防治移植腎的急慢性排斥反應，延緩和逆轉其慢性功能減退方面優(yōu)于CsA，還可應用于某些免疫性疾病，可作為主要的免疫抑制劑。但臨床應用時應注意其副作用，做好個體化給藥及藥物血藥濃度監(jiān)測。另外從藥物經濟學角度來看，普樂可復可降低需要治療排斥反應、移植失敗后再透析、再移植等的相關費用，同時還降低了其他輔助藥物、治療相關并發(fā)癥及住院的費用。FKS06值得進一步研究擴大臨床應用。FK506主要作用于淋巴細胞，是T細胞活化的抑制劑。它可以抑制IL-2,IL-3,IL-4,粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、腫瘤壞死因子(TNF-a)和7干擾素(IFN-y)等T細胞活化因子的基因轉錄，并可抑制皮膚或肺中的嗜堿性粒細胞及肥大細胞釋放組胺。其免疫抑制作用與環(huán)抱素A相似，也必須連接到胞漿中的免疫親和蛋白(immunophilins,IP)后方可起效。與FK506結合的IP稱為FK結合蛋白(FKBP)，是一種具異構酶活性的蛋白酶，對轉化細胞內氨基酸和蛋白中酞胺鍵的順一反式結構有重要作用。按照蛋白分子量的大小，FKBP可分為5種，即FKBP12,13,25,59及80。盡管FKBP與親環(huán)蛋白在氨基酸序列上并無同源性，但二者均具有膚一脯酞/IN一反式異構酶(PPIase)活性，可將寡膚中的膚-X一脯酞鍵的順一反式鍵異構化，這一步是若干蛋白質褶合的限速步驟。然而，抑制PPIase活性從而阻止某些蛋白異構化并非抑制T細胞激活的關鍵，FK506與相應的IP形成的復合物阻斷細胞內磷脂酶一鈣調神經磷酸酶(calcineurin)的活性是免疫抑制作用的主要機制。1991年Liu等發(fā)現了FK506-FKBP結合物的細胞內靶點一鈣調神經磷酸酶，這是一種鈣離子及鈣調素(CaM)依賴性的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化酶，由A及B兩個異質亞單位組成。A亞單位含有鈣調素的結合及催化位點，B亞單位則含有4個與鈣離子結合的位點。其磷脂酶活性對鈣依賴的各種細胞活動很重要。在它過度表達時，FK506及CsA的免疫抑制作用均減低，提示鈣調神經磷酸酶為二藥的共同作用部位。并且二者與鈣調神經磷酸酶的結合位點也相同，相互間有競爭性抑制作用。FK506單獨不能與鈣調神經磷酸酶結合，需與FKBP結合后才可阻斷其活性，從而抑制對T細胞活化至關重要的轉錄因子NF-AT的移位。在FKBP亞類中，僅FKBP12和FK506的復合物與鈣調神經磷酸酶結合(Kc=34nM)，而其他幾種KFBP-FK506則不與鈣調神經磷酸酶結合，不能直接發(fā)揮免疫抑制作用。1993年Jain等發(fā)現在體外NF-AT。可能是鈣調神經磷酸酶的底物，FK506-FKBP與鈣調神經磷酸酶結合后，可能通過抑制NF-ATc脫磷酸化，阻止其轉移人核內并與NF-ATn結合，影響IFN-y和IL-2等淋巴因子的mRNA轉錄及合成，同時還抑制IL-2受體的表達，抑制T細胞活化基因的產生。本藥主要作用于輔助型T細胞，而不影響抑制型T細胞的活化和B細胞產生抗體的能力。FK506可抑制多種刺激誘導的T細胞活化，包括特異性抗原、有絲分裂原及鈣離子透入劑等。并且，其抑制T細胞增殖的作用比CsA強30一100倍，IC50僅約0.2N(見表126一1)0FK506還特異性抑制細胞毒T細胞，與抗移植排斥反應有關。FK506對T細胞的抑制作用可被外源性IL-2部分逆轉，提示它僅作用于涉及IL-2的T細胞增殖。本藥對小鼠EL-4,BW5147等不依賴IL-2的淋巴細胞系細胞株的生長無影響。賽126TFK5D6及環(huán)抱素篇春體外對免技反應第響的比較1C50WM)種原FK5O6CsA氓舍耕巴反應A0.214CTLs的誘導小鼠0.324IL2產生小鼠0.(1687IL-3產生小鼠0.332IF7"產生A0.056.2IL-2受體表達人0349.9骨融細胞集落形成小鼠1400800FK506不影響T細胞的活化過程早期的抗原識別和產生活化信號階段，但選擇性抑制T細胞活化及克隆增殖過程中基因產物的表達，包括CD4十T輔助細胞產生的IL-2,IL-3,IL-4,GM-CSF,TNF-a及IFN-y的mRNA基因轉錄。上述細胞因子中，IL-2對T細胞的生長及調控有著重要作用，因此，抑制IL-2的產生是FK506免疫抑制的主要機制。IL-2基因的表達受到特異性核轉錄因子NF-AT及相應的基因增強子上DNA結合位點的調控。T細胞活化轉錄因子NF-AT特異性地表達于T細胞，它含有兩個亞單位:NF-ATn即AP-1)和NF-ATc。接受T細胞激活的信息后，細胞內Cat+濃度即升高，驅動NF-AT。轉移人核，與NF-Atn結合成有功能的轉錄因子NF-AT,FK506通過阻礙NF-ATc移人核內，并抑制NF-)U，與II-2增強子的結合，從而選擇性作用于T細胞。FK506主要抑制Cat+依賴性的IL-2合成，而不抑制不依賴于Cat十的CD28途徑產生IL-2。它還抑制抗Igm抗體、金葡菌Cowan株I(SAC)、大戟醋加鈣離子透人劑等刺激后鼠或人B細胞內鈣水平迅速增加所誘導的增殖反應。FK506亦抑制依賴于T細胞的B細胞的產生及活化。此外，Sakuma等發(fā)現FK506還可以抑制RA患者外周血單個核細胞的IL-6分泌和Igm的產生，而且作用強度遠高于環(huán)抱素A和地塞米松。提示FK506在RA等T細胞介導的自身免疫病中可有效抑制IL-6,從而抑制IL-6誘導的自身抗體產生。我們初步認為：在El服FKS06的早期，即使在首劑給藥時，c可作為一個準確反映AUC的指標，臨床上可通過c；測定達到對AUC的準確監(jiān)測，并可及時調整FKS06等藥物的劑量，盡可能實現FKS06早期的劑量個體化。FK506是日本藤澤制藥公司于1982年從土壤真菌（Streptomycestsukub-aensis）的肉湯培養(yǎng)基中提取的一種大環(huán)內酯類抗生