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文檔簡介

1糖尿病系列講座之

口服降糖藥湖南省人民醫(yī)院老干科22型糖尿病主要的代謝缺陷肌肉及脂肪等周圍胰島素抵抗胰島素分泌不足肝糖原異生增加DiabetesCare.1999;22:5623胰島素抵抗肝糖產(chǎn)生胰島素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000糖尿病微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥

2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT5口服降糖藥對糖尿病治療的意義在2型糖尿病人中僅有15%的病人發(fā)病開始時(shí)單純飲食療法可達(dá)到滿意的控制標(biāo)準(zhǔn)。但是,1年后,這部分中約1半的病人血糖逐漸升高,必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此,這意味著2型糖尿病發(fā)病2型糖尿病1年后,90%以上的病人必須使用口服降糖藥。6口服治療糖尿病藥物分類促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素磺酰脲類——第一代:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲第二代:格列本脲,格列奇特格列吡嗪,格列喹酮第三代:格列美脲非磺酰脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈,那格列奈增加外周組織攝取和利用葡萄糖雙呱類——苯乙雙胍,二甲雙胍抑制小腸糖苷酶糖苷酶抑制劑:阿卡波糖,伏格列波糖,米格列醇提高靶細(xì)胞對自身胰島素的敏感性胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類羅格列酮,吡格列酮7各類口服降糖藥的作用部位↑非磺酰脲類↑磺酰脲類胰腺胰島素分泌受損↓a糖苷酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±噻唑烷二酮類↑二甲雙胍↑噻唑烷二酮類8口服降糖藥適應(yīng)證

用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動治療,血糖控制不達(dá)標(biāo)者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況,則應(yīng)采用胰島素治療:酮癥酸中毒高滲性非酮癥性昏迷合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥,血糖控制不滿意者10磺酰脲類藥物12ATP敏感鉀通道亞基示意圖SUR磺脲受體鉀通道調(diào)節(jié)亞基Kir6.X鉀通道功能亞基NBF核苷酸結(jié)合褶,A、B,NBF上WalkerA、B、基序TMD穿膜區(qū)段,TMDI-N,TMDI-C,TMDII14生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流15磺酰脲類藥物作用機(jī)制刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素與B-細(xì)胞膜上的Su受體特異性結(jié)合,抑制ATP依賴性鉀離子通道,鉀離子外流,B-細(xì)胞去極化,改變膜電位,從而開啟鈣離子通道,鈣離子內(nèi)流增加,B細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣,刺激胰島素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。cAMP水平增加,促進(jìn)B細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣,刺激胰島素分泌。外周作用

抑制內(nèi)原性肝糖形成。減輕肝臟胰島素抵抗。減少靶細(xì)胞胰島素的抵抗,增加胰島素受體的敏感性。16磺脲類藥物的胰外作用

磺脲類藥物也可通過胰外作用機(jī)制降低血糖。Müller等通過測定每個藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG來確定其胰外作用強(qiáng)度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少,也說明其胰外作用最強(qiáng)。17磺脲類藥物的胰外作用

研究人員發(fā)現(xiàn)在健康的禁食狗給予同等強(qiáng)度而劑量不同的各種磺脲類藥物,其ΔPI/ΔBG比值的排列順序如下:格列美脲<格列吡嗪<格列齊特<格列本脲表明格列美脲的胰外作用最強(qiáng)。18磺脲類藥物類及特點(diǎn)20磺脲類降糖藥物的選擇(1)氯磺丙脲(Chorpropamide,特泌胰)為第一代磺脲類降糖藥作用緩慢而持久,半衰期長代謝產(chǎn)物由腎臟排出,代謝產(chǎn)物比母藥作用更強(qiáng)可發(fā)生嚴(yán)重低血糖及夜間低血糖偶有引起水潴留及夜間低血糖21磺脲類降糖藥物的選擇(2)格列本脲(Glibenchamide,優(yōu)降糖)為第二代磺脲類的第一個品種半衰期較長,口服后與B-細(xì)胞結(jié)合后緩慢釋放,持續(xù)作用時(shí)間長。降糖作用最強(qiáng),以降空腹血糖效果較佳。從小劑量開始,每日一次,按需要緩慢調(diào)整,每日劑量1.75-15mg。有胃腸道反應(yīng),但價(jià)格便宜。23磺脲類降糖藥物的選擇(4)格列吡嗪(Glipizide,美吡達(dá),依比達(dá),滅特尼)吸收迅速、完全,為速效、短效制劑。服藥后作用高峰時(shí)間與餐后血糖高峰時(shí)間較一致。對餐后高血糖有較好的控制作用,較少引起嚴(yán)重低血糖。每日劑量5-20mg,分1-2次口服24磺脲類降糖藥物的選擇(5)格列吡嗪控釋片(GlipizdeXL瑞易寧)是較特殊的胃腸道控釋系統(tǒng)(GITS)設(shè)計(jì)的控釋片。每日一次,可使全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn)定的水平。每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)??稍黾右葝u素的敏感性。對減輕和阻止糖尿病心血管并發(fā)癥有益處。26磺脲類降糖藥物的選擇(7)格列美脲(Glimepiride,亞莫利)

適用于對其他磺脲類降糖藥失效的糖尿病患者能同時(shí)降低空腹及餐后血糖。代謝產(chǎn)物60%由尿排出,40%由腸道排出。每日劑量1-8mg,每日一次,依從性好伴有腎功能不全者,對本藥能較好耐受。刺激胰島素分泌作用輕,可延緩b細(xì)胞功能衰竭(在相同控制血糖條件下)胰外降糖作用明顯27磺脲類藥物的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為低血糖(最常見的為格列本脲)

—低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺,且持續(xù)時(shí)間長,導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個 體差異較大,臨床中需注意可能的心血管不良反應(yīng)(有爭議)

—UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道,妨礙心臟對缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng)這些副作用通常發(fā)生在藥物治療的6周內(nèi),磺脲類降糖藥使用中,中等程度的體重增加較常見28磺脲類藥物治療的原發(fā)性失效原發(fā)性失效:指糖尿病病人開始使用磺脲類藥物,1個月內(nèi)未能控制病情,空腹血糖仍>250mg/dl(14mmol/L)。此類病人約占5%-30%,此時(shí)可加用雙胍類降糖藥聯(lián)合使用,必要時(shí)與胰島素合用。30磺脲類藥物-總結(jié)適用于b細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者種類較多,臨床應(yīng)用時(shí)注意每種藥物的特點(diǎn)以上各磺脲類降糖藥,每日用量小于4片時(shí),存在劑量依賴,超過4片依賴性減弱或不起作用低血糖為其主要不良反應(yīng),尤以優(yōu)降糖相對多見腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用每個病人對藥物反應(yīng)不同,最好從小劑量開始,因人而異,靈活使用31非磺脲類胰島素促分泌劑

瑞格列奈 那格列奈32瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn)去極化Ca++K+K+關(guān)閉ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)Ca++磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn)磺脲類降糖藥物Fuhlendorff,Diabetes1998;4733瑞格列奈藥代動力學(xué)

服藥后時(shí)間(分鐘)060120瑞格列奈濃

(μg/l)2520151050180240起效時(shí)間:0-30分鐘達(dá)峰時(shí)間:1小時(shí)半衰期:1小時(shí)1小時(shí)后,體內(nèi)藥物殘留量為50%92%

經(jīng)糞膽途徑排出,小于8%經(jīng)腎臟排出34促胰島素分泌劑的代謝途徑35推薦起始劑量(單獨(dú)或聯(lián)用),餐前即刻服用0.5mga.c.新患者或HbA1c<8%最大劑量:4mg/次,16mg/日1.0mga.c.or以往曾使用口服降糖藥或HbA1c

8%2.0mga.c.瑞格列奈劑量及用法36瑞格列奈療效Goldberg;1998DiabetesCare;21

瑞格列奈–

降低餐后血糖5.7mmol/

瑞格列奈–

降低空腹血糖4.1mmol/l

瑞格列奈–

降低HbA1c1.8%37瑞格列奈的不良反應(yīng)

瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過給碳水化合物較容易糾正38瑞格列奈-總結(jié)由于其快速作用,快速代謝的特點(diǎn),使得這類藥物使用可以有效的控制餐后血糖,并且使用方式靈活治療劑量很少出現(xiàn)低血糖,有良好的安全性主要由肝臟代謝并排出,因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用研究發(fā)現(xiàn)這類藥物不加速細(xì)胞功能衰竭39雙胍類藥物種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明,包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用,尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收40雙胍類藥物作用機(jī)制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:199441二甲雙胍藥代動力學(xué)

攝取6小時(shí)內(nèi),從小腸吸收達(dá)峰時(shí)間為1-2小時(shí)半衰期為4-8小時(shí)從腎臟中清除42二甲雙胍減少2型糖尿病肝糖過度產(chǎn)生Hother-Nielson,1989Riccio,1991Nosadini,1987Groop,1989McIntyre,1991Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Christiansen,1997Jackson,1997DeFronzo,1997Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvool,1995基礎(chǔ)肝糖降低的%Cusi&DeFronzoDiabetesReviews1998Fery,1997Cusi,199650302010010%15%20%30%43二甲雙胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用胰島素刺激后整體葡萄糖攝取增加的百分比Wu,1990Shepherd1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Iuzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1998Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,198715%20%25%30%40%40302010044雙胍類藥物治療適應(yīng)癥肥胖型2型糖尿病經(jīng)飲食及運(yùn)動治療無效者為首選。單用磺脲類藥物產(chǎn)生原發(fā)性或繼發(fā)性失效,可改用雙胍類或合并使用。1型糖尿病用胰島素治療血糖波動較大,可輔以雙胍類藥物治療,有助于減少胰島素用量。45雙胍類藥物治療的禁忌癥糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷或乳酸性酸中毒等急性并發(fā)癥者。肝、腎功能不全,血清肌酐>130umol/L以上,慢性心功能或肺功能不全,嗜酒者。妊娠期、感染、手術(shù)等應(yīng)激情況或?qū)Υ怂庍^敏者。46雙胍類降糖藥物的選擇與評價(jià)(1)苯乙雙胍(phenformin,降糖靈)歐美國家已被淘汰,僅少數(shù)亞洲國家在使用(包括中國),價(jià)格低廉。每日劑量不超過100mg,很少發(fā)生乳酸中毒,老年患者每日劑量不超過75mg為益。47雙胍類降糖藥物的選擇與評價(jià)(2)二甲雙胍(Metformin,美迪康、格華止)口服由小腸吸收,2小時(shí)吸收高峰濃度。腸壁藥物濃度為血漿濃度的10-100倍。肝、腎藥物濃度為血漿濃度的2倍,肝內(nèi)不被代謝,原形從腎排出,血漿半衰期1.5-4.5小時(shí)。最小有效劑量0.5g,最佳劑量2.0g,最大劑量2.5g,每日2~3次。48雙胍類藥物作用評價(jià)(指二甲雙胍)降糖作用明顯,降低HbAIC1~2%,與磺脲類作用相近。降糖作用存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。應(yīng)用范圍廣泛,可用于IGT干預(yù),肥胖、胰島素明顯高者為首選??山档蚔LDL膽固醇和甘油三脂,稍降低LDL膽固醇及升高HDL膽固醇。不增加血胰島素水平,不增加體重(可伴有體重輕度降低,可能與其輕度降低食欲有關(guān)),可保護(hù)細(xì)胞。49雙胍類藥物不良反應(yīng)常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人,缺氧,心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見50雙胍類藥物-總結(jié)由于其作用特點(diǎn),故不增高血胰島素水平,不增加體重,臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見,二甲雙胍在治療劑量使用時(shí)少見單獨(dú)使用不會引起低血糖雙胍類藥物原發(fā)性失效約5-20%,繼發(fā)性失效約每年5-10%。血乳酸>3mmol/L,血肌酐>1.3mm/dl,急性心機(jī)梗塞,心肺功能不全為停藥指征。51噻唑烷二酮類

羅格列酮

吡格列酮52格列酮類的作用機(jī)制(1)高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過氧化物酶增殖體激活受體γ)PPAR為一組核轉(zhuǎn)錄因子,包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.200153格列酮類的作用機(jī)制

54格列酮類的作用機(jī)制β-細(xì)胞胰島素分泌?脂肪細(xì)胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取肌肉↓血漿FFA↑胰島素敏感性=↑葡萄糖轉(zhuǎn)化↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪細(xì)胞數(shù)目↓leptin和TNF-α分泌(?)

?55激活PPARγ增強(qiáng)胰島素作用

及使血糖正常的過程

骨骼肌脂肪細(xì)胞PPARγTZD與胰島素前脂肪細(xì)胞肝臟PPARγ減少肝糖輸出血糖正常減少脂質(zhì)溶解,甘油及NEFA的利用甘油三脂與蛋白激酶C葡萄糖清除增加使TNFα-誘導(dǎo)的胰島素抵抗逆轉(zhuǎn)增加胰島素敏感性及葡萄糖清除/脂質(zhì)貯存的能力增加分化56噻唑烷二酮類的作用機(jī)理(2)

促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取57羅格列酮增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素

激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位

denovo

合成胰島素羅格列酮顯著延長GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表達(dá)轉(zhuǎn)位

葡萄糖Youngetal.Diabetes.1995:44:1087-109258TZD的代謝與排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.兩者均能被廣泛的代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄曲格列酮羅格列酮59噻唑烷二酮類治療的適應(yīng)癥肥胖的2型糖尿病可以單獨(dú)使用或與磺脲類、胰島素合用。可用于糖尿病的1級干預(yù)治療。降低空腹血糖及餐后高血糖單獨(dú)應(yīng)用可降低HbAIC約1%,與其它降糖藥合用,HbAIC下降更多。60噻唑烷二酮類用藥方法與選擇目前有羅格列酮和吡格列酮。開始劑量為200mg,按需逐漸增加,以每日600mg為限。與食物可同時(shí)服用,可促進(jìn)次藥的吸收。與胰島素合用時(shí),應(yīng)減少胰島素用量,以避免低血糖。61其他TZD的常用劑量藥物 常用劑量羅格列酮 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15-45mg(1-2次/天)處方時(shí)應(yīng)與磺脲類或胰島素合用

Rosiglitazonepackageinsert62噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用,可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加??杉又厮c瀦留可增加心臟負(fù)荷——心功能不全患者慎用可引起貧血和紅細(xì)胞減少肝功能有損害者禁用。治療時(shí)需監(jiān)測肝功能63α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖64α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---65注:淀粉:包括直鏈淀粉(占20%)和支鏈淀粉(占80%),為糖苷鏈的多糖。寡糖:指含3-10個單糖的多糖。單糖:指果糖和葡萄糖。纖維素:指D葡萄糖在B-1、4位形成糖苷鏈的多糖類,不被消化酶消化,也稱為食物纖維。66α-葡萄糖苷酶抑制劑藥代動力學(xué)達(dá)峰時(shí)間:1-1.5小時(shí)半衰期:2.7-9.6小時(shí)片劑量:阿卡波糖-50mg;伏格列波糖-0.2mg67α-糖苷酶抑制劑治療的適應(yīng)癥2型糖尿病與磺脲類、雙胍類、胰島素聯(lián)合應(yīng)用,可使血糖升高幅度降低,減少胰島素的分泌,減少降糖藥及胰島素的用量。1型糖尿病與其他聯(lián)合應(yīng)用,可使餐后早期高血糖和餐后后期低血糖的現(xiàn)象得以控制,類似“少吃多餐”的作用。糖耐量異常(IGT)者,使用α-糖苷酶制劑可使IGT逆轉(zhuǎn)為NGT,減少或預(yù)防心血管的并發(fā)癥。68α-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者(包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等)。糖尿病合并急性并發(fā)癥:感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒。肝、腎功能損害者。妊娠期和哺乳期。對此藥呈過敏反應(yīng)者。18歲以下糖尿病患者慎用。69α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng),結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個別患者出現(xiàn)黃疸70α-糖苷酶制劑治療須知Acarbose(拜糖平)與Voglbose(倍欣),前者對a-糖苷酶抑制劑作用強(qiáng)于后者??娠@著降低餐后高血糖和輕度降低空腹血糖。不增高血清胰島素水平;不增加體重,反而有所降低。單獨(dú)應(yīng)用極少引起低血糖,一旦發(fā)生低血糖應(yīng)采用葡萄糖治療,其他糖類無效。HBAIC降低1-2%71糖原異生抑制劑72糖原異生抑制劑目前正在研究開發(fā)的主要有三類:(1)長鏈脂肪酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(LCATI)抑制劑。(2)脂肪酰肉毒堿轉(zhuǎn)換酶抑制劑。(3)丙酮酸羧化酶抑制劑。73糖原異生抑制劑包括Emeriamine,Emoxir等為長鏈脂肪酸氧化抑制劑。(糖原異生過多是引起高血糖的主要原因,而長鏈脂肪酸氧化是糖原異生過多的主要因素。)Emeriamine有抑制糖原異生,增強(qiáng)葡萄糖氧化的作用。適用于合并有高脂血癥的糖尿病患者。74DPP-4抑制劑二肽基肽酶4,分解GLP─1西格列汀(Sitagliptin)、維格列?。╒ildagliptin)和沙格列?。⊿axagliptin757677。78副作用:胃腸道反應(yīng)、胰腺炎、低血糖腎功能不全減量使用79口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合治療理論基礎(chǔ)單一藥物治療療效逐年減退,長期效果差;發(fā)揮各種藥物不同的優(yōu)勢,全面進(jìn)行血糖控制聯(lián)合治療的目的改善糖代謝,長期良好的血糖控制保護(hù)細(xì)胞功能,延緩其衰竭減輕胰島素抵抗延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡減少不良反應(yīng)80

單一藥

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