2型糖尿病聯(lián)合藥物治療課件

2型糖尿病聯(lián)合藥物治療2型糖尿病聯(lián)合藥物治療1環(huán)境因素攝食過多缺乏活動吸煙藥物肥胖遺傳因素遺傳因素未知未知環(huán)境因素妊娠內(nèi)分泌疾病宮內(nèi)營養(yǎng)不良藥物胰島素抵抗(肌肉和肝臟)-細胞功能缺陷葡萄糖毒性餐后高血糖糖耐量減退2-DM-細胞功能減退淀粉樣沉淀宮內(nèi)營養(yǎng)不良2型糖尿病發(fā)病機理環(huán)境因素攝食過多肥胖遺傳因素遺傳因素未知未知22型糖尿病致病機理之一

胰島素(效應)抵抗肌肉、脂肪組織攝取利用糖障礙肝攝取糖的作用減弱，抑制肝糖輸出的作用減弱胰島素過多對其他組織、代謝的不利影響存在，為胰島素抵抗綜合征的病因病因：遺傳因素后天因素：代謝障礙、激素紊亂、藥物、應激等

2型糖尿病致病機理之一胰島素(效應)抵抗32型糖尿病致病機理之二胰島素(分泌)缺陷對血糖變化不能作出靈敏分泌反應第一時相反應減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正常或高于正常，但對高血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)病因：遺傳因素、后天因素2型糖尿病致病機理之二胰島素(分泌)缺陷42型糖尿病自然病程2型糖尿病--細胞功能(空腹OGTT時的血漿胰島素)正常血糖空腹或OGTT時的血糖2型糖尿病自然病程2型糖尿病--細胞功能(空腹OGTT時的52型糖尿病之胰島素分泌缺陷胰島素(分泌)缺陷對血糖變化不能作出靈敏分泌反應第一時相反應減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正常或高于正常，但對高血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)F02-17胰島素分泌（縱坐標）高葡萄糖水平

第1相第2相基值0～5分鐘時間2型糖尿病之胰島素分泌缺陷胰島素(分泌)缺陷F02-62型糖尿病病程演變波動性進展胰島素抵抗及分泌缺陷時輕時重總的轉(zhuǎn)歸為逐漸加重發(fā)展至胰島素分泌出現(xiàn)衰竭胰島素抵抗難以克服伴隨慢性并發(fā)癥的逐漸進展2型糖尿病病程演變波動性進展72型糖尿病聯(lián)合藥物治療聯(lián)合療法提出的基礎(chǔ)單一治療糖尿病藥物的繼發(fā)性失效率：磺酰脲類(SU)

每年約10%二甲雙胍類(MET)

每年約10%原發(fā)性失效：嚴格控制飲食，藥量已達最大，持續(xù)2周,但血糖仍未達良好控制或未能降低30%以上繼發(fā)性失效：定義：在最初成功控制血糖后藥物失去療效；注意：失效并非無效2型糖尿病聯(lián)合藥物治療原發(fā)性失效：8UKPDS:2型糖尿病治療的經(jīng)驗UKPDS——單一藥物長程治療的效果磺酰脲類、胰島素、二甲雙胍類第1年效果最佳，F(xiàn)PG、HbA1c下降顯著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回復到開始治療前水平第6年，22%二甲雙胍組患者和33%磺酰脲類組患者換用胰島素UKPDS:2型糖尿病治療的經(jīng)驗UKPDS——單一藥物長程治9UKPDS:6年隨訪、單藥治療A.空腹血糖B.HbA1cC.體重D.胰島素傳統(tǒng)療法(n=676)胰島素(n=689)磺酰脲(n=922)Diabetes1995,44:1249ABCD0123456年0123456年0123456年0123456年UKPDS:6年隨訪、單藥治療A.空腹血糖B10UKPDS:肥胖患者6年隨訪A.空腹血糖B.HbA1c

C.體重D.胰島素飲食療法(n=297)二甲雙胍(n=251)胰島素或磺酰脲(n=695)ABCD0123456年0123456年0123456年0123456年UKPDS:肥胖患者6年隨訪A.空腹血糖B.11UKPDS:β細胞功能單藥治療6年隨訪β細胞功能(%)β細胞功能，HOMA評定為正常人的%飲食療法(n=376)磺酰脲(n=510)▲二甲雙胍(n=154)0123456年0123456年UKPDS:β細胞功能單藥治療6年隨訪β細胞功能(%)β細胞12UKPDS:單一藥物長期療效

(磺酰脲類、胰島素、飲食控制)CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst1366

3年6年9年UKPDS:單一藥物長期療效

(磺酰脲類、胰島素、飲食控制13UKPDS:2型糖尿病單一藥物療效單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數(shù)6年35-38%9年16-21%結(jié)論：單一藥物治療療效差,逐年減退。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關(guān)重要UKPDS:2型糖尿病單一藥物療效單用格列苯脲、氯磺丙脲、142型糖尿病聯(lián)合療法的目的改善糖代謝改善β細胞功能，延緩其衰退減輕胰島素抵抗狀態(tài)延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率2型糖尿病聯(lián)合療法的目的改善糖代謝152型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖聯(lián)合應用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚不同類型藥物的優(yōu)點減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效，加強藥物安全性一般聯(lián)合應用2種藥物，必要時可用3種藥物考慮費用－效果因素2型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖16目前臨床常用四類藥物作用機制(一)磺酰脲類(SU)主要興奮β細胞分泌In，改善相對不足狀態(tài)兼胰外作用,提高In敏感性二甲雙胍(MET)提高In敏感性抑制腸葡萄糖吸收不刺激β細胞分泌In目前臨床常用四類藥物作用機制(一)磺酰脲類(SU)二17阿卡波糖抑制小腸-糖苷酶活性延緩葡萄糖吸收降低餐后高血糖不刺激In分泌

胰島素直接降低血糖通過降低高血糖而改善β細胞功能和胰島素抵抗不刺激內(nèi)源性胰島素釋放目前臨床常用四類藥物作用機制(二)阿卡波糖胰島素目前臨床常用四類藥物作18二種藥物聯(lián)合應用的可能選擇

磺酰脲類瑞格列奈二甲雙胍噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑 胰島素二種藥物聯(lián)合應用的可能選擇 磺酰脲類二甲雙胍-糖苷酶胰島素19評價不同聯(lián)合用藥方案的利弊

磺酰脲類加二甲雙胍空腹及餐后血糖、HbA1c皆顯著下降對脂代謝可起有益的作用體重的增加較單用SU明顯減少血漿胰島素水平較低對并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率尚有待進一步研究評價不同聯(lián)合用藥方案的利弊磺酰脲類加二甲雙胍20UKPDS:磺酰脲類繼發(fā)失效加用

二甲雙胍與并發(fā)癥發(fā)生率及病死率原單用SU(氯磺丙脲或格列本脲)6年以上，繼發(fā)失效中位數(shù)FBG約9mmol/L中位數(shù)HbA1c

8.2%于1990年調(diào)整治療方案半數(shù)病例加用MET(268例)半數(shù)繼續(xù)單用磺酰脲(269例)隨訪時間：6.6年中位數(shù)HbA1c磺酰脲加MET7.7%單用磺酰脲8.2%

磺酰脲加MET組較單用磺酰脲組低0.5%

中位數(shù)空腹血糖磺酰脲加MET組較單用磺酰脲組低15%

UKPDS:磺酰脲類繼發(fā)失效加用

二甲雙胍與并發(fā)癥發(fā)生率及病21UKPDS:磺酰脲類繼發(fā)失效加用

二甲雙胍對糖尿病并發(fā)癥的影響并發(fā)癥磺酰脲+二甲雙胍單用磺酰脲所有糖尿病相關(guān)終點(即慢性并發(fā)癥)8182心肌梗死(致命及非致命性)3331糖尿病相關(guān)死亡2614UKPDS:磺酰脲類繼發(fā)失效加用

二甲雙胍對糖尿病并發(fā)癥的影22UKPDS:磺酰脲類加二甲雙胍與

磺酰脲類加安慰劑糖尿病相關(guān)死亡的比較

磺酰脲+二甲雙胍單用磺酰脲糖尿病相關(guān)死亡2614心肌梗死1710腎衰11卒中51猝死32UKPDS:磺酰脲類加二甲雙胍與

磺酰脲類加安慰劑糖尿病相關(guān)23UKPDS:在總?cè)巳杭皝喗M人群中單用磺酰脲類與亞組人群中磺酰脲類加二甲雙胍死亡人數(shù)的比較352614單用磺酰脲（按總病人群比例算）磺酰脲+二甲雙胍（亞組病人）單用磺酰脲（亞組病人）P=0.001UKPDS:在總?cè)巳杭皝喗M人群中單用磺酰脲類與亞組人群中磺酰242型糖尿病單用磺酰脲類與

磺酰脲類加二甲雙胍治療死亡率的比較瑞典兩個城市醫(yī)院資料，回顧性分析SU872例，SU+MET171例1984－1994年開始治療隨訪至1996年底或至死亡比值比(OR)按Cox回歸分析，并經(jīng)年齡、性別、病程、進入治療年份、當時空腹血糖等因素校正結(jié)果按死亡例數(shù)及例/1000人年計算

MelanderA,OlssonJ,LindbergG.2型糖尿病單用磺酰脲類與

磺酰脲類加二甲雙胍治療死亡率的比較252型糖尿病單用磺酰脲類與合用

磺酰脲類加二甲雙胍治療死亡率的比較

SU組(對照)SU+MET校正比值比死亡原因例數(shù)例/1000人年例數(shù)例/1000人年 全部死亡46786.28891.3 1.77 冠心病25947.95152.91.95 卒中9717.92323.92.16 其他死因17517.427 11.4 1.27 結(jié)論：2型糖尿病SU+MET治療者死亡率高于單用SU治療.2型糖尿病單用磺酰脲類與合用

磺酰脲類加二甲雙胍治療死亡率的26聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評價口服抗糖尿病藥加睡前胰島素(NPH)無需住院治療小劑量血漿胰島素水平升高輕微體重增加輕微降低空腹血糖，加強口服藥療效

磺酰脲類加睡前Ins(NPH)血糖(空腹、餐后)及HbA1c皆顯著下降低血糖發(fā)生率較多體重增加較多血漿胰島素水平略高不同磺酰脲品種有差別

二甲雙胍加睡前Ins(NPH)血糖改善(空腹、餐后)及HbA1c下降皆甚顯著低血糖發(fā)生率較低對脂代謝可起有益的作用體重增加較單用In明顯較少血漿胰島素水平較低心血管危險因子較少聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評價口服抗糖尿病藥加睡前胰島素(NP27睡前胰島素(BIns)聯(lián)合治療方案比較隨機分組，口服藥安慰劑對照，療程1年組別：

BIns+格列苯脲

BIns+二甲雙胍BIns+格列苯脲+二甲雙胍BIns+早上Ins用藥：

二甲雙胍，早、晚餐前各500mg 格列苯脲早餐前3.5mg，晚餐前7.0mg 2種口服安慰劑 BNPH按空腹血糖由病人自己調(diào)節(jié)起始劑量: 1單位/1mmol/L空腹血糖調(diào)節(jié)劑量: FPG>8mmol/L(>144mg/dl)×3次，+4單位FPG>6mmol/L(>108mg/dl)×3次，+2單位睡前胰島素(BIns)聯(lián)合治療方案比較隨機分組，口服藥安慰284種方案比較

(Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999)

BInsBInsBInsBIns格列苯脲 二甲雙胍格列、雙胍晨InsHbA1c(%)↓-1.8 -2.5-2.1-1.9 體重(kg)↑3.90.70.91.23.60.8 4.61.0 低血糖平均次數(shù)/例年3.41.0 1.80.4 3.31.63.91.6 Ins年終劑量/晚*243 369 203 243 *用格列苯脲及2次Ins者，BIns劑量較小與低血糖較多的限制性有關(guān)4種方案比較

(Yki-Jarvinen,AnnInt29睡前胰島素(BIns)聯(lián)合

口服藥或上午胰島素的治療效果SU+InsMet+InsSU+Met+InsIns(一天兩次）體重（公斤）HbA1c（%）Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999,130:389-96睡前胰島素(BIns)聯(lián)合

口服藥或上午胰島素的治療效果S30阿卡波糖（拜唐蘋?）的聯(lián)合用藥與磺酰脲類合用改善糖代謝：PBG下降20%以上FBG輕度降低HbA1c明顯下降磺酰脲類用量平均減少18%餐后PIn升幅較低，減輕胰島β細胞負擔與二甲雙胍合用糖代謝改善餐后90min血糖峰值下降63mg/dl

FBG均值下降27mg/dl

HbA1c下降0.8%

(與安慰劑比較)與胰島素合用糖代謝改善餐后90min血糖峰值下降50mg/dlHbA1c下降0.4%(與安慰劑比較)胰島素用量減少，1/3病例減少15%以上阿卡波糖（拜唐蘋?）的聯(lián)合用藥與磺酰脲類合用與二甲雙胍合用31加拿大多中心一年隨訪雙盲、安慰劑對照研究加用拜唐蘋?(●)或安慰劑()后一年內(nèi)HbA1c的比較ChiassonJLetal,AnnInternMed,1994,121:928.123451234512345c.二甲雙胍12345加拿大多中心一年隨訪雙盲、安慰劑對照研究加用拜唐蘋?(●32UKPDS:拜唐蘋?治療2型糖尿病的三年效果1946例已經(jīng)治療的2型糖尿病患者，隨機分為拜唐蘋?組或安慰劑組(n皆為973)。拜唐蘋?最大劑量100mgtidHbA1c7.9%(6.7-9.5)空腹血糖8.7mmol/L(6.8-11.1)原用治療：14%單獨飲食治療52%單一藥物(SU，二甲雙胍，基礎(chǔ)胰島素)34%聯(lián)合治療(SU+二甲雙胍，SU+胰島素，多次胰島素)至3年時，17%患者失訪或死亡UKPDS:拜唐蘋?治療2型糖尿病的三年效果1946例已經(jīng)治33UKPDS：加用拜唐蘋?治療3年效果HbA1c，空腹血糖由基線至1，2，3年的變化HolmanRRetal.DiabetesCare1999,22:960HbA1c(%)FPG(mmol/L)P<0.0001

0.5

0.50.5

0.5

0.40.5P<0.0001P<0.0001P=0.045P=0.12P=0.092年年123123UKPDS：加用拜唐蘋?治療3年效果HbA1c，空腹血糖由基34傳統(tǒng)口服藥(SU+MET)治療T2DM

效果差加用拜唐蘋?(24周)的結(jié)果香港三中心89例T2DM患者用SU足量及MET不耐受，效果差，分為2組： 加拜唐蘋?(45) 安慰劑(44) HbA1c(%) 9.5±0.1 9.4±0.1 空腹血糖(mmol/L)11.1±0.4 11.3±0.5 餐后1hr血糖 16.6±3.2 16.9±3.6 HbA1c(%)24周變化 -0.5±0.2 +0.1±0.2(p=0.038) 傳統(tǒng)口服藥(SU+MET)治療T2DM

效果差加用拜唐蘋?(35傳統(tǒng)口服藥(SU+MET)效果差加拜唐蘋?

或安慰劑效果(血糖變化)空腹血糖比較，p>0.05餐后1小時血糖，p<0.001空腹餐后1小時LamKSL,DiabetesCare1998,21:1154傳統(tǒng)口服藥(SU+MET)效果差加拜唐蘋?

或安慰劑效果(36磺酰脲聯(lián)合二甲雙胍效果差

加用拜唐蘋?的療效

50例2型糖尿病患者已用足量格列奇特或格列吡嗪并聯(lián)合二甲雙胍治療仍有明顯餐后高血糖，饅頭餐后：2小時血糖>10mmol/L(>180mg/dl)空腹血糖<7.8mmol/L(<140mg/dl)按3:2比例隨機分組：加用拜唐蘋?組30例，加安慰劑組20例，療程12周拜唐蘋?50mgtid，數(shù)日后增至100mgtid磺酰脲聯(lián)合二甲雙胍效果差

加用拜唐蘋?的療效

50例2型糖尿37拜唐蘋?組及安慰劑組療效比較

加拜唐蘋?組 加安慰劑組 0周12周0周12周HbA1c(%)9.4±1.08.3±1.4**10.0±1.010.0±1.4△血糖(mmol/L) 空腹5.7±1.25.4±1.2* 5.8±1.05.9±1.0△ 餐后1小時13.7±3.410.7±3.2**13.9±3.113.6±3.0△餐后2小時14.7±2.110.8±2.7**14.7±3.014.4±2.9△

與0周比較，*p<0.05，**p<0.01，△p>0.05

中華內(nèi)分泌代謝雜志,14:100,1998拜唐蘋?組及安慰劑組療效比較 382型糖尿病患者治療原則2型糖尿病治療為一長期過程(數(shù)十年)應盡可能防止、延緩胰島素抵抗、胰島素分泌缺陷惡化盡可能防止、延緩慢性并發(fā)癥發(fā)生長期、良好控制血糖為治療的關(guān)鍵生活方式(飲食、運動)改進為最基本治療合理選用口服抗糖尿病藥及胰島素單一藥物效果差時聯(lián)合用藥全面控制危險因子高血壓、高血脂、肥胖等2型糖尿病患者治療原則2型糖尿病治療為一長期過程(數(shù)十年)392型糖尿病聯(lián)合藥物治療2型糖尿病聯(lián)合藥物治療40環(huán)境因素攝食過多缺乏活動吸煙藥物肥胖遺傳因素遺傳因素未知未知環(huán)境因素妊娠內(nèi)分泌疾病宮內(nèi)營養(yǎng)不良藥物胰島素抵抗(肌肉和肝臟)-細胞功能缺陷葡萄糖毒性餐后高血糖糖耐量減退2-DM-細胞功能減退淀粉樣沉淀宮內(nèi)營養(yǎng)不良2型糖尿病發(fā)病機理環(huán)境因素攝食過多肥胖遺傳因素遺傳因素未知未知412型糖尿病致病機理之一

胰島素(效應)抵抗肌肉、脂肪組織攝取利用糖障礙肝攝取糖的作用減弱，抑制肝糖輸出的作用減弱胰島素過多對其他組織、代謝的不利影響存在，為胰島素抵抗綜合征的病因病因：遺傳因素后天因素：代謝障礙、激素紊亂、藥物、應激等

2型糖尿病致病機理之一胰島素(效應)抵抗422型糖尿病致病機理之二胰島素(分泌)缺陷對血糖變化不能作出靈敏分泌反應第一時相反應減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正?；蚋哂谡?，但對高血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)病因：遺傳因素、后天因素2型糖尿病致病機理之二胰島素(分泌)缺陷432型糖尿病自然病程2型糖尿病--細胞功能(空腹OGTT時的血漿胰島素)正常血糖空腹或OGTT時的血糖2型糖尿病自然病程2型糖尿病--細胞功能(空腹OGTT時的442型糖尿病之胰島素分泌缺陷胰島素(分泌)缺陷對血糖變化不能作出靈敏分泌反應第一時相反應減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正?；蚋哂谡＃珜Ω哐嵌匀詾椴蛔愕诙A段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)F02-17胰島素分泌（縱坐標）高葡萄糖水平

第1相第2相基值0～5分鐘時間2型糖尿病之胰島素分泌缺陷胰島素(分泌)缺陷F02-452型糖尿病病程演變波動性進展胰島素抵抗及分泌缺陷時輕時重總的轉(zhuǎn)歸為逐漸加重發(fā)展至胰島素分泌出現(xiàn)衰竭胰島素抵抗難以克服伴隨慢性并發(fā)癥的逐漸進展2型糖尿病病程演變波動性進展462型糖尿病聯(lián)合藥物治療聯(lián)合療法提出的基礎(chǔ)單一治療糖尿病藥物的繼發(fā)性失效率：磺酰脲類(SU)

每年約10%二甲雙胍類(MET)

每年約10%原發(fā)性失效：嚴格控制飲食，藥量已達最大，持續(xù)2周,但血糖仍未達良好控制或未能降低30%以上繼發(fā)性失效：定義：在最初成功控制血糖后藥物失去療效；注意：失效并非無效2型糖尿病聯(lián)合藥物治療原發(fā)性失效：47UKPDS:2型糖尿病治療的經(jīng)驗UKPDS——單一藥物長程治療的效果磺酰脲類、胰島素、二甲雙胍類第1年效果最佳，F(xiàn)PG、HbA1c下降顯著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回復到開始治療前水平第6年，22%二甲雙胍組患者和33%磺酰脲類組患者換用胰島素UKPDS:2型糖尿病治療的經(jīng)驗UKPDS——單一藥物長程治48UKPDS:6年隨訪、單藥治療A.空腹血糖B.HbA1cC.體重D.胰島素傳統(tǒng)療法(n=676)胰島素(n=689)磺酰脲(n=922)Diabetes1995,44:1249ABCD0123456年0123456年0123456年0123456年UKPDS:6年隨訪、單藥治療A.空腹血糖B49UKPDS:肥胖患者6年隨訪A.空腹血糖B.HbA1c

C.體重D.胰島素飲食療法(n=297)二甲雙胍(n=251)胰島素或磺酰脲(n=695)ABCD0123456年0123456年0123456年0123456年UKPDS:肥胖患者6年隨訪A.空腹血糖B.50UKPDS:β細胞功能單藥治療6年隨訪β細胞功能(%)β細胞功能，HOMA評定為正常人的%飲食療法(n=376)磺酰脲(n=510)▲二甲雙胍(n=154)0123456年0123456年UKPDS:β細胞功能單藥治療6年隨訪β細胞功能(%)β細胞51UKPDS:單一藥物長期療效

(磺酰脲類、胰島素、飲食控制)CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst1366

3年6年9年UKPDS:單一藥物長期療效

(磺酰脲類、胰島素、飲食控制52UKPDS:2型糖尿病單一藥物療效單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數(shù)6年35-38%9年16-21%結(jié)論：單一藥物治療療效差,逐年減退。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關(guān)重要UKPDS:2型糖尿病單一藥物療效單用格列苯脲、氯磺丙脲、532型糖尿病聯(lián)合療法的目的改善糖代謝改善β細胞功能，延緩其衰退減輕胰島素抵抗狀態(tài)延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率2型糖尿病聯(lián)合療法的目的改善糖代謝542型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖聯(lián)合應用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚不同類型藥物的優(yōu)點減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效，加強藥物安全性一般聯(lián)合應用2種藥物，必要時可用3種藥物考慮費用－效果因素2型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖55目前臨床常用四類藥物作用機制(一)磺酰脲類(SU)主要興奮β細胞分泌In，改善相對不足狀態(tài)兼胰外作用,提高In敏感性二甲雙胍(MET)提高In敏感性抑制腸葡萄糖吸收不刺激β細胞分泌In目前臨床常用四類藥物作用機制(一)磺酰脲類(SU)二56阿卡波糖抑制小腸-糖苷酶活性延緩葡萄糖吸收降低餐后高血糖不刺激In分泌

胰島素直接降低血糖通過降低高血糖而改善β細胞功能和胰島素抵抗不刺激內(nèi)源性胰島素釋放目前臨床常用四類藥物作用機制(二)阿卡波糖胰島素目前臨床常用四類藥物作57二種藥物聯(lián)合應用的可能選擇

磺酰脲類瑞格列奈二甲雙胍噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑 胰島素二種藥物聯(lián)合應用的可能選擇 磺酰脲類二甲雙胍-糖苷酶胰島素58評價不同聯(lián)合用藥方案的利弊

磺酰脲類加二甲雙胍空腹及餐后血糖、HbA1c皆顯著下降對脂代謝可起有益的作用體重的增加較單用SU明顯減少血漿胰島素水平較低對并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率尚有待進一步研究評價不同聯(lián)合用藥方案的利弊磺酰脲類加二甲雙胍59UKPDS:磺酰脲類繼發(fā)失效加用

二甲雙胍與并發(fā)癥發(fā)生率及病死率原單用SU(氯磺丙脲或格列本脲)6年以上，繼發(fā)失效中位數(shù)FBG約9mmol/L中位數(shù)HbA1c

8.2%于1990年調(diào)整治療方案半數(shù)病例加用MET(268例)半數(shù)繼續(xù)單用磺酰脲(269例)隨訪時間：6.6年中位數(shù)HbA1c磺酰脲加MET7.7%單用磺酰脲8.2%

磺酰脲加MET組較單用磺酰脲組低0.5%

中位數(shù)空腹血糖磺酰脲加MET組較單用磺酰脲組低15%

UKPDS:磺酰脲類繼發(fā)失效加用

二甲雙胍與并發(fā)癥發(fā)生率及病60UKPDS:磺酰脲類繼發(fā)失效加用

二甲雙胍對糖尿病并發(fā)癥的影響并發(fā)癥磺酰脲+二甲雙胍單用磺酰脲所有糖尿病相關(guān)終點(即慢性并發(fā)癥)8182心肌梗死(致命及非致命性)3331糖尿病相關(guān)死亡2614UKPDS:磺酰脲類繼發(fā)失效加用

二甲雙胍對糖尿病并發(fā)癥的影61UKPDS:磺酰脲類加二甲雙胍與

磺酰脲類加安慰劑糖尿病相關(guān)死亡的比較

磺酰脲+二甲雙胍單用磺酰脲糖尿病相關(guān)死亡2614心肌梗死1710腎衰11卒中51猝死32UKPDS:磺酰脲類加二甲雙胍與

磺酰脲類加安慰劑糖尿病相關(guān)62UKPDS:在總?cè)巳杭皝喗M人群中單用磺酰脲類與亞組人群中磺酰脲類加二甲雙胍死亡人數(shù)的比較352614單用磺酰脲（按總病人群比例算）磺酰脲+二甲雙胍（亞組病人）單用磺酰脲（亞組病人）P=0.001UKPDS:在總?cè)巳杭皝喗M人群中單用磺酰脲類與亞組人群中磺酰632型糖尿病單用磺酰脲類與

磺酰脲類加二甲雙胍治療死亡率的比較瑞典兩個城市醫(yī)院資料，回顧性分析SU872例，SU+MET171例1984－1994年開始治療隨訪至1996年底或至死亡比值比(OR)按Cox回歸分析，并經(jīng)年齡、性別、病程、進入治療年份、當時空腹血糖等因素校正結(jié)果按死亡例數(shù)及例/1000人年計算

MelanderA,OlssonJ,LindbergG.2型糖尿病單用磺酰脲類與

磺酰脲類加二甲雙胍治療死亡率的比較642型糖尿病單用磺酰脲類與合用

磺酰脲類加二甲雙胍治療死亡率的比較

SU組(對照)SU+MET校正比值比死亡原因例數(shù)例/1000人年例數(shù)例/1000人年 全部死亡46786.28891.3 1.77 冠心病25947.95152.91.95 卒中9717.92323.92.16 其他死因17517.427 11.4 1.27 結(jié)論：2型糖尿病SU+MET治療者死亡率高于單用SU治療.2型糖尿病單用磺酰脲類與合用

磺酰脲類加二甲雙胍治療死亡率的65聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評價口服抗糖尿病藥加睡前胰島素(NPH)無需住院治療小劑量血漿胰島素水平升高輕微體重增加輕微降低空腹血糖，加強口服藥療效

磺酰脲類加睡前Ins(NPH)血糖(空腹、餐后)及HbA1c皆顯著下降低血糖發(fā)生率較多體重增加較多血漿胰島素水平略高不同磺酰脲品種有差別

二甲雙胍加睡前Ins(NPH)血糖改善(空腹、餐后)及HbA1c下降皆甚顯著低血糖發(fā)生率較低對脂代謝可起有益的作用體重增加較單用In明顯較少血漿胰島素水平較低心血管危險因子較少聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評價口服抗糖尿病藥加睡前胰島素(NP66睡前胰島素(BIns)聯(lián)合治療方案比較隨機分組，口服藥安慰劑對照，療程1年組別：

BIns+格列苯脲

BIns+二甲雙胍BIns+格列苯脲+二甲雙胍BIns+早上Ins用藥：

二甲雙胍，早、晚餐前各500mg 格列苯脲早餐前3.5mg，晚餐前7.0mg 2種口服安慰劑 BNPH按空腹血糖由病人自己調(diào)節(jié)起始劑量: 1單位/1mmol/L空腹血糖調(diào)節(jié)劑量: FPG>8mmol/L(>144mg/dl)×3次，+4單位FPG>6mmol/L(>108mg/dl)×3次，+2單位睡前胰島素(BIns)聯(lián)合治療方案比較隨機分組，口服藥安慰674種方案比較

(Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999)

BInsBInsBInsBIns格列苯脲 二甲雙胍格列、雙胍晨InsHbA1c(%)↓-1.8 -2.5-2.1-1.9 體重(kg)↑3.90.70.91.23.60.8 4.61.0 低血糖平均次數(shù)/例年3.41.0 1.80.4 3.31.63.91.6 Ins年終劑量/晚*243 369 203 243 *用格列苯脲及2次Ins者，BIns劑量較小與低血糖較多的限制性有關(guān)4種方案比較

(Yki-Jarvinen,AnnInt68睡前胰島素(BIns)聯(lián)合

口服藥或上午胰島素的治療效果SU+InsMet+InsSU+Met+InsIns(一天兩次）體重（公斤）HbA1c（%）Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999,130:389-96睡前胰島素(BIns)聯(lián)合

口服藥或上午胰島素的治療效果S69阿卡波糖（拜唐蘋?）的聯(lián)合用藥與磺酰脲類合用改善糖代謝：PBG下降20%以上FBG輕度降低HbA1c明顯下降磺酰脲類用量平均減少18%餐后PIn升幅較低，減輕胰島β細胞負擔與二甲雙胍合用糖代謝改善餐后90min血糖峰值下降63mg/dl

FBG均值下降27mg/dl

HbA1c下降0.8%

(與安慰劑比較)與胰島素合用糖代謝改善餐后90min血糖峰值下降50mg/dlHbA1c下降0.4%(與安慰劑比較)胰島素用量減少，1/3病例減少15%以上阿卡波糖（拜唐蘋?）的聯(lián)合用藥與磺酰脲類合用與二甲雙胍合用70加拿大多中心一年隨訪雙盲、安慰劑對照研究加用拜唐蘋?(●)或安慰劑()后一年內(nèi)HbA1c的比較ChiassonJLetal,AnnInternMed,1994,121:928.123451234512345c.二甲雙胍12345加拿大多中心一年隨訪雙盲、安慰劑對照研究加用拜唐蘋?(●71UKPDS:拜唐蘋?治療2型糖尿病的三年效果1946例已經(jīng)治療的2型糖尿病患者，隨機分為拜唐蘋?組或安慰劑組(n皆為973)。拜唐蘋?最大劑量100mgtidHbA1c7.9%(6.7-9.5)空腹血糖8.7mmol/L(6.8-11.1)原用治療：14%單獨飲食治療52%單一藥物(SU，二甲雙胍，基礎(chǔ)胰島素)34%聯(lián)合治療(SU+二甲雙胍，SU+胰島素，多次胰島素)至3年時，17%患者失訪或死亡UKPDS:拜唐蘋?治療2型糖尿病的三年效果1946例已經(jīng)治72UKPDS：加用拜唐蘋?治療3年效