胃癌指南內(nèi)鏡和靶向治療篇

（優(yōu)選）胃癌指南內(nèi)鏡和靶向治療篇第一頁，共四十二頁。NCCN即美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NationalComprehensiveCancerNetwork）是由美國最頂尖的21家美國癌癥中心組成的學(xué)術(shù)聯(lián)盟。

2006年NCCN首次與中國腫瘤專家合作，推出NCCN中國版。第二頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期及治療原則靶向治療最佳支持治療原則第三頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期及治療原則內(nèi)鏡已成為胃癌患者診斷、分期、治療及癥狀改善的一項重要手段。近幾年NCCN指南的修訂，該部分的內(nèi)容每一版均有大幅度的更新。第四頁，共四十二頁。內(nèi)鏡診斷

診斷性及篩查性內(nèi)鏡檢查的目的在于明確腫瘤是否存在及部位，并對任何可疑病灶進(jìn)行活檢。第五頁，共四十二頁。內(nèi)鏡診斷應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡活檢鉗進(jìn)行多點（6-8）活檢，為組織學(xué)檢查提供足夠的材料，尤其在潰瘍病灶部位。較大活檢鉗有利于提高活檢量。第六頁，共四十二頁。內(nèi)鏡診斷內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù)(EMR)可完成對小病灶的評估。EMR切除病灶≤3cm可以完全實施并提供更多的組織標(biāo)本以利于病理醫(yī)生更好的評估：組織分化程度、脈管浸潤及浸潤深度等，而進(jìn)行更準(zhǔn)確的T分期。同時切取活檢是潛在治療的方法。第七頁，共四十二頁。內(nèi)鏡診斷在活檢無法確診時可刷片或灌洗液的細(xì)胞學(xué)檢查可確認(rèn)癌癥是否存在。第八頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期在治療前進(jìn)行超聲內(nèi)鏡（EUS）檢查對于胃癌的初始臨床分期十分重要。1、仔細(xì)分辨超聲圖像可提供腫瘤浸潤深度（T分期）的證據(jù)。2、發(fā)現(xiàn)可能存在腫瘤細(xì)胞的異?；蚰[大淋巴結(jié)（N評估）3、有時還可發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處播散征象，如周圍臟器病灶（M分期）或腹水。這對于那些考慮行EMR的患者尤為重要。第九頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期EUS對腫瘤T分期和N分期的準(zhǔn)確度分別達(dá)到65%-92%和50%-95%。MatsumotoY,YanaiH,TokiyamaH,etal.Endoscopicultrasonographyfordiagnosisofsubmucosalinvasioninearlygastriccancer[J].JGastroenterol,2000,35(5):326-331.第十頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期T1期：1-3層暗區(qū)擴(kuò)大對應(yīng)淺表、粘膜深層及粘膜下層的腫瘤浸潤。T2期：1-4層暗區(qū)擴(kuò)大對應(yīng)固有肌層浸潤。T3期：腫瘤突破固有肌層導(dǎo)致外界不規(guī)則對應(yīng)漿膜下層侵犯。T4a期：漿膜亮界的缺失。T4b期：腫塊累及周圍器官，如肝臟、胰腺、脾等第十一頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期T1期T4期T3期T2期第十二頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期EUS也易于觀察胃周淋巴結(jié)。

若明確胃周有腫大、低回聲（暗區(qū)）、內(nèi)部均勻、包膜完整的圓形結(jié)構(gòu)，應(yīng)考慮為惡性或炎淋巴結(jié)。第十三頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期在不會穿透原發(fā)腫瘤或大血管的情況下，如對治療決策的制定有意義，應(yīng)該對可疑淋巴結(jié)實施細(xì)針穿刺（FNA）。第十四頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療內(nèi)鏡治療的主要手段有EMR和ESD。第十五頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療EMR治療用于早期胃癌。指南指出對于病灶直徑小于1.5cm，組織病理學(xué)為高或中分化，浸潤深度未超過粘膜下層淺肌層，無脈管浸潤的患者，內(nèi)鏡治療已經(jīng)足夠。但本次指南未對EMR和ESD的具體適應(yīng)癥作出明確敘述。第十六頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療2010年日本胃癌治療指南第三版中EMR適應(yīng)癥：直徑2cm以下、黏膜內(nèi)癌、組織學(xué)類型為分化型（pap、tub1、tub2），大體類型不計但無潰瘍存在，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。JapaneseGastricCancerAssociation.Japanesegastriccancertreatmentguidelines2010(ver.3).GastricCancer.2011;14:113-23.第十七頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療第十八頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療ESD適應(yīng)癥1、分化型腺癌，局限于粘膜層，不合并潰瘍，不論病灶大小2、分化型腺癌，局限于粘膜層，雖合并潰瘍，但病灶<3cm3、未分化型腺癌，局限于粘膜層，不合并潰瘍，病灶<2cm4、分化型腺癌，盡管浸潤至粘膜下層淺層，病灶<3cmJapaneseGastricCancerAssociation.Japanesegastriccancertreatmentguidelines2010(ver.3).GastricCancer.2011;14:113-23.第十九頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療ESD對胃的小病灶整塊切除已經(jīng)被證實比EMR在早期胃癌中更有效.

SoetiknoR,KaltenbachT,YehR,etal.Endoscopicmucosalresectionforearlycancersoftheuppergastrointestinaltract[J].JClinOncol,2005,23(20):4490-4498第二十頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療但ESD相對EMR開展需要術(shù)者具備更高的技巧和完備的器材。同時兩者雖然出血的風(fēng)險相當(dāng)，但穿孔的風(fēng)險ESD高于EMR。第二十一頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療

EMR或ESD治療早期胃癌，病理證實為低化、證實具有脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或侵犯胃壁粘膜下層深肌層，則認(rèn)為切除不完全，應(yīng)該考慮繼續(xù)行胃切除及周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)。第二十二頁，共四十二頁。早期胃癌的ESD治療第二十三頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療其他內(nèi)鏡治療1、內(nèi)鏡下腫瘤消融：推薦用于短期止血。2、內(nèi)鏡下金屬擴(kuò)張支架置入術(shù)：可長期有效緩解胃食管結(jié)合部或胃流出道的腫瘤梗阻（胃空腸吻合手術(shù)可能對長期生存更加有益）3、通過內(nèi)鏡引導(dǎo)下行胃造瘺或空腸造瘺：用于改善經(jīng)嚴(yán)格篩選、腫瘤未侵犯胃遠(yuǎn)端的病例的厭食、吞咽困難或營養(yǎng)不良的長期癥狀。第二十四頁，共四十二頁。治療后監(jiān)測每3-6個月隨訪1次，共1-2年；之后每6-12個月隨訪1次，共3-5年；以后每年1次。第二十五頁，共四十二頁。治療后監(jiān)測在胃癌根治性治療后的內(nèi)鏡監(jiān)測需要密切關(guān)注粘膜表面變化的細(xì)節(jié)并對所見任何異常部位進(jìn)行多點（4-6）活檢。狹窄部位需要進(jìn)行活檢以除外腫瘤因素。第二十六頁，共四十二頁。治療后監(jiān)測內(nèi)鏡檢查中結(jié)合超聲內(nèi)鏡對發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)敏感性較高。如發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)或胃壁增厚，需在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺。第二十七頁，共四十二頁。靶向治療晚期胃癌的治療一直是一個研究熱點，隨著靶向藥物在乳腺癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤治療中獲得成功，人們對晚期胃癌的靶向藥物治療也開始進(jìn)行一些有益的嘗試。第二十八頁，共四十二頁。靶向治療人表皮生長因子受體2（HER2）基因和（或）HER2蛋白經(jīng)證實在胃癌和胃食管結(jié)合部腺的發(fā)生起重要作用。

文獻(xiàn)報道的HER2基因擴(kuò)增及HER2蛋白過表達(dá)在胃癌分別為12%～27%和9%～23%。

HechtmanJF,PolydoridesAD.HER2/neugeneamplificationandproteinoverexpressioningastricandgastroesophagealjunctionadenocarcinoma:areviewofhistopathology,diagnostictesting,andclinicalimplications.ArchPathol[J]LabMed,2012,136(6):691-697.JanjigianYY,WernerD,PauligkC,etal.PrognosisofmetastaticgastricandgastroesophagealjunctioncancerbyHER2status:aEuropeanandUSAInternationalcollaborativeanalysis[J].AnnOncol,2012,23(10):2656-2662.第二十九頁，共四十二頁。靶向治療但HER2表達(dá)情況與胃癌患者的預(yù)后之間的關(guān)系仍不明確。

一些研究顯示HER2-neu陽性患者預(yù)后差。而其他一些研究顯示除了小部分腸型胃癌患者外，HER2表達(dá)與患者生存沒有相關(guān)性。HER2表達(dá)情況最重要的臨床意義在于關(guān)系著進(jìn)展期或晚期胃癌患者的治療。所以指南推薦只在轉(zhuǎn)移性胃癌患者在診斷時要行HER2檢測。第三十頁，共四十二頁。靶向治療ToGA研究是首個在HER2陽性胃癌患者中評價曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物治療晚期胃癌的前瞻性多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床研究。

第三十一頁，共四十二頁。靶向治療ToGA研究中，594例HER-2陽性的胃或食管胃結(jié)合部腺癌（局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性）?；颊弑浑S機(jī)分組，分別接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療或單純化療。其中大部分為胃癌患者（曲妥珠單抗組80%，化療組83%）。中位隨訪時間在兩組分別為19個月和17個月。與單純化療相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的中位總生存期顯著改善（分別為13.8個月和11個月；p=0.046）。這一研究確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER-2陽性的晚期胃或食管胃結(jié)合部癌患者中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位。第三十二頁，共四十二頁。靶向治療Ramucirumab是目前有一種最新發(fā)現(xiàn)能有效治療晚期胃癌的靶向藥物。目前剛剛完成III期臨床研究。之前關(guān)于Ramucirumab的REGARD研究均證實對Ramucirumab于一線治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌是新的有效藥物。FuchsCS,TomasekJ,YongCJ,etal.REGARDTrialInvestigators.Ramucirumabmonotherapyforpreviouslytreatedadvancedgastricorgastro-oesophagealjunctionadenocarcinoma(REGARD):aninternational,randomised,multicentre,placebo-controlled,phase3trialLancet.2014Jan4;383(9911):31-9.doi:10.1016/S0140-6736(13)61719-5.Epub2013Oct3.第三十三頁，共四十二頁。靶向治療2014舊金山胃腸道腫瘤研討會上公布的Ramucirumab的另一項III期胃癌研究報告（RAINBOW研究）也取得成功。Ramucirumab還同時在進(jìn)行關(guān)于結(jié)腸癌等其他晚期腫瘤的III期臨床試驗。第三十四頁，共四十二頁。靶向治療目前處于臨床試驗階段還有西妥昔單抗，貝伐珠單抗、索拉非尼。第三十五頁，共四十二頁。最佳支持治療原則最佳支持治療的目的：預(yù)防和減輕患者的病痛，并使患者及其家庭盡可能獲得最佳的生活質(zhì)量，無論其疾病分期或是否需要其他治療。對于胃癌患者來說，采取能減輕主要癥狀的干預(yù)措施將可能延長其生存期，尤其是多學(xué)科聯(lián)合的綜合支持治療將能夠更好地提高生活質(zhì)量和延長生存。因此，指南鼓勵對胃癌患者進(jìn)行多學(xué)科姑息支持治療。第三十六頁，共四十二頁。最佳支持治療出血出血是胃癌的常見癥狀，可以是腫瘤出血，也可以是腫瘤相關(guān)癥狀或治療引起的出血。第三十七頁，共四十二頁。最佳支持治療1、急性出血：（嘔血或黑便）的患者應(yīng)進(jìn)行緊急內(nèi)鏡檢查，并對檢查時發(fā)現(xiàn)出血點進(jìn)行內(nèi)鏡止血。若內(nèi)鏡止血無效，可以考慮介入放射造影血管栓塞術(shù)或外照射放療。2、胃癌慢性出血：外照射放療。第三十八頁，共四十二頁。最佳支持治療梗阻1、內(nèi)鏡治療指南主要推薦實用球囊擴(kuò)張或置入腸內(nèi)支架，以緩解輸出口梗阻或食管支架緩解胃食管結(jié)合部/賁門梗阻。2、手術(shù)治療3、放化療第三十九頁，共