藥物流行病學(xué)研究方法課件

藥物流行病學(xué)基本概念及研究方法石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院教學(xué)目標(biāo)掌握藥物流行病學(xué)的基本概念和常用的藥物流行病學(xué)研究方法。熟悉藥物流行病學(xué)研究的程序了解藥物流行病學(xué)的形成過(guò)程和發(fā)展方向二十世紀(jì)國(guó)外發(fā)生的重大藥品不良事件2022/12/113藥理學(xué)(Pharmacology):研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和機(jī)理。流行病學(xué)(Epidemiology):研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門(mén)科學(xué)。臨床藥理學(xué)和流行病學(xué)的結(jié)合帶動(dòng)了一個(gè)研究在大規(guī)模人群中藥物的使用及效果的新領(lǐng)域－－藥物流行病學(xué)的發(fā)展。藥物流行病學(xué)（Pharmacoepidemiology）

2022/12/115二、藥物流行病學(xué)的任務(wù)藥物流行病學(xué)的主要研究任務(wù)：研制藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系，判斷程序圖或邏輯流程圖在眾多藥品中挑選和推薦經(jīng)過(guò)科學(xué)評(píng)價(jià)的藥品，保障合理用藥使藥品上市后監(jiān)測(cè)方法規(guī)范化和實(shí)用化研究處方者決策因素改善其處方行為、提高處方質(zhì)量通過(guò)廣大用藥人群對(duì)常見(jiàn)病、多發(fā)病的用藥進(jìn)行重點(diǎn)研究，推動(dòng)合理用藥以社會(huì)人群為基礎(chǔ)推廣抗菌藥合理應(yīng)用與控制病原體耐藥性的研究成果2022/12/116常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)基本概念藥物流行病學(xué)的研究方法2022/12/117一、發(fā)病率、患病率二、相對(duì)比、構(gòu)成比三、因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)一、率某現(xiàn)象實(shí)際發(fā)生數(shù)與可能發(fā)生某現(xiàn)象的總數(shù)之比，用以說(shuō)明某現(xiàn)象發(fā)生的頻率或強(qiáng)度，又稱頻率指標(biāo)，具有概率意義。常以百分率、千分率、萬(wàn)分率或十萬(wàn)分率表示。計(jì)算公式為：率=×K

(3-1)式中分子是實(shí)際發(fā)生某種事件的例數(shù)，分母是發(fā)生與未發(fā)生某事件的總例數(shù)，K為比例基數(shù)，如100%，1000‰,萬(wàn)/萬(wàn)，十萬(wàn)/十萬(wàn)，等。一、率某現(xiàn)象實(shí)際發(fā)生數(shù)與可能發(fā)生某現(xiàn)象的總數(shù)之比，用以說(shuō)明某現(xiàn)象發(fā)生的頻率或強(qiáng)度，又稱頻率指標(biāo)，具有概率意義。常以百分率、千分率、萬(wàn)分率或十萬(wàn)分率表示。計(jì)算公式為：K為比例基數(shù)，如100%，1000‰,萬(wàn)/萬(wàn)，等。2022/12/118患病率

患病率是指某特定時(shí)間內(nèi)總?cè)丝谥心巢⌒屡f病例所占的比例（頻率指標(biāo)）。

患病率＝×K

某時(shí)點(diǎn)一定人群中現(xiàn)患某病病例總數(shù)該時(shí)點(diǎn)人口數(shù)(被觀察人數(shù))2022/12/1110二、比：

1.構(gòu)成比(constituentratio):事物內(nèi)部某一部分占事物總體中的比重．特點(diǎn)：(1)各部分構(gòu)成比的合計(jì)數(shù)等于１或100%．(2)事物內(nèi)部某一部分的構(gòu)成比發(fā)生變化時(shí)，其他部分的構(gòu)成比也受到影響而發(fā)生變化．2022/12/1112表2吸毒者的職業(yè)構(gòu)成比（％）吸毒組（１）吸毒組（２）職業(yè)人數(shù)構(gòu)成比％職業(yè)人數(shù)構(gòu)成比％學(xué)生41.29學(xué)生41.18無(wú)業(yè)18359.03無(wú)業(yè)18353.82個(gè)體5417.42個(gè)體5415.88工人5317.10工人5315.59司機(jī)30.97司機(jī)339.70其他134.19其他133.82合計(jì)310100.00合計(jì)340100.00在構(gòu)成比中，事物內(nèi)部某一部分的構(gòu)成比發(fā)生變化時(shí)，其他部分的構(gòu)成比也受到影響而發(fā)生變化．例：

２.相對(duì)比(relativeratio,ratio):兩個(gè)有關(guān)指標(biāo)之比，說(shuō)明一個(gè)指標(biāo)是另一個(gè)指標(biāo)的幾倍或百分之幾．吸毒者的職業(yè)構(gòu)成比（％）職業(yè)人數(shù)構(gòu)成比％學(xué)生41.29無(wú)業(yè)18359.03個(gè)體5417.42工人5317.10司機(jī)30.97其他134.19合計(jì)310100.00在吸毒人員中，無(wú)業(yè)者者是工人的3.45(倍)：三、聯(lián)系無(wú)聯(lián)系人為聯(lián)系：機(jī)會(huì)與偏倚混雜的聯(lián)系因果聯(lián)系2022/12/1116因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)由于生物現(xiàn)象的復(fù)雜性，在確認(rèn)因果關(guān)聯(lián)時(shí)必須用流行病學(xué)判斷因果關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)加以評(píng)判下面是較受公認(rèn)的六條標(biāo)準(zhǔn)：2022/12/1117關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序（Temporalrelationship）含義為：如果懷疑病因X引起疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前。未證明某因素出現(xiàn)在某疾病之前，就不能承認(rèn)該因素是該疾病的原因。從暴露到發(fā)病之間時(shí)間間隔不足某病潛伏期或潛隱期者也不能視為因果關(guān)聯(lián)。

2022/12/1118因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）

——時(shí)間順序因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)（3）

——關(guān)聯(lián)的劑量反應(yīng)關(guān)系暴露于低劑量時(shí)，少數(shù)高敏感者或免疫力低下者發(fā)病，隨著暴露劑量的加大，發(fā)病者越來(lái)越多，直至低敏感者或免疫力較強(qiáng)者也發(fā)生疾病，最后進(jìn)入平臺(tái)期，此關(guān)系就是病因和疾病之間的劑量反應(yīng)關(guān)系（Dose-responserelationship）。

暴露和效應(yīng)之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系越明顯兩者之間存在因果關(guān)聯(lián)的可能性越大2022/12/1120因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)（4）

——關(guān)聯(lián)的一致性一致性（Consistency）也稱可重復(fù)性或恒定性，是指在不同的人群和時(shí)間，以不同的方法進(jìn)行的某因素與某疾病間關(guān)聯(lián)的研究均能觀察到相同的聯(lián)系。因素與疾病之間關(guān)聯(lián)的一致性越好此關(guān)聯(lián)成為因果關(guān)聯(lián)的可能性越大2022/12/1121因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)（6）

——關(guān)聯(lián)的特異性特異性的也稱唯一性，含義為：某疾?。ńY(jié)果）只與某因素（原因）的暴露有關(guān)或某因素（原因）只引起某種疾?。ńY(jié)果）

因素與疾病之間關(guān)聯(lián)的特異性越好成為因果關(guān)聯(lián)的可能性越大2022/12/1123藥物流行病學(xué)的研究方法流行病學(xué)研究方法二次研究——META分析2022/12/1124一、描述性研究分類病例報(bào)告生態(tài)學(xué)研究縱向研究（ADR監(jiān)測(cè)）橫斷面研究2022/12/1126藥物上市后引起罕見(jiàn)的不良反應(yīng)初次報(bào)道多來(lái)自醫(yī)生的病例報(bào)告。

特點(diǎn)病例報(bào)告沒(méi)有對(duì)照組，不能進(jìn)行因果關(guān)系的確定一旦對(duì)某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過(guò)度報(bào)告，導(dǎo)致偏性結(jié)論對(duì)藥物與ADR或DID（藥源性疾?。┑穆?lián)系，在個(gè)體水平很難探測(cè)→病例報(bào)告的作用較小一、描述性研究---(1)病例報(bào)告2022/12/1127一、描述性研究---(2)生態(tài)學(xué)研究生態(tài)學(xué)研究描述某種疾病和具有某些特征者（例如服用某種藥物者）在不同人群、時(shí)間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進(jìn)一步確定不良反應(yīng)的原因提供研究線索。

2022/12/1128一、描述性研究---(3)ADR監(jiān)測(cè)常用方法自愿報(bào)告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）義務(wù)性監(jiān)測(cè)（mandatoryorcompulsorymonitoring）重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensivehospitalmonitoring）重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensivemedicinesmonitoring）速報(bào)制度（expeditedreporting）藥物流行病學(xué)研究方法（pharmacoepidemiology）2022/12/1130國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心各省市藥品監(jiān)督管理局、

各報(bào)告單位

藥品藥品醫(yī)療預(yù)防生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)營(yíng)部門(mén)保健機(jī)構(gòu)各地區(qū)ADR監(jiān)測(cè)中心(專家咨詢委員會(huì))ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)及監(jiān)測(cè)網(wǎng)示意圖2022/12/1131一、描述性研究---(4)橫斷面研究橫斷面研究在某個(gè)時(shí)間斷面進(jìn)行的調(diào)查研究,目的是為了解某個(gè)時(shí)點(diǎn)的現(xiàn)狀。調(diào)查方法：普查、抽樣調(diào)查…

結(jié)果描述：頻率、平均數(shù)…藥物利用研究中的應(yīng)用藥物利用回顧；用藥調(diào)查2022/12/11322022/12/1133二、分析性研究分類病例對(duì)照研究隊(duì)列研究2022/12/1134分析性研究---(1)病例對(duì)照研究以現(xiàn)在確診的患有某特定疾病的病人作為病例；以不患有該病但具有可比性的個(gè)體作為對(duì)照；搜集既往各種可能的危險(xiǎn)因素的暴露史；測(cè)量并比較病例組與對(duì)照組中各因素的暴露比例；統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，若兩組差別有意義，則可認(rèn)為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)。2022/12/1135病例病例的定義對(duì)患病部位、病理類型、診斷標(biāo)準(zhǔn)等有統(tǒng)一、明確的規(guī)定對(duì)病人的外部特征，如年齡、性別、職業(yè)、居住地等有明確限定病例的選擇現(xiàn)患病例對(duì)ADR研究可能更適用隨著ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的完善，新發(fā)病例作為研究對(duì)象才能實(shí)現(xiàn)病例的來(lái)源醫(yī)院、門(mén)診的病案、出院記錄中獲得病例疾病監(jiān)測(cè)資料或普查抽查的人群資料中獲得2022/12/1136對(duì)照對(duì)照指不患有所研究的疾病，而且其它條件盡可能與病例組相同的人群對(duì)照選擇是研究成敗的關(guān)鍵ADR研究中對(duì)照不應(yīng)當(dāng)有可能使用某種懷疑的藥物的疾病2022/12/1137時(shí)間病例組對(duì)照組研究開(kāi)始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險(xiǎn)因素的研究對(duì)象

病例對(duì)照研究示意圖（Greenberg2002）研究示意圖2022/12/1138分析方法及統(tǒng)計(jì)指標(biāo)（1）（1）描述性統(tǒng)計(jì)1）描述研究對(duì)象的一般特征：人數(shù)及各種特征的構(gòu)成，如性別、年齡、職業(yè)、出生地、居住地、疾病類型的分布等。2）均衡性檢驗(yàn)：比較病例組和對(duì)照組某些基本特征是否相似或齊同，目的是檢驗(yàn)病例組與對(duì)照組的可比性。2022/12/1139分析方法及統(tǒng)計(jì)指標(biāo)（2）（2）統(tǒng)計(jì)性推斷：比值（odds）：某事物發(fā)生的可能性與不發(fā)生的可能性之比。比值比（oddsratio,OR）：表示疾病與暴露之間聯(lián)系強(qiáng)度的指標(biāo)。OR>1，疾病的危險(xiǎn)度因暴露而增加，暴露于疾病之間為“正”關(guān)聯(lián)；OR<1，疾病的危險(xiǎn)度因暴露而減少，暴露于疾病之間為“負(fù)”關(guān)聯(lián)；2022/12/1140例1：反應(yīng)停與短肢畸形的病例對(duì)照研究服用反應(yīng)停病例組母親對(duì)照組母親有12（a）2（b）無(wú)

38（c）88（d）

50（a+c）90（b+d）

OR=a/b:c/d=13.9

2022/12/1141例2母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌1966-1969年Vincent紀(jì)念醫(yī)院收治7例15-22歲女青年陰道癌患者描述性流行病學(xué)提示存在分布差異——類型異常；時(shí)間、地區(qū)分布異常集中；年齡分布異常這些分布的差異提示了線索——該地區(qū)有某種/些因素與陰道腺癌異常發(fā)病有關(guān)2022/12/1142Herbs進(jìn)行了病例對(duì)照研究選病例組：8例，均經(jīng)病理確診；選對(duì)照組：每個(gè)病人配4個(gè)對(duì)照，共32個(gè)對(duì)照，選自與病例同一醫(yī)院（病房）出生、出生日期與病例前后不超過(guò)5天的女青年。調(diào)查：設(shè)計(jì)幾十種有關(guān)因素，對(duì)病例組、對(duì)照組及其她們的母親進(jìn)行了調(diào)查。2022/12/1143研究結(jié)果2022/12/1144作者認(rèn)為母親妊娠早期開(kāi)始持續(xù)服用已烯雌酚顯著地增加了其女兒青春期發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)性。OR=28.0根據(jù)這一研究結(jié)果，又鑒于陰道腺癌的嚴(yán)重性，美國(guó)FDA撤消了懷孕婦女使用已烯雌酚的批準(zhǔn)書(shū)。

2022/12/1145分析性研究---(2)隊(duì)列研究隊(duì)列研究是將人群按是否暴露于某種可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局頻率的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無(wú)因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。不良反應(yīng)研究中，追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)2022/12/1146N目標(biāo)人群代表性樣本Y是否時(shí)間順序

服藥結(jié)局YN2022/12/1147時(shí)間順序

過(guò)去

現(xiàn)在

將來(lái)

歷史性隊(duì)列雙向性隊(duì)列前瞻性隊(duì)列回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料研究類型2022/12/1148分析方法及統(tǒng)計(jì)指標(biāo)（1）相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk,RR）是反映暴露與發(fā)病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)，也叫危險(xiǎn)比或率比，是暴露組的率與非暴露組的發(fā)病率之比。RR＝暴露組的率/非暴露組的率特異危險(xiǎn)度（attributableRisk,AR）也叫歸因危險(xiǎn)度，或叫率差，是表明暴露組與對(duì)照組發(fā)病相差的絕對(duì)值，即危險(xiǎn)特異地歸因于暴露因素的程度。AR＝暴露組的率－非暴露組的率2022/12/1149分析方法及統(tǒng)計(jì)指標(biāo)（2）可信區(qū)間（confidenceintervals,CI）是對(duì)總體參數(shù)極可能落入的數(shù)據(jù)范圍作概率推斷。當(dāng)可信度（p值）確定以后，CI愈窄，即參數(shù)估計(jì)的精度愈高，可靠性愈好。2022/12/1150例：氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑

不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀察研究對(duì)象研究現(xiàn)場(chǎng)選擇8家北京市藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測(cè)信息服務(wù)網(wǎng)入網(wǎng)醫(yī)院病例來(lái)源

2000年10月至2001年5月間上述醫(yī)院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射劑的全部住院病人；剔除用藥后由于與ADR無(wú)關(guān)的原因死亡或提前出院的病人2022/12/1151研究結(jié)果——ADR癥狀及其發(fā)生率2022/12/1152研究結(jié)果——ADR癥狀及其發(fā)生率2022/12/1153研究結(jié)果——ADR的處理與轉(zhuǎn)歸

兩組發(fā)生ADR的病例中分別有59.1%和51.4%停藥，兩組間差異無(wú)顯著性（P>0.05）兩組發(fā)生ADR的病例中分別有22.7%和52.4%用藥處理ADR，兩組間差異有顯著性（P<0.05）兩組中ADR的轉(zhuǎn)歸均為治愈或好轉(zhuǎn)，兩組間無(wú)顯著性差異（P>0.05）2022/12/1154研究結(jié)果——ADR影響因素影響氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：用藥天數(shù)和合并用藥種類數(shù)影響左氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：2022/12/1155研究結(jié)果——用藥合理性評(píng)價(jià)2022/12/1156處理ADR的直接成本測(cè)算合理用藥和不合理用藥所致的ADR處理成本比較兩藥合理用藥與ADR降低后的凈成本比較ADR的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)2022/12/1157

從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上講，由于藥品價(jià)格較高和臨床不合理用藥，致使左氧氟沙星組抗菌藥物成本高于氧氟沙星組。減少部分不合理用藥因素就可能減輕較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)實(shí)行藥品統(tǒng)一招標(biāo)可以在一定程度上降低藥品價(jià)格，從而減輕患者和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)2022/12/1158概念2022/12/1159三實(shí)驗(yàn)性研究-隨機(jī)臨床研究將人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)與對(duì)照兩組，將研究者所控制的措施給予實(shí)驗(yàn)人群組后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)局，以判定措施效果。2022/12/1160用途

(1)新藥、新療法或新制劑的效果評(píng)價(jià)

(2)預(yù)防措施效果的評(píng)價(jià)

(3)驗(yàn)證各類病因假說(shuō)，進(jìn)行因果探討

(4)醫(yī)療保健措施的評(píng)價(jià)主要類型

臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)2022/12/1161臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)以病人作為研究對(duì)象研究多在醫(yī)院進(jìn)行多稱為治療性試驗(yàn)應(yīng)盡可能用盲法隨機(jī)分配治療措施分配的治療不依從，應(yīng)當(dāng)測(cè)量其程度與原因如果研究的疾病沒(méi)有接受的療法，可以應(yīng)用安慰劑作為比較2022/12/1162藥物流行病學(xué)新方法20世紀(jì)70年代開(kāi)始，提出混合型研究設(shè)計(jì)巢式病例對(duì)照研究（nestedcase-controlstudy）病例-隊(duì)列研究（case-cohortstudy）病例-病例研究（case-onlystudy）隨訪患病率研究（follow-upprevalencestudy）兩階段病例對(duì)照研究（two-phasecase-controlstudy）病例交叉設(shè)計(jì)（case-crossoverstudy）等設(shè)計(jì)效率高、花費(fèi)少、適用范圍廣，便于計(jì)算機(jī)處理和分析數(shù)據(jù)2022/12/116