延緩耐藥和優(yōu)化用藥方法課件

延緩耐藥與優(yōu)化用藥方法(2009)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院徐秀華延緩耐藥與優(yōu)化用藥方法(2009)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院1一、細(xì)菌耐藥是抗菌治療最重要的附加損害我國(guó)抗菌藥物使用品種與排序臨床使用藥物150個(gè)品種頭孢菌素類(lèi)42個(gè)品種前三位用藥非手術(shù)組喹諾酮類(lèi)三代頭孢三代頭孢手術(shù)組 二代頭孢硝咪唑類(lèi)喹諾酮類(lèi)一、細(xì)菌耐藥是抗菌治療最重要的附加損害我國(guó)抗菌藥物使用品種與2歐州國(guó)家主要品種為青霉素、紅霉素、阿莫西林、哌拉西林、頭孢呋辛等，新型抗菌藥物使用量與使用頻率非常低歐州國(guó)家主要品種為青霉素、紅霉素、阿莫西林、哌拉西林、頭孢呋3附加損害是指由抗生素治療引起的生態(tài)學(xué)損害，包括：篩選出耐藥菌株促進(jìn)多重耐藥細(xì)菌定植促進(jìn)多重耐藥細(xì)菌造成的感染附加損害是指由抗生素治療引起的生態(tài)學(xué)損害，包括：篩選出耐藥菌4抗菌藥物誘導(dǎo)耐藥的潛能區(qū)分高誘導(dǎo)亞胺培南頭孢他定環(huán)丙沙星羧芐西林低誘導(dǎo)馬斯平美洛培南左氧沙星兩性B抗菌藥物誘導(dǎo)耐藥的潛能區(qū)分高誘導(dǎo)低誘導(dǎo)5第三代頭孢菌素可誘導(dǎo)耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（VRE）產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的克雷伯菌耐β-內(nèi)酰胺類(lèi)的不動(dòng)桿菌艱難梭狀芽孢桿菌第三代頭孢菌素可誘導(dǎo)6喹諾酮類(lèi)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單胞菌喹諾酮類(lèi)7目前中國(guó)大陸耐藥嚴(yán)重的細(xì)菌：產(chǎn)ESBLS大腸埃希菌的檢出率高達(dá)56.8%產(chǎn)ESBLS肺炎克雷伯菌的檢出率高達(dá)42.3%多重耐藥銅綠假單胞菌的檢出率為9.6%多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率為48%甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率63.9%其他嗜麥芽窄食單胞菌，GISA、VRE、PRSP等等。目前中國(guó)大陸耐藥嚴(yán)重的細(xì)菌：產(chǎn)ESBLS大腸埃希菌的檢出率高8二、預(yù)防細(xì)菌耐藥方法——優(yōu)化抗菌治療應(yīng)用:3RRightPatient:適當(dāng)?shù)牟∪薘ightTime:適當(dāng)?shù)臅r(shí)間RightAntibiotic:適當(dāng)?shù)目股?D：PK/PDDrug:藥物Dose:劑量Duration:維持時(shí)間二、預(yù)防細(xì)菌耐藥方法——優(yōu)化抗菌治療應(yīng)用:3R3D：PK/P9優(yōu)化抗菌治療RightPatient(有指征的病人)RightAntibiotic(合適的抗生素)Dose (劑量及其分配，即方案)Duration (療程、包括開(kāi)始時(shí)間)MaximalClinicalOutcome (盡可能好的臨床結(jié)果)MinimalResistance (盡可能低的耐藥)優(yōu)化抗菌治療RightPatient(有指10優(yōu)化抗菌治療優(yōu)點(diǎn)與“合理應(yīng)用抗菌藥物”的比較不僅療效好，而且要求能夠防止耐藥和更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效果。與“抗菌藥物監(jiān)管”的比較將控制抗菌藥物應(yīng)用及將藥物用得更好統(tǒng)一起來(lái)，更全面，更平衡。優(yōu)化抗菌治療優(yōu)點(diǎn)與“合理應(yīng)用抗菌藥物”的比較11優(yōu)化治療內(nèi)容

可以借鑒和研究的策略轉(zhuǎn)換治療循環(huán)治療抗生素干預(yù)降階梯治療短程治療優(yōu)化治療內(nèi)容

可以借鑒和研究的策略轉(zhuǎn)換治療12舊觀念新觀念初始選用青霉素正確的初始治療，然后降階梯治療小劑量→高性?xún)r(jià)比重拳猛擊低劑量=更少的副反應(yīng)低給藥劑量→耐藥長(zhǎng)療程≥2周很少超過(guò)7天惡化痊愈臨床用藥觀念舊觀念新觀念初始選用青霉素正確的初始治療，然后降階梯治療小劑13（一）轉(zhuǎn)換治療●類(lèi)型：靜脈→口服

血清濃度降低（β-內(nèi)酰胺類(lèi)）—降級(jí)治療 （頭孢呋辛）血清濃度不變（FQ、MAL）—序貫治療 （可樂(lè)必妥）●優(yōu)點(diǎn)：保證療效

節(jié)約費(fèi)用 減少醫(yī)院感染早日回歸家庭和社會(huì)（一）轉(zhuǎn)換治療●類(lèi)型：靜脈→口服14口服吸收達(dá)60%-90%藥物多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福午、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑口服吸收達(dá)60%-90%藥物多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福午、克林15療效評(píng)估●治療反應(yīng)分組1.臨床有效組：轉(zhuǎn)為口服、出院2.缺乏臨床反應(yīng)：需在治療3d才能判斷3.臨床惡化組：最早可發(fā)生在24～48h內(nèi)●處理原則2組和3組病人需重新評(píng)估起初的治療和進(jìn)一步完善診斷2.原則上72h不更換抗生素，除非有明確的臨床惡化證據(jù)和細(xì)菌學(xué)的依據(jù)療效評(píng)估●治療反應(yīng)分組16(二)、循環(huán)治療（替換療法）●法國(guó)Pellogrin大學(xué)醫(yī)院1996年底起7年間2856例VAP患者（＞48h）●輪換方法：早發(fā)性VAP（＜7d）阿莫西林/克拉維酸 頭孢噻肟 頭孢曲松 頭孢匹羅每月輪換(二)、循環(huán)治療（替換療法）●法國(guó)Pellogrin大學(xué)醫(yī)17晚發(fā)性VAP（＞7d）頭孢吡肟 哌拉西林/他唑巴坦 亞胺培南 替卡西林/克拉維酸 頭孢他啶每月輪換晚發(fā)性VAP（＞7d）頭孢吡肟每月輪換18結(jié)果VAP發(fā)病率95-96年97-98年99-01年P(guān)VAP23%15.7%16.3%0.002早發(fā)性13.5%9.1%5.9%0.02晚發(fā)性86.6%91.6%94.0%0.02耐藥GNB42.2%34.5%41.7%NS洋蔥伯克菌11.7%7.4%3.7%0.005結(jié)論：輪換用藥有助于避免VAP，改善晚發(fā)性VAP-GNB對(duì)抗生素的敏感性（特別是Pip/Taz和CFP）結(jié)果VAP發(fā)病率95-96年97-98年99-01年P(guān)VA19ICU內(nèi)經(jīng)驗(yàn)性輪換抗菌治療對(duì)病死率的影響◆Virginia大學(xué)醫(yī)學(xué)中心ICU輪換前后各1年對(duì)照（1997-1999），1456例連續(xù)性病例，540例感染ICU內(nèi)經(jīng)驗(yàn)性輪換抗菌治療對(duì)病死率的影響◆Virginia20肺炎腹膜炎和不同原因Sepsis1-3月環(huán)丙±克林碳青霉烯類(lèi)4-6月Pip/Taz吡肟+甲硝唑7-9月碳青霉烯類(lèi)環(huán)丙+克林10-12月吡肟±克林Pip/Taz◆方案肺炎腹膜炎和不同原因Sepsis1-3月環(huán)丙±克林碳青霉烯類(lèi)21結(jié)果循環(huán)用藥對(duì)預(yù)后的影響未輪換輪換P感染數(shù)175142粗病死率38.1%15.5%0.001歸因病死率54.4%34.8%0.035GPC感染死亡例數(shù)/100ICU例次4.0%1.2%0.006例數(shù)/1000ICU例日8.9%03.1%00.04結(jié)果循環(huán)用藥對(duì)預(yù)后的影響未輪換輪換P感染數(shù)175142粗22

未輪換輪換PGNB感染死亡例數(shù)/100ICU例次3.4%0.3%＜0.001例數(shù)/1000ICU例日6.7%00.7%00.0002VAP粗病死率33%18.6%0.04未輪換輪換PGNB感23治療的爭(zhēng)議:支持方觀點(diǎn)●循環(huán)用藥的引入對(duì)控制G-桿菌耐藥有幫助●即使不存在特殊的藥物敏感性問(wèn)題，循環(huán)用藥也能減少耐藥水平?！裱h(huán)用藥對(duì)ICU醫(yī)院感染特別是VAP顯示肯定效果，雖然對(duì)其他類(lèi)型膿毒癥作用不明確。治療的爭(zhēng)議:支持方觀點(diǎn)●循環(huán)用藥的引入對(duì)控制G-桿菌耐藥有24●循環(huán)用藥能減少I(mǎi)CU醫(yī)院感染G-桿菌膿毒癥，雖然對(duì)G+球菌沒(méi)有這種作用?！裱h(huán)用藥能改善ICU抗生素處方的有效性?！裱h(huán)用藥能減少I(mǎi)CU患者病死率延緩耐藥和優(yōu)化用藥方法課件25反對(duì)方觀點(diǎn)●現(xiàn)有研究總體質(zhì)量不高●方法缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。有同類(lèi)藥物內(nèi)的，也有不同類(lèi)藥物間的；設(shè)計(jì)觀察耐藥率可能受到干擾因素多；周期從1個(gè)月至26個(gè)月不等，雖然合適的周期尚未確定，但1個(gè)月可能太短，而26個(gè)月太長(zhǎng)。反對(duì)方觀點(diǎn)●現(xiàn)有研究總體質(zhì)量不高26●沒(méi)有區(qū)分社區(qū)感染還是醫(yī)院感染；也沒(méi)有區(qū)分所分離到的耐藥株是定植菌還是感染菌?！窠Y(jié)果解釋困難，多種變量（研究人群、感染控制措施…）均未控制和說(shuō)明。●目前不能用作減少耐藥的常規(guī)措施?！駴](méi)有區(qū)分社區(qū)感染還是醫(yī)院感染；也沒(méi)有區(qū)分所分離到的耐藥株27需要研究●機(jī)制問(wèn)題：耐藥可以不是或者說(shuō)不全部是由于長(zhǎng)時(shí)間使用某種特定抗生素的選擇性壓力所引起?！穸怯捎诖嬖谟谫|(zhì)粒介導(dǎo)若干種不相關(guān)類(lèi)型的藥物耐藥決定子而引起的。需要研究●機(jī)制問(wèn)題：耐藥可以不是或者說(shuō)不全部是由于長(zhǎng)時(shí)間使28●有人認(rèn)為：“循環(huán)暴露于抗生素可以驅(qū)動(dòng)簡(jiǎn)單、附加的、新的耐藥決定子出現(xiàn)在已有耐藥的基因叢的轉(zhuǎn)座子中?！h(huán)用藥策略可能促進(jìn)抗生素連續(xù)性的過(guò)度使用，可以加重而不是緩解耐藥問(wèn)題”（JohnJF.etal）●有人認(rèn)為：“循環(huán)暴露于抗生素可以驅(qū)動(dòng)簡(jiǎn)單、附加的、新的耐29抗生素替換應(yīng)注意的問(wèn)題

（多數(shù)學(xué)者觀點(diǎn)）●抗生素替換有助于遏制一定環(huán)境內(nèi)已經(jīng)存在的G-桿菌的某種嚴(yán)重耐藥問(wèn)題，并可能提高初始經(jīng)驗(yàn)性治療的成功率●準(zhǔn)確掌握對(duì)原來(lái)用藥的耐藥機(jī)制是替換取得成功的關(guān)鍵抗生素替換應(yīng)注意的問(wèn)題

（多數(shù)學(xué)者觀點(diǎn)）●抗生素替換有助于30●用于替換的抗生素應(yīng)不受原耐藥機(jī)制的影響:◆產(chǎn)ESBL菌的流行：酶抑制劑復(fù)合物替換第3代頭孢菌素

◆產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的流行：第4代頭孢菌素替換3代頭孢菌素●用于替換的抗生素應(yīng)不受原耐藥機(jī)制的影響:31●抗生素替換過(guò)程中應(yīng)盡量避免產(chǎn)生擠壓耐藥氣球的效應(yīng)——即新耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)取代原耐藥細(xì)菌的消失◆理論上，多樣化用藥可更好地避免致病菌長(zhǎng)期面臨一種或某幾種特定抗生素的耐藥選擇壓力●抗生素替換過(guò)程中應(yīng)盡量避免產(chǎn)生擠壓耐藥氣球的效應(yīng)——即新32◆

越來(lái)越多的學(xué)者傾向于以多樣化用藥來(lái)代替某幾種抗生素的循環(huán)◆臨床工作中如何真正確保用藥多樣化？？延緩耐藥和優(yōu)化用藥方法課件33（三）、抗生素策略性干預(yù)在ICU內(nèi)有計(jì)劃的實(shí)施可能有助于減少耐藥和某些耐藥菌的選擇與流行，如頭孢他啶高度耐藥菌株流行時(shí)換用頭孢吡肟有助于頭孢他啶耐藥的控制；派拉西林/三唑巴坦尚可減少M(fèi)RSA和耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）的流行。變循環(huán)用藥為主動(dòng)干預(yù)，目標(biāo)更明確（依據(jù)藥敏結(jié)果）（三）、抗生素策略性干預(yù)在ICU內(nèi)有計(jì)劃的實(shí)施可能有助于減少34抗生素限制使用對(duì)耐藥菌感染效果作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果Rahaletal美國(guó)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌全院限用頭孢菌素產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌感染減少；多重耐藥革蘭陰性菌感染減少；耐亞胺培南銅綠假單胞菌感染增加；抗生素限制使用對(duì)耐藥菌感染效果作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果R35作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果Glamarellletal希臘革蘭陰性菌衛(wèi)生措施、特殊人群教育、限制廣譜抗生素使用（CF、FQ）限用的抗生素用量減少；非限用抗生素并未增加；相關(guān)耐藥減少作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果Glamarellletal36作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果Cllmoetal美國(guó)克林霉素耐藥艱難梭菌限制林可霉素應(yīng)用林可霉素用量減少；艱難梭菌相關(guān)腹瀉減少；艱難梭菌對(duì)林可霉素敏感性增加作者國(guó)家目標(biāo)干預(yù)方式結(jié)果Cllmoetal美國(guó)克林霉素耐37作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果Qualeetal美國(guó)VRE限制萬(wàn)古霉素、頭孢菌素，應(yīng)用含酶抑制劑抗生素腸道VRE定植減少作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果Qualeetal美國(guó)VRE38作者國(guó)家干預(yù)原因措施結(jié)果Kolletetal美國(guó)耐頭孢他啶革蘭陰性菌增加ICU范圍內(nèi)按計(jì)劃環(huán)丙沙星治療革蘭陰性菌感染耐頭孢他啶革蘭陰性菌感染減少，隨之VAP、血流感染減少Kolletetal美國(guó)同上ICU按計(jì)劃用環(huán)丙沙星、頭孢吡肟各6個(gè)月治療革蘭陰性菌感染減少抗生素不合理應(yīng)用作者國(guó)家干預(yù)原因措施結(jié)果Kolletetal美國(guó)耐頭孢他39抗生素干預(yù)對(duì)耐藥菌感染控制效果作者國(guó)家干預(yù)原因措施結(jié)果Dominguezetal美國(guó)VRE與多重耐藥革蘭陰性菌在粒細(xì)胞減少患者感染中性粒細(xì)胞減少腫瘤感染者4種抗生素循環(huán)使用各4-6月，共19月VRE感染反增加，細(xì)菌藥敏變化不大抗生素干預(yù)對(duì)耐藥菌感染控制效果作者國(guó)家干預(yù)原因措施結(jié)果Dom40根據(jù)耐藥率處理(衛(wèi)生部文件)

>30%:預(yù)警至醫(yī)院和臨床>40%:慎重經(jīng)驗(yàn)用藥>50%:按藥敏用藥>75%:仃用,何時(shí)復(fù)用按藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果根據(jù)耐藥率處理(衛(wèi)生部文件)

>30%:預(yù)警至醫(yī)院和臨床41（四）、降階梯策略“降階梯”策略：危重病人的經(jīng)驗(yàn)性治療必須覆蓋所有可能的病原體，采用抗假單胞菌-β內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)或喹諾酮類(lèi)，48～72h后一旦獲得可靠病原學(xué)診斷即改為選擇性目標(biāo)治療，所謂“降階梯”治療，它有助于降低重癥肺炎的病死率和防止廣譜聯(lián)合治療不適當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間使用導(dǎo)致耐藥與其他不良后果。（四）、降階梯策略“降階梯”策略：危重病人的經(jīng)驗(yàn)性治療必須覆42“降階梯”的目的“抗生素降階梯概念的提出，是為了平衡高?；颊叱跏伎股爻浞种委煹男枰?，以及減少抗生素不恰當(dāng)使用產(chǎn)生耐藥的需要。”“降階梯”的目的“抗生素降階梯概念的提出，是為了平衡高危患者43（五）、短程治療3天內(nèi)癥狀緩解率（頭孢類(lèi)）臨床表現(xiàn)750mg(198)500mg(192)自覺(jué)發(fā)熱67.4%54.6%P=.006測(cè)量發(fā)熱49%36%P=.027化膿性痰41%31%P=.059呼吸困難35%28%P=.132（五）、短程治療3天內(nèi)癥狀緩解率（頭孢類(lèi)）臨床表現(xiàn)750mg44短程治療減少耐藥●795例6～59個(gè)月齡的門(mén)診兒童隨機(jī)試驗(yàn)●阿莫西林：90mg/kg·d×5d（N=398）

40mg/kg·d×10d（N=397）短程治療減少耐藥●795例6～59個(gè)月齡的門(mén)診兒童隨機(jī)試驗(yàn)45●第28d鼻咽部PNSP短程組24%(基線(xiàn)27%)標(biāo)準(zhǔn)組32%（基線(xiàn)26%）OR0.7795%CI0.60-0.97P0.03結(jié)論：短程高劑量抗生素治療作為一種干預(yù)措施，對(duì)減少耐藥菌傳播有意義●第28d鼻咽部PNSP46關(guān)于VAP療程●27例VAP臨床和氣管吸引物培養(yǎng)的研究，全部接受合理和足夠的最初抗生素治療。腸桿菌科N=14銅綠假單孢菌N=7，金葡N=6，流感N=3，肺鏈N=1●所有臨床參數(shù)均在開(kāi)始治療6天之內(nèi)顯著改善；流感和肺鏈全部清除，而腸桿菌科細(xì)菌、銅綠、金葡持續(xù)，盡管體外藥敏顯示敏感。關(guān)于VAP療程●27例VAP臨床和氣管吸引物培養(yǎng)的研究，全47●新的獲得性定植，特別是銅綠和腸桿菌科細(xì)菌定植出現(xiàn)治療的第2W●提示：大多數(shù)VAP有效抗生素治療療效在最初6天內(nèi)，新的定植出現(xiàn)階在第2W，成為VAP復(fù)發(fā)的前奏?！裥碌墨@得性定植，特別是銅綠和腸桿菌科細(xì)菌定植出現(xiàn)治療的第48成功短程治療所需要的條件宿主因素1.免疫健全2.白細(xì)胞計(jì)數(shù)足夠3.白蛋白正常4.足夠的水分5.依從性好病原體因素1.對(duì)抗生素敏感2.低自發(fā)突變率3.細(xì)胞外病原體4.快復(fù)制率成功短程治療所需要的條件宿主因素49臨床因素1.易進(jìn)入部位，非生物膜病2.無(wú)異物3.無(wú)生命威脅4.單一病原體感染5.非封閉腔隙感染6.無(wú)不利的環(huán)境因素7.早期感染臨床因素50藥物因素1.殺菌劑2.快速起效3.不存在誘導(dǎo)突變特性4.易穿透至組織5.作用于非分裂細(xì)菌6.不受不利狀態(tài)的影響藥物因素51特殊感染療程心內(nèi)膜炎：4-6周傷寒：退熱后7-10天;溶血鏈球菌扁桃體炎：青霉素療程不少于10天流腦與嗜血桿菌腦膜炎：1周。B組鏈球菌與G-桿菌腦膜炎：2-3周肺炎：肺炎鏈球菌退熱后3-5天;G-桿菌、葡球菌：3-4周軍團(tuán)菌、衣原體、支原體：2-3周特殊感染療程心內(nèi)膜炎：4-6周傷寒：退熱后7-10天52特殊感染療程單純膀胱53穴：3-5天急性腎盂腎炎：2周;反復(fù)發(fā)作上尿路感染可延長(zhǎng)至4一6周急性前列腺炎：10天,慢性感染1-3亇月特殊感染療程單純膀胱53穴：3-5天53（六）、大劑量-MPC理論●MPC理論中的幾個(gè)關(guān)鍵概念MPC：●指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長(zhǎng)所需的最低抗菌藥物濃度，當(dāng)藥物濃度高于MPC時(shí)，病原菌必須同時(shí)發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能繼續(xù)繁殖，因此MPC代表一個(gè)嚴(yán)格限制耐藥突變株選擇的抗菌藥物濃度閾值。（六）、大劑量-MPC理論●MPC理論中的幾個(gè)關(guān)鍵概念54●MSW：

●MIC與MPC之間的濃度差范圍，只有抗菌藥物濃度在病原菌的MSW內(nèi)時(shí)，耐藥突變株才會(huì)被選擇性富集擴(kuò)增，從而導(dǎo)致耐藥。●MSW：55●選擇指數(shù)：

●是指MPC與MIC之比，可用于比較抗菌藥物選擇耐藥突變菌株能力，指數(shù)越小，意味著抑制耐藥突變菌株選擇的能力越強(qiáng)。●選擇指數(shù)：56MSW理論應(yīng)用的局限部分藥物MPC較高，增加血藥濃度勢(shì)必增加藥物毒性耐藥基因水平轉(zhuǎn)移所致耐藥，因敏感菌和耐藥菌不同源，MPC檢測(cè)方法需改進(jìn)。產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，需通過(guò)加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑來(lái)測(cè)定β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物MPCMSW理論應(yīng)用的局限部分藥物MPC較高，增加血藥濃度勢(shì)必增加57結(jié)語(yǔ)●優(yōu)化抗菌治療較通常所說(shuō)的合理運(yùn)用抗菌藥物提出了新的更高的要求和目標(biāo)●目前提出的優(yōu)化抗菌治療的若干策略有的已經(jīng)成熟和得到公認(rèn)，如轉(zhuǎn)換治療和降低階梯治療?！裼械纳杏袪?zhēng)議或者需要更多的研究和實(shí)踐，但無(wú)論如何，它為我們提供了新思路?！窨梢钥隙ǖ氖牵倪M(jìn)抗生素處方會(huì)降低耐藥率。結(jié)語(yǔ)●優(yōu)化抗菌治療較通常所說(shuō)的合理運(yùn)用抗菌藥物提出了58三、其他防治多重耐藥菌株感染的措施（一）生物被膜感染細(xì)菌生物被膜通過(guò)多種機(jī)制使感染慢性化和難治化減少抗菌藥物滲入吸附鈍化酶，促進(jìn)抗菌藥物水解失活生物被膜下的細(xì)菌代謝低下，對(duì)抗菌藥物的敏感性降低使被膜下細(xì)菌產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象三、其他防治多重耐藥菌株感染的措施（一）生物被膜感染59抗菌藥物應(yīng)用1.抑制生物被膜合成：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素類(lèi)，米諾環(huán)素、利福平等2.滲透進(jìn)入生物被膜內(nèi)：喹諾酮類(lèi)、磷霉素，頭孢西丁能滲入但只能對(duì)繁殖期細(xì)菌有效3.最常用者為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)十喹諾酮類(lèi)聯(lián)合治療4.派拉西林、妥布霉素或亞胺培南與環(huán)丙沙星聯(lián)合，對(duì)穩(wěn)態(tài)生物膜的銅綠假單孢菌有一定療效Ⅱ抗菌藥物應(yīng)用1.抑制生物被膜合成：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素類(lèi)，米60（二）多重耐藥菌株感染（二）多重耐藥菌株感染61呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的經(jīng)驗(yàn)治療

針對(duì)MRSA進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療能降低病死率病原菌首選治療備選治療多種多樣，包括：肺炎鏈球菌金葡菌軍團(tuán)菌腸道桿菌銅綠假單胞菌窄食單胞菌不動(dòng)桿菌﹡厭氧菌萬(wàn)古霉素1.0IVq12h+左氧氟沙星或莫西沙星或者亞胺培南或美羅培南+左氧氟沙星或莫西沙星懷疑有軍團(tuán)菌時(shí)加用氟喹諾酮類(lèi)藥物利奈唑胺+左氧氟沙星或莫西沙星或者頭孢吡肟或大劑量哌拉西林/他唑巴坦+妥布霉素懷疑有軍團(tuán)菌時(shí)加用氟喹諾酮類(lèi)藥物可用頭孢哌酮/舒巴坦呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的經(jīng)驗(yàn)治療

針對(duì)MRSA進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療能降低病死623.其它多耐藥G-桿菌（1）美洛培南2g，輸注時(shí)間3小時(shí)。在MIC=16kg/ml，T＞MIC達(dá)到40%時(shí)，能有效治療腦膜炎、肺炎和其他嚴(yán)重感染。（2）哌拉西林他唑巴坦3.375gq8h，輸注時(shí)間4小時(shí)，能有效治療嚴(yán)重銅綠假單胞菌感染。3.其它多耐藥G-桿菌63（3）聯(lián)合用藥有協(xié)同作用者：頭孢類(lèi)+替甲環(huán)素；頭孢類(lèi)+氨基糖苷類(lèi)雙聯(lián)最有效者為亞胺培南，優(yōu)于哌拉西林-他唑巴坦（3）聯(lián)合用藥64多粘菌素類(lèi)多粘菌素屬多肽類(lèi)抗生素，包括多粘素polymyxinB及多粘菌素polymyxinE（粘菌素colistin)對(duì)生長(zhǎng)繁殖期和靜止期的多數(shù)GNB有殺滅作用。具有表面活性，含有帶陽(yáng)電荷的游離氨基，能與革蘭陰性菌細(xì)胞膜的磷脂中帶陰電荷的磷酸根結(jié)合，使細(xì)菌細(xì)胞膜面積擴(kuò)大，通透性增加，胞內(nèi)磷酸鹽、核苷酸等成份外漏，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。

多粘菌素類(lèi)多粘菌素屬多肽類(lèi)抗生素，包括多粘素polymy65多粘菌素口服不易吸收。t1/2約6h，經(jīng)腎緩慢排泄，腎功能不全者t1/2可達(dá)2～3天。毒性較大，主要表現(xiàn)在腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)兩方面，其中多粘菌素B較E尤為多見(jiàn)，癥狀為蛋白尿、血尿等，靜脈給藥可致嚴(yán)重腎毒性。大劑量、快速靜脈滴注時(shí)，由于神經(jīng)肌肉的阻滯可導(dǎo)致呼吸抑制。

多粘菌素口服不易吸收。t1/2約6h，經(jīng)腎緩慢排泄，66硫酸多粘菌素E（colistinsulfate)靜滴：50～100mg/日，分2次，療程不超7天。霧化吸入：25mg溶于2ml水，加入2mlNS，霧化吸入，q8hql2h硫酸多粘菌素E（colistinsulfate)靜滴67四.合理用藥管理四.合理用藥管理68抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)以醫(yī)院為單位反映醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物使用的基本情況了解抗菌藥物使用率和使用強(qiáng)度探索抗菌藥物合理應(yīng)用的評(píng)估方案探索導(dǎo)致抗菌藥物使用率和使用強(qiáng)度過(guò)高的原因全國(guó)性抗菌藥物實(shí)際使用合理用藥監(jiān)測(cè)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)以醫(yī)院為單位69醫(yī)院指標(biāo)指標(biāo)1：已制定抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則實(shí)施細(xì)則已實(shí)行抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理辦法指標(biāo)2：抗菌藥物消耗情況醫(yī)院指標(biāo)指標(biāo)1：70處方指標(biāo)指標(biāo)3：抗菌藥物使用率指標(biāo)4：聯(lián)合用藥率指標(biāo)5：使用抗菌藥物患者的平均用藥品種數(shù)指標(biāo)6：使用抗菌藥物患者的平均用藥天數(shù)處方指標(biāo)指標(biāo)3：抗菌藥物使用率71指標(biāo)7：使用抗菌藥物患者的平均用藥費(fèi)用指標(biāo)8：抗菌藥物使用排序指標(biāo)9：抗菌藥物使用強(qiáng)度指標(biāo)10：門(mén)診以通用名開(kāi)處方的百分率指標(biāo)11：門(mén)診處方抗菌藥物消耗金額統(tǒng)計(jì)指標(biāo)7：使用抗菌藥物患者的平均用藥費(fèi)用72合理用藥的建議（1）重視病原學(xué)的檢查經(jīng)驗(yàn)用藥不可避免經(jīng)驗(yàn)用藥的基礎(chǔ)是循證醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)用藥之前留取標(biāo)本（血、尿、痰）有了病原學(xué)結(jié)果改目標(biāo)性用藥合理用藥的建議（1）重視病原學(xué)的檢查73（2）糾正不正確的用藥習(xí)慣可用口服不用靜脈可以單用不用聯(lián)合避免同一類(lèi)藥物多種聯(lián)合避免同一類(lèi)藥物之間換藥避免無(wú)指征地使用高檔抗生素按照PK/PD的原理正確給藥（2）糾正不正確的用藥習(xí)慣可用口服不用靜脈74延緩耐藥與優(yōu)化用藥方法(2009)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院徐秀華延緩耐藥與優(yōu)化用藥方法(2009)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院75一、細(xì)菌耐藥是抗菌治療最重要的附加損害我國(guó)抗菌藥物使用品種與排序臨床使用藥物150個(gè)品種頭孢菌素類(lèi)42個(gè)品種前三位用藥非手術(shù)組喹諾酮類(lèi)三代頭孢三代頭孢手術(shù)組 二代頭孢硝咪唑類(lèi)喹諾酮類(lèi)一、細(xì)菌耐藥是抗菌治療最重要的附加損害我國(guó)抗菌藥物使用品種與76歐州國(guó)家主要品種為青霉素、紅霉素、阿莫西林、哌拉西林、頭孢呋辛等，新型抗菌藥物使用量與使用頻率非常低歐州國(guó)家主要品種為青霉素、紅霉素、阿莫西林、哌拉西林、頭孢呋77附加損害是指由抗生素治療引起的生態(tài)學(xué)損害，包括：篩選出耐藥菌株促進(jìn)多重耐藥細(xì)菌定植促進(jìn)多重耐藥細(xì)菌造成的感染附加損害是指由抗生素治療引起的生態(tài)學(xué)損害，包括：篩選出耐藥菌78抗菌藥物誘導(dǎo)耐藥的潛能區(qū)分高誘導(dǎo)亞胺培南頭孢他定環(huán)丙沙星羧芐西林低誘導(dǎo)馬斯平美洛培南左氧沙星兩性B抗菌藥物誘導(dǎo)耐藥的潛能區(qū)分高誘導(dǎo)低誘導(dǎo)79第三代頭孢菌素可誘導(dǎo)耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（VRE）產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的克雷伯菌耐β-內(nèi)酰胺類(lèi)的不動(dòng)桿菌艱難梭狀芽孢桿菌第三代頭孢菌素可誘導(dǎo)80喹諾酮類(lèi)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單胞菌喹諾酮類(lèi)81目前中國(guó)大陸耐藥嚴(yán)重的細(xì)菌：產(chǎn)ESBLS大腸埃希菌的檢出率高達(dá)56.8%產(chǎn)ESBLS肺炎克雷伯菌的檢出率高達(dá)42.3%多重耐藥銅綠假單胞菌的檢出率為9.6%多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率為48%甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率63.9%其他嗜麥芽窄食單胞菌，GISA、VRE、PRSP等等。目前中國(guó)大陸耐藥嚴(yán)重的細(xì)菌：產(chǎn)ESBLS大腸埃希菌的檢出率高82二、預(yù)防細(xì)菌耐藥方法——優(yōu)化抗菌治療應(yīng)用:3RRightPatient:適當(dāng)?shù)牟∪薘ightTime:適當(dāng)?shù)臅r(shí)間RightAntibiotic:適當(dāng)?shù)目股?D：PK/PDDrug:藥物Dose:劑量Duration:維持時(shí)間二、預(yù)防細(xì)菌耐藥方法——優(yōu)化抗菌治療應(yīng)用:3R3D：PK/P83優(yōu)化抗菌治療RightPatient(有指征的病人)RightAntibiotic(合適的抗生素)Dose (劑量及其分配，即方案)Duration (療程、包括開(kāi)始時(shí)間)MaximalClinicalOutcome (盡可能好的臨床結(jié)果)MinimalResistance (盡可能低的耐藥)優(yōu)化抗菌治療RightPatient(有指84優(yōu)化抗菌治療優(yōu)點(diǎn)與“合理應(yīng)用抗菌藥物”的比較不僅療效好，而且要求能夠防止耐藥和更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效果。與“抗菌藥物監(jiān)管”的比較將控制抗菌藥物應(yīng)用及將藥物用得更好統(tǒng)一起來(lái)，更全面，更平衡。優(yōu)化抗菌治療優(yōu)點(diǎn)與“合理應(yīng)用抗菌藥物”的比較85優(yōu)化治療內(nèi)容

可以借鑒和研究的策略轉(zhuǎn)換治療循環(huán)治療抗生素干預(yù)降階梯治療短程治療優(yōu)化治療內(nèi)容

可以借鑒和研究的策略轉(zhuǎn)換治療86舊觀念新觀念初始選用青霉素正確的初始治療，然后降階梯治療小劑量→高性?xún)r(jià)比重拳猛擊低劑量=更少的副反應(yīng)低給藥劑量→耐藥長(zhǎng)療程≥2周很少超過(guò)7天惡化痊愈臨床用藥觀念舊觀念新觀念初始選用青霉素正確的初始治療，然后降階梯治療小劑87（一）轉(zhuǎn)換治療●類(lèi)型：靜脈→口服

血清濃度降低（β-內(nèi)酰胺類(lèi)）—降級(jí)治療 （頭孢呋辛）血清濃度不變（FQ、MAL）—序貫治療 （可樂(lè)必妥）●優(yōu)點(diǎn)：保證療效

節(jié)約費(fèi)用 減少醫(yī)院感染早日回歸家庭和社會(huì)（一）轉(zhuǎn)換治療●類(lèi)型：靜脈→口服88口服吸收達(dá)60%-90%藥物多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福午、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑口服吸收達(dá)60%-90%藥物多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福午、克林89療效評(píng)估●治療反應(yīng)分組1.臨床有效組：轉(zhuǎn)為口服、出院2.缺乏臨床反應(yīng)：需在治療3d才能判斷3.臨床惡化組：最早可發(fā)生在24～48h內(nèi)●處理原則2組和3組病人需重新評(píng)估起初的治療和進(jìn)一步完善診斷2.原則上72h不更換抗生素，除非有明確的臨床惡化證據(jù)和細(xì)菌學(xué)的依據(jù)療效評(píng)估●治療反應(yīng)分組90(二)、循環(huán)治療（替換療法）●法國(guó)Pellogrin大學(xué)醫(yī)院1996年底起7年間2856例VAP患者（＞48h）●輪換方法：早發(fā)性VAP（＜7d）阿莫西林/克拉維酸 頭孢噻肟 頭孢曲松 頭孢匹羅每月輪換(二)、循環(huán)治療（替換療法）●法國(guó)Pellogrin大學(xué)醫(yī)91晚發(fā)性VAP（＞7d）頭孢吡肟 哌拉西林/他唑巴坦 亞胺培南 替卡西林/克拉維酸 頭孢他啶每月輪換晚發(fā)性VAP（＞7d）頭孢吡肟每月輪換92結(jié)果VAP發(fā)病率95-96年97-98年99-01年P(guān)VAP23%15.7%16.3%0.002早發(fā)性13.5%9.1%5.9%0.02晚發(fā)性86.6%91.6%94.0%0.02耐藥GNB42.2%34.5%41.7%NS洋蔥伯克菌11.7%7.4%3.7%0.005結(jié)論：輪換用藥有助于避免VAP，改善晚發(fā)性VAP-GNB對(duì)抗生素的敏感性（特別是Pip/Taz和CFP）結(jié)果VAP發(fā)病率95-96年97-98年99-01年P(guān)VA93ICU內(nèi)經(jīng)驗(yàn)性輪換抗菌治療對(duì)病死率的影響◆Virginia大學(xué)醫(yī)學(xué)中心ICU輪換前后各1年對(duì)照（1997-1999），1456例連續(xù)性病例，540例感染ICU內(nèi)經(jīng)驗(yàn)性輪換抗菌治療對(duì)病死率的影響◆Virginia94肺炎腹膜炎和不同原因Sepsis1-3月環(huán)丙±克林碳青霉烯類(lèi)4-6月Pip/Taz吡肟+甲硝唑7-9月碳青霉烯類(lèi)環(huán)丙+克林10-12月吡肟±克林Pip/Taz◆方案肺炎腹膜炎和不同原因Sepsis1-3月環(huán)丙±克林碳青霉烯類(lèi)95結(jié)果循環(huán)用藥對(duì)預(yù)后的影響未輪換輪換P感染數(shù)175142粗病死率38.1%15.5%0.001歸因病死率54.4%34.8%0.035GPC感染死亡例數(shù)/100ICU例次4.0%1.2%0.006例數(shù)/1000ICU例日8.9%03.1%00.04結(jié)果循環(huán)用藥對(duì)預(yù)后的影響未輪換輪換P感染數(shù)175142粗96

未輪換輪換PGNB感染死亡例數(shù)/100ICU例次3.4%0.3%＜0.001例數(shù)/1000ICU例日6.7%00.7%00.0002VAP粗病死率33%18.6%0.04未輪換輪換PGNB感97治療的爭(zhēng)議:支持方觀點(diǎn)●循環(huán)用藥的引入對(duì)控制G-桿菌耐藥有幫助●即使不存在特殊的藥物敏感性問(wèn)題，循環(huán)用藥也能減少耐藥水平?！裱h(huán)用藥對(duì)ICU醫(yī)院感染特別是VAP顯示肯定效果，雖然對(duì)其他類(lèi)型膿毒癥作用不明確。治療的爭(zhēng)議:支持方觀點(diǎn)●循環(huán)用藥的引入對(duì)控制G-桿菌耐藥有98●循環(huán)用藥能減少I(mǎi)CU醫(yī)院感染G-桿菌膿毒癥，雖然對(duì)G+球菌沒(méi)有這種作用?！裱h(huán)用藥能改善ICU抗生素處方的有效性?！裱h(huán)用藥能減少I(mǎi)CU患者病死率延緩耐藥和優(yōu)化用藥方法課件99反對(duì)方觀點(diǎn)●現(xiàn)有研究總體質(zhì)量不高●方法缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。有同類(lèi)藥物內(nèi)的，也有不同類(lèi)藥物間的；設(shè)計(jì)觀察耐藥率可能受到干擾因素多；周期從1個(gè)月至26個(gè)月不等，雖然合適的周期尚未確定，但1個(gè)月可能太短，而26個(gè)月太長(zhǎng)。反對(duì)方觀點(diǎn)●現(xiàn)有研究總體質(zhì)量不高100●沒(méi)有區(qū)分社區(qū)感染還是醫(yī)院感染；也沒(méi)有區(qū)分所分離到的耐藥株是定植菌還是感染菌?！窠Y(jié)果解釋困難，多種變量（研究人群、感染控制措施…）均未控制和說(shuō)明?！衲壳安荒苡米鳒p少耐藥的常規(guī)措施?！駴](méi)有區(qū)分社區(qū)感染還是醫(yī)院感染；也沒(méi)有區(qū)分所分離到的耐藥株101需要研究●機(jī)制問(wèn)題：耐藥可以不是或者說(shuō)不全部是由于長(zhǎng)時(shí)間使用某種特定抗生素的選擇性壓力所引起。●而是由于存在于質(zhì)粒介導(dǎo)若干種不相關(guān)類(lèi)型的藥物耐藥決定子而引起的。需要研究●機(jī)制問(wèn)題：耐藥可以不是或者說(shuō)不全部是由于長(zhǎng)時(shí)間使102●有人認(rèn)為：“循環(huán)暴露于抗生素可以驅(qū)動(dòng)簡(jiǎn)單、附加的、新的耐藥決定子出現(xiàn)在已有耐藥的基因叢的轉(zhuǎn)座子中?！h(huán)用藥策略可能促進(jìn)抗生素連續(xù)性的過(guò)度使用，可以加重而不是緩解耐藥問(wèn)題”（JohnJF.etal）●有人認(rèn)為：“循環(huán)暴露于抗生素可以驅(qū)動(dòng)簡(jiǎn)單、附加的、新的耐103抗生素替換應(yīng)注意的問(wèn)題

（多數(shù)學(xué)者觀點(diǎn)）●抗生素替換有助于遏制一定環(huán)境內(nèi)已經(jīng)存在的G-桿菌的某種嚴(yán)重耐藥問(wèn)題，并可能提高初始經(jīng)驗(yàn)性治療的成功率●準(zhǔn)確掌握對(duì)原來(lái)用藥的耐藥機(jī)制是替換取得成功的關(guān)鍵抗生素替換應(yīng)注意的問(wèn)題

（多數(shù)學(xué)者觀點(diǎn)）●抗生素替換有助于104●用于替換的抗生素應(yīng)不受原耐藥機(jī)制的影響:◆產(chǎn)ESBL菌的流行：酶抑制劑復(fù)合物替換第3代頭孢菌素

◆產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的流行：第4代頭孢菌素替換3代頭孢菌素●用于替換的抗生素應(yīng)不受原耐藥機(jī)制的影響:105●抗生素替換過(guò)程中應(yīng)盡量避免產(chǎn)生擠壓耐藥氣球的效應(yīng)——即新耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)取代原耐藥細(xì)菌的消失◆理論上，多樣化用藥可更好地避免致病菌長(zhǎng)期面臨一種或某幾種特定抗生素的耐藥選擇壓力●抗生素替換過(guò)程中應(yīng)盡量避免產(chǎn)生擠壓耐藥氣球的效應(yīng)——即新106◆

越來(lái)越多的學(xué)者傾向于以多樣化用藥來(lái)代替某幾種抗生素的循環(huán)◆臨床工作中如何真正確保用藥多樣化？？延緩耐藥和優(yōu)化用藥方法課件107（三）、抗生素策略性干預(yù)在ICU內(nèi)有計(jì)劃的實(shí)施可能有助于減少耐藥和某些耐藥菌的選擇與流行，如頭孢他啶高度耐藥菌株流行時(shí)換用頭孢吡肟有助于頭孢他啶耐藥的控制；派拉西林/三唑巴坦尚可減少M(fèi)RSA和耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）的流行。變循環(huán)用藥為主動(dòng)干預(yù)，目標(biāo)更明確（依據(jù)藥敏結(jié)果）（三）、抗生素策略性干預(yù)在ICU內(nèi)有計(jì)劃的實(shí)施可能有助于減少108抗生素限制使用對(duì)耐藥菌感染效果作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果Rahaletal美國(guó)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌全院限用頭孢菌素產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌感染減少；多重耐藥革蘭陰性菌感染減少；耐亞胺培南銅綠假單胞菌感染增加；抗生素限制使用對(duì)耐藥菌感染效果作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果R109作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果Glamarellletal希臘革蘭陰性菌衛(wèi)生措施、特殊人群教育、限制廣譜抗生素使用（CF、FQ）限用的抗生素用量減少；非限用抗生素并未增加；相關(guān)耐藥減少作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果Glamarellletal110作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果Cllmoetal美國(guó)克林霉素耐藥艱難梭菌限制林可霉素應(yīng)用林可霉素用量減少；艱難梭菌相關(guān)腹瀉減少；艱難梭菌對(duì)林可霉素敏感性增加作者國(guó)家目標(biāo)干預(yù)方式結(jié)果Cllmoetal美國(guó)克林霉素耐111作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果Qualeetal美國(guó)VRE限制萬(wàn)古霉素、頭孢菌素，應(yīng)用含酶抑制劑抗生素腸道VRE定植減少作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果Qualeetal美國(guó)VRE112作者國(guó)家干預(yù)原因措施結(jié)果Kolletetal美國(guó)耐頭孢他啶革蘭陰性菌增加ICU范圍內(nèi)按計(jì)劃環(huán)丙沙星治療革蘭陰性菌感染耐頭孢他啶革蘭陰性菌感染減少，隨之VAP、血流感染減少Kolletetal美國(guó)同上ICU按計(jì)劃用環(huán)丙沙星、頭孢吡肟各6個(gè)月治療革蘭陰性菌感染減少抗生素不合理應(yīng)用作者國(guó)家干預(yù)原因措施結(jié)果Kolletetal美國(guó)耐頭孢他113抗生素干預(yù)對(duì)耐藥菌感染控制效果作者國(guó)家干預(yù)原因措施結(jié)果Dominguezetal美國(guó)VRE與多重耐藥革蘭陰性菌在粒細(xì)胞減少患者感染中性粒細(xì)胞減少腫瘤感染者4種抗生素循環(huán)使用各4-6月，共19月VRE感染反增加，細(xì)菌藥敏變化不大抗生素干預(yù)對(duì)耐藥菌感染控制效果作者國(guó)家干預(yù)原因措施結(jié)果Dom114根據(jù)耐藥率處理(衛(wèi)生部文件)

>30%:預(yù)警至醫(yī)院和臨床>40%:慎重經(jīng)驗(yàn)用藥>50%:按藥敏用藥>75%:仃用,何時(shí)復(fù)用按藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果根據(jù)耐藥率處理(衛(wèi)生部文件)

>30%:預(yù)警至醫(yī)院和臨床115（四）、降階梯策略“降階梯”策略：危重病人的經(jīng)驗(yàn)性治療必須覆蓋所有可能的病原體，采用抗假單胞菌-β內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)或喹諾酮類(lèi)，48～72h后一旦獲得可靠病原學(xué)診斷即改為選擇性目標(biāo)治療，所謂“降階梯”治療，它有助于降低重癥肺炎的病死率和防止廣譜聯(lián)合治療不適當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間使用導(dǎo)致耐藥與其他不良后果。（四）、降階梯策略“降階梯”策略：危重病人的經(jīng)驗(yàn)性治療必須覆116“降階梯”的目的“抗生素降階梯概念的提出，是為了平衡高?；颊叱跏伎股爻浞种委煹男枰?，以及減少抗生素不恰當(dāng)使用產(chǎn)生耐藥的需要?！薄敖惦A梯”的目的“抗生素降階梯概念的提出，是為了平衡高危患者117（五）、短程治療3天內(nèi)癥狀緩解率（頭孢類(lèi)）臨床表現(xiàn)750mg(198)500mg(192)自覺(jué)發(fā)熱67.4%54.6%P=.006測(cè)量發(fā)熱49%36%P=.027化膿性痰41%31%P=.059呼吸困難35%28%P=.132（五）、短程治療3天內(nèi)癥狀緩解率（頭孢類(lèi)）臨床表現(xiàn)750mg118短程治療減少耐藥●795例6～59個(gè)月齡的門(mén)診兒童隨機(jī)試驗(yàn)●阿莫西林：90mg/kg·d×5d（N=398）

40mg/kg·d×10d（N=397）短程治療減少耐藥●795例6～59個(gè)月齡的門(mén)診兒童隨機(jī)試驗(yàn)119●第28d鼻咽部PNSP短程組24%(基線(xiàn)27%)標(biāo)準(zhǔn)組32%（基線(xiàn)26%）OR0.7795%CI0.60-0.97P0.03結(jié)論：短程高劑量抗生素治療作為一種干預(yù)措施，對(duì)減少耐藥菌傳播有意義●第28d鼻咽部PNSP120關(guān)于VAP療程●27例VAP臨床和氣管吸引物培養(yǎng)的研究，全部接受合理和足夠的最初抗生素治療。腸桿菌科N=14銅綠假單孢菌N=7，金葡N=6，流感N=3，肺鏈N=1●所有臨床參數(shù)均在開(kāi)始治療6天之內(nèi)顯著改善；流感和肺鏈全部清除，而腸桿菌科細(xì)菌、銅綠、金葡持續(xù)，盡管體外藥敏顯示敏感。關(guān)于VAP療程●27例VAP臨床和氣管吸引物培養(yǎng)的研究，全121●新的獲得性定植，特別是銅綠和腸桿菌科細(xì)菌定植出現(xiàn)治療的第2W●提示：大多數(shù)VAP有效抗生素治療療效在最初6天內(nèi)，新的定植出現(xiàn)階在第2W，成為VAP復(fù)發(fā)的前奏?！裥碌墨@得性定植，特別是銅綠和腸桿菌科細(xì)菌定植出現(xiàn)治療的第122成功短程治療所需要的條件宿主因素1.免疫健全2.白細(xì)胞計(jì)數(shù)足夠3.白蛋白正常4.足夠的水分5.依從性好病原體因素1.對(duì)抗生素敏感2.低自發(fā)突變率3.細(xì)胞外病原體4.快復(fù)制率成功短程治療所需要的條件宿主因素123臨床因素1.易進(jìn)入部位，非生物膜病2.無(wú)異物3.無(wú)生命威脅4.單一病原體感染5.非封閉腔隙感染6.無(wú)不利的環(huán)境因素7.早期感染臨床因素124藥物因素1.殺菌劑2.快速起效3.不存在誘導(dǎo)突變特性4.易穿透至組織5.作用于非分裂細(xì)菌6.不受不利狀態(tài)的影響藥物因素125特殊感染療程心內(nèi)膜炎：4-6周傷寒：退熱后7-10天;溶血鏈球菌扁桃體炎：青霉素療程不少于10天流腦與嗜血桿菌腦膜炎：1周。B組鏈球菌與G-桿菌腦膜炎：2-3周肺炎：肺炎鏈球菌退熱后3-5天;G-桿菌、葡球菌：3-4周軍團(tuán)菌、衣原體、支原體：2-3周特殊感染療程心內(nèi)膜炎：4-6周傷寒：退熱后7-10天126特殊感染療程單純膀胱127穴：3-5天急性腎盂腎炎：2周;反復(fù)發(fā)作上尿路感染可延長(zhǎng)至4一6周急性前列腺炎：10天,慢性感染1-3亇月特殊感染療程單純膀胱53穴：3-5天127（六）、大劑量-MPC理論●MPC理論中的幾個(gè)關(guān)鍵概念MPC：●指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長(zhǎng)所需的最低抗菌藥物濃度，當(dāng)藥物濃度高于MPC時(shí)，病原菌必須同時(shí)發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能繼續(xù)繁殖，因此MPC代表一個(gè)嚴(yán)格限制耐藥突變株選擇的抗菌藥物濃度閾值。（六）、大劑量-MPC理論●MPC理論中的幾個(gè)關(guān)鍵概念128●MSW：

●MIC與MPC之間的濃度差范圍，只有抗菌藥物濃度在病原菌的MSW內(nèi)時(shí)，耐藥突變株才會(huì)被選擇性富集擴(kuò)增，從而導(dǎo)致耐藥?！馦SW：129●選擇指數(shù)：

●是指MPC與MIC之比，可用于比較抗菌藥物選擇耐藥突變菌株能力，指數(shù)越小，意味著抑制耐藥突變菌株選擇的能力越強(qiáng)?！襁x擇指數(shù)：130MSW理論應(yīng)用的局限部分藥物MPC較高，增加血藥濃度勢(shì)必增加藥物毒性耐藥基因水平轉(zhuǎn)移所致耐藥，因敏感菌和耐藥菌不同源，MPC檢測(cè)方法需改進(jìn)。產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，需通過(guò)加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑來(lái)測(cè)定β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物MPCMSW理論應(yīng)用的局限部分藥物MPC較高，增加血藥濃度勢(shì)必增加131結(jié)語(yǔ)●優(yōu)化抗菌治療較通常所說(shuō)的合理運(yùn)用抗菌藥物提出了新的更高的要求和目標(biāo)●目前提出的優(yōu)化抗菌治療的若干策略有的已經(jīng)成熟和得到公認(rèn)，如轉(zhuǎn)換治療和降低階梯治療?！裼械纳杏袪?zhēng)議或者需要更多的研究和實(shí)踐，但無(wú)論如何，它為我們提供了新思路?！窨梢钥隙ǖ氖?，改進(jìn)抗生素處方會(huì)降低耐藥率。結(jié)語(yǔ)●優(yōu)化抗菌治療較通常所說(shuō)的合理運(yùn)用抗菌藥物提出了132三、其他防治多重耐藥菌株感染的措施（一）生物被膜感染細(xì)菌生物被膜通過(guò)多種機(jī)制使感染慢性化和難治化減少抗菌藥