仿制藥藥理毒理要求和問(wèn)題課件

仿制藥藥理毒理要求和問(wèn)題仿制藥藥理毒理要求和問(wèn)題

一、概述

二、技術(shù)要求與問(wèn)題三、小結(jié)

仿制藥

一、概述仿

一、概述

二、技術(shù)要求與問(wèn)題三、小結(jié)

仿制藥

一、概述仿

我國(guó)仿制藥研究水平

-對(duì)被仿品種的甄別能力？仿制藥的仿創(chuàng)結(jié)合能力

-新劑型、新工藝等？創(chuàng)新－仿制－再創(chuàng)新

現(xiàn)狀現(xiàn)狀

張華吉ChineseJournalofNewDrugs2009,18(7)張華吉ChineseJourna

科學(xué)選擇被仿制藥關(guān)注當(dāng)下臨床價(jià)值評(píng)價(jià)（歷史、審評(píng)審批、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)）扎實(shí)的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)較全面的臨床安全、有效研究支持有力的非臨床安全、有效研究支持

優(yōu)選基礎(chǔ)上

保證仿制藥可替代被仿制藥

仿制藥研發(fā)與評(píng)價(jià)核心仿制藥研發(fā)與評(píng)價(jià)核心

IMS公司:未來(lái)5年仿制藥銷售額將以14%～17%

速度遞增，比整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的銷售預(yù)期多9%。

2008年全球?qū)⒂心赇N售額約200億美元的藥品面臨專利過(guò)期。

[1]中國(guó)商品網(wǎng).2008年全球藥品市場(chǎng)預(yù)測(cè)

機(jī)遇機(jī)遇

《藥品注冊(cè)管理辦法》

第七十四條

仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究。

拉氧頭孢抗菌活性：R異構(gòu)體>S異構(gòu)體

R型與S型在體內(nèi)的比值隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而改變

R異構(gòu)體排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降。

報(bào)道：不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為特征有差異，而HPLC測(cè)定不能區(qū)分該差異。拉氧頭孢

《藥品注冊(cè)管理辦法》

第八十三條

已確認(rèn)存在安全性問(wèn)題的上市藥品，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請(qǐng)。

關(guān)注安全性問(wèn)題

SFDA撤銷甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)鹽酸芬氟拉明（1973-2009年）

-引起心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)

-用于減肥風(fēng)險(xiǎn)大于利益關(guān)注安全性問(wèn)題

暫停受理和審批仿制藥申請(qǐng)《關(guān)于加強(qiáng)葛根素注射劑管理的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2005]647號(hào)）中規(guī)定暫停受理葛根素注射劑的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊(cè)申請(qǐng)?！蛾P(guān)于暫停受理銀杏達(dá)莫注射液等117個(gè)品種已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)有關(guān)事宜的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2005]52號(hào)）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求，自2007年6月8日起，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用單位應(yīng)暫停生產(chǎn)、銷售和使用馬來(lái)酸替加色羅各類制劑(增加心血管缺血事件)

，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)收回；暫停馬來(lái)酸替加色羅各類制劑新藥和仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的受理，并暫停馬來(lái)酸替加色羅各類制劑的審批。

關(guān)注安全性問(wèn)題SFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-2010）

2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問(wèn)題及其國(guó)外采取的新監(jiān)管措施。

-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）及其復(fù)方制劑的上市許可。

已有的限制性措施無(wú)法降低其心血管風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。

關(guān)注安全性問(wèn)題

申報(bào)資料審查

化學(xué)藥品5、6類(1253)

-184（15%）

-496（40%）中藥、天然藥物8、9類(197)-28（14.2%）

-51（25.8%）問(wèn)題-完整性、數(shù)據(jù)真實(shí)性藥學(xué)、基本情況、管理信息生物等效性、藥理毒理避免遺漏重要研究

-退出審評(píng)程序

-補(bǔ)充資料申報(bào)資料審查化學(xué)藥品5、6類(1253)

一、概述

二、技術(shù)要求與問(wèn)題三、小結(jié)

仿制藥

一、概述仿

強(qiáng)調(diào)：仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn)仿制藥研究目標(biāo)

仿制藥研究不能機(jī)械套用已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)以仿制藥與被仿制藥的安全、有效一致為目標(biāo)，針對(duì)具體品種制定個(gè)性化注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不同申報(bào)者的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同

-采用不同原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不同強(qiáng)調(diào)：仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn)仿制藥國(guó)內(nèi)國(guó)外

仿國(guó)內(nèi)國(guó)外

仿制藥相關(guān)技術(shù)要求化藥:3、6類中藥、天然藥物：9類生物制品：15類

仿制藥相關(guān)

3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品（1）已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

化藥注冊(cè)分類3化藥注冊(cè)分類3

非臨床試驗(yàn)資料要求國(guó)外已經(jīng)上市的產(chǎn)品

要求各申報(bào)資料基本完整

-藥理試驗(yàn)

-毒理試驗(yàn)

化藥注冊(cè)分類3非臨床試驗(yàn)資料要求化藥注冊(cè)分類3

藥理毒理

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

化藥注冊(cè)分類3化藥注冊(cè)分類3

6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

一般不要求進(jìn)行動(dòng)物研究

16、藥理毒理研究資料綜述。+

關(guān)注：

-異構(gòu)體、多晶型等影響

-注射劑、外用制劑、特殊制劑

必要的動(dòng)物試驗(yàn)

化藥注冊(cè)分類6化藥注冊(cè)分類66.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

仿制藥和原創(chuàng)藥的五個(gè)一致

（成分、劑型、標(biāo)準(zhǔn)、有效性、安全性）必須是大生產(chǎn)條件下的樣品

參比制劑的對(duì)照研究

化藥注冊(cè)分類6化藥注冊(cè)分類6

-特殊制劑潛在影響藥物體內(nèi)特征-有效/安全

考慮:藥效、毒性試驗(yàn)

-注射劑、外用制劑考慮:局部毒性（刺激、過(guò)敏、溶血）

化藥注冊(cè)分類6化藥注冊(cè)分類6

注冊(cè)分類9仿制藥指注冊(cè)申請(qǐng)我國(guó)已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物。中藥注冊(cè)分類9仿制藥中藥

注冊(cè)分類9

第十一條仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品。如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應(yīng)進(jìn)行對(duì)比研究……

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

國(guó)食藥監(jiān)注[2008]3號(hào)

,1/08注冊(cè)分類9中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)

中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則（二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)提供充分的研究資料，說(shuō)明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。（三）處方中含有化學(xué)藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)注重輔料改變對(duì)藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料，說(shuō)明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有效性方面的一致性。

中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則

中藥、天然藥物

仿制的必要性？處方：含重金屬歷史：無(wú)規(guī)范安全性研究全面的毒理試驗(yàn)？安全性如何評(píng)價(jià)？臨床考慮治療疾病的輕重程度同類上市藥品比較必要性例中藥、天然藥物

中藥、天然藥物

仿制促孕、保胎、催乳類制劑，處方中含現(xiàn)代報(bào)道有遺傳毒性、生殖毒性或可疑陽(yáng)性的中藥

-遺傳毒性?-生殖毒性？

中藥、天然藥物成份占總固體>90%

過(guò)敏性溶血性刺激性

一般藥理急性毒性長(zhǎng)期毒性過(guò)敏性溶血性刺激性

成份占總固體<90%

中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求

申請(qǐng)仿制的中藥、天然藥物注射劑，如結(jié)構(gòu)明確的成份占總固體90%以上的有效成分成份占總固體>90%過(guò)敏性一般藥理成份占總固體<90%

保證中藥或天然藥物仿制的一致性問(wèn)題藥品標(biāo)準(zhǔn)不明確（46%）處方不完整，缺少藥味劑量無(wú)制法或制成總量關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確

-XXX原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確，且標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源無(wú)出處

-XX提取物，仿制原料藥，原標(biāo)準(zhǔn)處方量和制成總量均不明確，而且在制法中無(wú)具體的提取溶劑使用量和處理時(shí)間

15.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。

藥理:

藥效+

藥代±

毒理:

一般藥理+

急毒+

長(zhǎng)毒+

免疫毒性±

生物制品15生物制品15

側(cè)重比較分析制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)活性（必要時(shí)包括藥代）與已上市銷售制品的一致性。如與已上市制品基本相同-立題成立

不同工藝或采用純化溶劑不同

-同樣產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的差異美：-rTPA由原轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)改為懸浮培養(yǎng)-活性降低；

-凝血因子Ⅷ

病毒滅活工藝改為加熱法使用6月，多數(shù)人產(chǎn)生抗體

生物制品15生物制品15

毒理：一種相關(guān)動(dòng)物

長(zhǎng)毒：一個(gè)月藥效：1－2項(xiàng)主要藥效穩(wěn)定性差-易失活特異性強(qiáng)-動(dòng)物種屬免疫原性-生物活性多組織親和性-作用廣泛

申請(qǐng)減免藥理毒理研究:

結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測(cè)綜合考慮,充分確證其與已上市制品的一致性生物制品15生物制品15

仿制藥研究關(guān)注

立題優(yōu)選各技術(shù)環(huán)節(jié)仿制藥研究關(guān)注

立題優(yōu)選的背景調(diào)研

被仿制藥的療效與安全性評(píng)價(jià)

-臨床所處地位

-上市后國(guó)內(nèi)外最新評(píng)價(jià)

-重要ADR、修改說(shuō)明書信息立題優(yōu)選的背景調(diào)研

安全性、有效性研究和評(píng)價(jià)關(guān)注

某些早期上市藥品

-缺乏充分的研究

-說(shuō)明書不完善，臨床信息或缺

-缺少系統(tǒng)再評(píng)價(jià)，存在安全、有效問(wèn)題立題時(shí)：

-充分調(diào)研已上市藥品分析安全、有效和質(zhì)量可控信息的完整性、適應(yīng)證定位的合理性，判斷研發(fā)必要性

-相應(yīng)研究安全、有效信息不全-補(bǔ)充完善？立

題

優(yōu)

選安全性、有效性研究和評(píng)價(jià)關(guān)注立

題

優(yōu)

選

仿國(guó)外

文獻(xiàn)報(bào)道:上市后ADR

較嚴(yán)重ADR：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴(yán)重低血壓等資料:國(guó)外臨床研究支持力度？臨床前資料輔助支持力度？評(píng)價(jià):無(wú)法對(duì)安全、有效進(jìn)行充分全面的評(píng)價(jià)和利弊權(quán)衡。

立題優(yōu)選仿國(guó)外立題優(yōu)選

安全、有效研究和評(píng)價(jià)關(guān)注

上市同產(chǎn)品處方等信息-輔料種類和用法用量、藥包材藥品特性-pH值、溶解度、吸濕性、異構(gòu)體、多晶型等穩(wěn)定性(光、溫度等）生物學(xué)特性(藥動(dòng)學(xué)、ADR)

立

題

優(yōu)

選安全、有效研究和評(píng)價(jià)關(guān)注立

題

優(yōu)

選

XXX進(jìn)口藥品國(guó)外上市：1956年申報(bào)資料：未提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其有效性

立題優(yōu)選立題優(yōu)選

XXX仿國(guó)外非臨床：國(guó)外說(shuō)明書臨床：缺乏支持相應(yīng)適應(yīng)證的隨機(jī)、對(duì)照研究說(shuō)明書內(nèi)容：相關(guān)適應(yīng)證的療效、安全無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

立題優(yōu)選立題優(yōu)選

仿國(guó)外上市的改劑型品種國(guó)外：注射液國(guó)內(nèi)：粉針劑無(wú)菌保障：一般粉針劑的無(wú)菌保障水平低于終端滅菌申報(bào)資料：劑型選擇的依據(jù)？

立題優(yōu)選仿國(guó)外上市的改劑型品種立題優(yōu)選

藥學(xué)研究立題依據(jù)

藥理毒理研究

臨床研究

技術(shù)支持藥學(xué)研究立藥理毒理研究臨

藥學(xué)研究

保證藥品質(zhì)量的先行研究

關(guān)乎有效安全評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)

原料藥制劑藥學(xué)研究保證藥品質(zhì)量的

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)影響產(chǎn)品質(zhì)量各要素

-藥物本身

-穩(wěn)定性影響因素

-雜質(zhì)

……

確認(rèn)同質(zhì)性確認(rèn)同質(zhì)性

結(jié)構(gòu)確認(rèn)

XXX原料藥：含多個(gè)手性中心

-原料藥光學(xué)異構(gòu)型體研究？合成過(guò)程中如何控制光學(xué)異構(gòu)型體？光學(xué)異構(gòu)型體的確證和檢查？

結(jié)論：暫無(wú)法支持對(duì)原料藥光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)。

原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和中國(guó)SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，無(wú)法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量例例

處方確認(rèn)

XXX主要成分：維生素D2被仿產(chǎn)品：處方使用的是維生素D3例處方確認(rèn)例

有關(guān)物質(zhì)確認(rèn)化藥：1253（5/6）不通過(guò)：184個(gè)（15%）補(bǔ)充；496個(gè)（40%）

原因之一：缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究

5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng)

毒性：對(duì)人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷

例有關(guān)物質(zhì)確認(rèn)例

仿制原料藥仿制原料藥

生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝、輔料種類和用量等與已上市藥品不一致，可能導(dǎo)致

-產(chǎn)品安全、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致原料藥的有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑種類、含量晶型等

仿制原料藥比較研究仿制原料藥比XXX

質(zhì)量研究工作不完善。本品為多組份抗生素，未與上市同品種進(jìn)行組份及有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目的對(duì)比研究，無(wú)法確證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。XXX

未進(jìn)行本品與原發(fā)公司產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究，無(wú)法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量差異。例

原料藥研究XXX例原料藥研究質(zhì)量研究：未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查?，F(xiàn)有資料不能全面評(píng)價(jià)本品穩(wěn)定性。有關(guān)物質(zhì)：為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目，本品未對(duì)聚合物進(jìn)行研究。例

原料藥研究質(zhì)量研究：未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行

涉及類的進(jìn)口原料藥

關(guān)注該原料藥中國(guó)是否上市XXX屬于尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2的有關(guān)規(guī)定，即單獨(dú)申請(qǐng)進(jìn)口尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而本品無(wú)相應(yīng)制劑同時(shí)申報(bào)，無(wú)法進(jìn)行臨床研究。例涉及類的進(jìn)口原料藥例

注射用XXX國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的XXX原料藥僅用于口服制劑申報(bào)資料：

-口服原料藥制備注射用原料的精制工藝的選擇依據(jù)?-詳細(xì)精制工藝、精制前后質(zhì)量對(duì)比等研究?雜質(zhì)研究：未對(duì)可能在生產(chǎn)和儲(chǔ)存中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，對(duì)于大于％以上的雜質(zhì)缺乏必要的確定和限度設(shè)定依據(jù)。

例注射用XXX例

XXX溶出度與歐美藥典收載同品種的溶出度差異？處方工藝潛在較大差異生物利用度考察？例

原料藥XXX例

涉及類的仿國(guó)外藥品

原料藥：含多個(gè)手性中心

-原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？合成過(guò)程中如何控制光學(xué)構(gòu)型體？光學(xué)構(gòu)型體的確證和檢查？

結(jié)論：暫無(wú)法支持對(duì)原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)。

原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則要求，無(wú)法有效控制產(chǎn)品質(zhì)量例例

XXX

手性藥物立體構(gòu)型控制是質(zhì)量保證申報(bào)資料：

-未提供外購(gòu)中間體的合成路線及立體構(gòu)型控制

-未進(jìn)行立體構(gòu)型確證

-缺乏質(zhì)控關(guān)鍵項(xiàng)目研究例XXX例

原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定

原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定

有關(guān)物質(zhì)與安性研究雜質(zhì)含量超出國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或出現(xiàn)上市產(chǎn)品中未見的新雜質(zhì)，控制環(huán)節(jié)

-首先改進(jìn)處方工藝降低含量、種類

-分析雜質(zhì)安全并提供有關(guān)數(shù)據(jù)

-必要時(shí)進(jìn)行相關(guān)安全試驗(yàn)如國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度-雜質(zhì)含量/種類應(yīng)<已上市品種實(shí)測(cè)值-如>已上市品種實(shí)測(cè)值，需分析雜質(zhì)安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)-必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。

XXX要求確認(rèn)毒理試驗(yàn)樣品中的雜質(zhì)情況

1）原料來(lái)源:購(gòu)自多家或自制-說(shuō)明其用途和質(zhì)量（重點(diǎn)：雜質(zhì)），分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。

2）確定原料定點(diǎn)廠，提供制備工藝（說(shuō)明使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括比旋度、熔點(diǎn)等），重點(diǎn)對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗(yàn)證，對(duì)可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例XXX

β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過(guò)程中產(chǎn)生聚合物

-引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)因素之一，且引起臨床過(guò)敏反應(yīng)居各類抗生素之首。

原料藥：未進(jìn)行聚合物研究替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…

例

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使

XXX有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合擬進(jìn)行臨床的劑量制定本品的有關(guān)物質(zhì)的限度。資料：根據(jù)藥理毒理的實(shí)驗(yàn)樣品，主要的雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為％，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為0.5%。問(wèn)題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴(yán)格限度要求，其他雜質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度是根據(jù)最大耐受劑量推算的，基本認(rèn)可。要求：在臨床期間研究并嚴(yán)格反式異構(gòu)體的限度要求，對(duì)大于％的雜質(zhì)進(jìn)行定性，提高限度要求。

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例XXX有關(guān)

XXX

已知毒性雜質(zhì)：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶

-帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度<1ppm

資料：原料藥對(duì)該雜質(zhì)研究和控制?

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例XXX有關(guān)物質(zhì)-確

原料藥影響制劑申報(bào)鬼臼毒素酊：同時(shí)申報(bào)原料藥和制劑，原料藥申請(qǐng)已建議退審羅庫(kù)溴銨注射液：同期申報(bào)的原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)未批準(zhǔn)馬來(lái)酸曲美布汀緩釋片：關(guān)聯(lián)的原料藥申請(qǐng)已被退審原料藥影響制劑申報(bào)鬼臼毒素酊：同時(shí)申報(bào)原料藥和制劑，原料藥

仿制藥制劑仿制藥制劑

原料藥的合法性與制劑質(zhì)量處方的差異

-了解被仿制藥詳細(xì)處方組成

-比較差異可能帶來(lái)的影響

原料藥的合法性原料藥的合法性

注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉

確認(rèn)原料藥來(lái)源的合法性

-購(gòu)置的混粉原料無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)例

原料藥的合法性例原料藥的合法性

多種氨基酸制劑本品應(yīng)與混合氨基酸原料藥同時(shí)申報(bào)結(jié)論：由于未提供混合氨基酸原料藥資料，質(zhì)量和安全性無(wú)法評(píng)價(jià)

PVC包裝：已不推薦使用例

原料藥的合法性例原料藥的合法性

外購(gòu)原料藥-質(zhì)量保證？自制原料藥-質(zhì)量差異？

-符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)

-具體項(xiàng)目的檢測(cè)數(shù)據(jù)

-比較擇優(yōu)選用例

原料藥的合法性例原料藥的合法性

了解制劑通則規(guī)定

《中國(guó)藥典》二部附錄I“制劑通則”中規(guī)定“分散片中的藥物應(yīng)是難溶性的”。硫酸XXX分散片：本品在水中易溶，不適合設(shè)計(jì)為分散片。且現(xiàn)有研究未能證明本品和其片劑相比在質(zhì)量、安全性和臨床應(yīng)用等有改善或存在優(yōu)勢(shì)中國(guó)藥典2010年版二部附錄I“制劑通則”規(guī)定“泡騰片中的藥物應(yīng)是易溶性的”。硝酸XXX泡騰片

硝酸XXX在水中不溶，不適合設(shè)計(jì)為泡騰片仿制藥藥理毒理要求和問(wèn)題課件

制劑輔料的要求輔料選用的一致性？?jī)?yōu)先選取安全性有保障的常用輔料輔料級(jí)別應(yīng)符合相應(yīng)給藥途徑的要求某些特殊輔料的使用應(yīng)有資料支持制劑輔料的要求

制劑輔料的要求可能引起制劑安全性問(wèn)題

-輔料種類、質(zhì)量符合相應(yīng)制劑要求

-輔料用量超過(guò)已知安全范圍

-活性成分生物利用度>上市藥品

從安全考慮

-動(dòng)物試驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)制劑輔料的要求注射劑

-處方中使用的乳糖為口服制劑用輔料，其質(zhì)量控制不符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）的相關(guān)要求。國(guó)外上市

-XX口崩片：輔料不同潛在CNS、肝毒性改變？

-XX貼片（激素）外用制劑：輔料不同

PK相差甚遠(yuǎn)例注射劑例

XXX-腹膜透析液內(nèi)包材：PVC（可能導(dǎo)致DEHP遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱患）動(dòng)物試驗(yàn)：DEHP潛在致癌性等毒性已有其他可替代材料例XXX例

臨床研究臨床研究

國(guó)內(nèi)外近期用藥評(píng)價(jià)？在同類藥物中的優(yōu)勢(shì)？

-針對(duì)疾病

-作用機(jī)制

-有效性

-安全性

確認(rèn)臨床地位確認(rèn)臨床地位

適應(yīng)證：與提供的國(guó)外說(shuō)明書不同臨床研究

-缺乏關(guān)鍵報(bào)告

-臨床資料文字描述缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性和專業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理性及安全有效的評(píng)價(jià)

-相對(duì)現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢(shì)無(wú)法判斷例

確認(rèn)臨床定位例確認(rèn)臨床定位

適應(yīng)證：消除困倦和疲憊感定位：預(yù)防、治療、診斷疾病

-亞健康表現(xiàn)疾病分類？例

確認(rèn)臨床定位例確認(rèn)臨床定位

復(fù)合氨基酸溶液國(guó)內(nèi)：已批多種比例不同的品種申報(bào)：與已批品種比較的優(yōu)勢(shì)？臨床需求？例

臨床需求例臨床需求2007-10-11修訂稿征求意見通知《化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則》安全性、有效性和質(zhì)量控制驗(yàn)證一般采用對(duì)比研究方法采用被仿制藥作為參比制劑

-質(zhì)量源于被仿制藥

-直接影響生物等效性試驗(yàn)可靠性

2007-10-11修訂稿征求意見通知

選擇被仿制藥一般原則

-首選已在我國(guó)上市的原發(fā)廠相同劑型

-其次不能獲得原發(fā)廠產(chǎn)品，可選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的主導(dǎo)非原發(fā)廠產(chǎn)品[提供相關(guān)質(zhì)量證明（如含量、溶出度等檢查結(jié)果）]并說(shuō)明理由

生物等效性試驗(yàn)

參比制劑選擇不符合要求臨床批件

-要求：選擇已上市的原研廠家產(chǎn)品作為參比制劑

-提交的試驗(yàn)仍未按要求進(jìn)行（卡維地洛片、馬來(lái)酸依那普利片等已有原研廠產(chǎn)品上市）例生物等效性試驗(yàn)例

生物等效性試驗(yàn)

檢測(cè)方法不符合要求原則：選擇靈敏度高、特異性強(qiáng)的方法如抗菌藥：色譜法、微生物法等（微生物法-個(gè)別檢測(cè)受活性代謝物干擾、旋光異構(gòu)體或組分過(guò)多不易分辨）

未選擇色譜法：如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和頭孢地尼分散片例例

生物等效性試驗(yàn)

清洗期設(shè)置時(shí)間不符合要求清洗期≥7個(gè)消除半衰期

-某藥物消除半衰期為32小時(shí)清洗期為1周（168小時(shí)）實(shí)際清洗期應(yīng)：224小時(shí)例例

生物等效性試驗(yàn)給藥方法與臨床不符如口崩片采用溫水送服生物等效性試驗(yàn)圖譜問(wèn)題全部圖譜相應(yīng)分析批標(biāo)準(zhǔn)曲線質(zhì)控樣品色譜圖受試者例數(shù)

18～24例（退出受試者）

例生物等效性試驗(yàn)例

藥理毒理研究要求與問(wèn)題分析

藥理毒理研究要求與問(wèn)題分析

申報(bào)資料側(cè)重分析仿制/被仿制藥的差異分析差異對(duì)安全、有效影響程度進(jìn)行必要的藥理毒理研究申報(bào)資料側(cè)重

注射給藥制劑1、有效性研究某些注射劑如采用了可能對(duì)活性成分的吸收產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)、分布等制劑技術(shù)，則需要對(duì)其釋放、吸收行為進(jìn)行考察。2、安全性研究注射劑安全性的影響因素

-原料藥質(zhì)量：合法性、雜質(zhì)的一致

-輔料：符合注射用要求

-用量：超過(guò)常規(guī)量-相關(guān)安全文獻(xiàn)/試驗(yàn)？注射給藥制劑

不同類型注射劑全身過(guò)敏性試驗(yàn)溶血性試驗(yàn)局部刺激性試驗(yàn)不同類型注射劑

局部制劑1、有效性研究-影響活性成分釋放、滲透吸收藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出關(guān)注活性成分的粒徑分布處方用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)的成分和數(shù)量等2、安全性研究-處方輔料差異？

局部過(guò)量吸收：導(dǎo)致明顯系統(tǒng)毒性？-局部安全性：刺激性、過(guò)敏性

提示有一定毒性

-與已上市藥對(duì)比研究進(jìn)行全身暴露量研究局部制劑

藥效試驗(yàn)關(guān)注

提供必要的比較試驗(yàn)晶型

-JP和BP:為類白色粉末

-本品:為結(jié)晶型口服，原料藥微溶于水，在其他有機(jī)溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對(duì)溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響

-藥效：體內(nèi)、體外比較試驗(yàn)？

-文獻(xiàn)：現(xiàn)有資料與文獻(xiàn)相比的科學(xué)性？例藥效試驗(yàn)關(guān)注例

藥效試驗(yàn)關(guān)注

特殊品種的必要試驗(yàn)數(shù)據(jù)頭孢類抗生素未提供對(duì)近期有代表性的國(guó)內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進(jìn)行比較未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)耐藥的研究例藥效試驗(yàn)關(guān)注例XXX仿制國(guó)外國(guó)外上市：1987年藥效：國(guó)內(nèi)臨床分離菌體外/內(nèi)試驗(yàn)

-敏感程度？

-耐藥性？體外抗菌試驗(yàn)：1000株以上耐藥變異株體內(nèi)抗菌試驗(yàn)：針對(duì)適應(yīng)證>2株例XXX例

復(fù)方XXX仿國(guó)外適應(yīng)證女性非感染性外陰瘙癢和皮膚疾病所致的瘙癢癥狀

A（局麻藥）+B（抗過(guò)敏藥）+C（抗菌藥）正常生理狀態(tài)：局部菌群的平衡？資料：缺乏本復(fù)方人體系統(tǒng)規(guī)范的安全有效試驗(yàn)資料缺乏除局部安全性試驗(yàn)資料外的其它藥理毒理試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料無(wú)法評(píng)價(jià)本品的安全有效性例例BP2000年版明確記載某藥物的晶型存在多晶型要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻(xiàn)資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗(yàn)，并注意晶型是否與國(guó)外上市產(chǎn)品晶型相同?-必要的藥效比較試驗(yàn)?

醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型的晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。例

多晶型BP2000年版例多晶型

可能改變體內(nèi)分布、代謝的特殊制劑-脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大潛在體內(nèi)分布和消除等方面的差異非臨床研究

-藥動(dòng)學(xué)

-毒理研究

脂質(zhì)體注射劑仿制特殊劑型關(guān)注分布、靶向、消除的等同性？

PK比較

有變化毒性？

例脂質(zhì)體注射劑例

注射用XXX納米粒

目的：緩釋、靶向

試驗(yàn)：藥效、急毒、過(guò)敏刺激、溶血問(wèn)題：

PK特征？組織分布、代謝？

長(zhǎng)期毒性？

例注射用XXX納米粒例

長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)原發(fā)者:結(jié)晶型申報(bào)者:無(wú)定形比較:

無(wú)定形組:高劑量組雌性動(dòng)物腎臟重量輕度升高，腸系膜淋巴結(jié)病理學(xué)檢查見動(dòng)物副皮質(zhì)體積輕、中度增生發(fā)生率高于結(jié)晶型

-毒代：在0、84天，高劑量無(wú)定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高~

倍結(jié)論：本品無(wú)定形的暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān)臨床用法用量的調(diào)整？人體藥代動(dòng)力學(xué)與結(jié)晶型的比較？

例長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注例

遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注

已知有遺傳毒性的雜質(zhì)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增加了2個(gè)有遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控。對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)B的控制制定的限度為10ppm，大于歐盟限度

-進(jìn)一步補(bǔ)充提供毒理學(xué)研究。例遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注例

遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注

結(jié)果確認(rèn)的資料

XXX降壓藥（1988年僅一國(guó)上市）補(bǔ)充：遺傳毒性和致癌性文獻(xiàn)遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗(yàn)致癌性試驗(yàn)：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加具體劑量？提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的可借鑒程度有限。結(jié)論：現(xiàn)有臨床前藥理毒理信息不能支持其用于臨床研究的安全性。

例遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注例

關(guān)注手性藥物對(duì)映體的毒性差異

“反應(yīng)停事件”-酞胺哌啶酮（Thalidomide）混有左右兩種手性分子的外消旋體藥物的兩面性體現(xiàn)導(dǎo)致萬(wàn)名畸形兒

“S-對(duì)映體”致使胎兒畸形的罪魁關(guān)注手性藥物對(duì)映體的毒性差異

其母親孕期曾服

“反應(yīng)?！保╰halidomide）其母親孕期曾服“反應(yīng)?！保╰halidom

一、概述

二、技術(shù)要求與問(wèn)題三、小結(jié)

仿制藥

一、概述仿

科學(xué)的藥學(xué)研究

-藥學(xué)等效科學(xué)的生物學(xué)研究

-生物學(xué)等效對(duì)照藥選擇、方法學(xué)

-必要的動(dòng)物試驗(yàn)支持保證仿制藥與被仿制藥的同質(zhì)性

仿制藥評(píng)價(jià)重點(diǎn)仿制藥評(píng)價(jià)重

臨床評(píng)價(jià)結(jié)論

-循證醫(yī)學(xué)

-國(guó)內(nèi)外報(bào)道藥品更新替代

-更有效

-更安全

-更方便

貫徹?fù)駜?yōu)思路貫徹?fù)駜?yōu)思路

生產(chǎn)批件新藥證書臨床批件生產(chǎn)批件新藥證書臨床批件謝謝大家！

結(jié)語(yǔ)謝謝大家！結(jié)語(yǔ)仿制藥藥理毒理要求和問(wèn)題仿制藥藥理毒理要求和問(wèn)題

一、概述

二、技術(shù)要求與問(wèn)題三、小結(jié)

仿制藥

一、概述仿

一、概述

二、技術(shù)要求與問(wèn)題三、小結(jié)

仿制藥

一、概述仿

我國(guó)仿制藥研究水平

-對(duì)被仿品種的甄別能力？仿制藥的仿創(chuàng)結(jié)合能力

-新劑型、新工藝等？創(chuàng)新－仿制－再創(chuàng)新

現(xiàn)狀現(xiàn)狀

張華吉ChineseJournalofNewDrugs2009,18(7)張華吉ChineseJourna

科學(xué)選擇被仿制藥關(guān)注當(dāng)下臨床價(jià)值評(píng)價(jià)（歷史、審評(píng)審批、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)）扎實(shí)的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)較全面的臨床安全、有效研究支持有力的非臨床安全、有效研究支持

優(yōu)選基礎(chǔ)上

保證仿制藥可替代被仿制藥

仿制藥研發(fā)與評(píng)價(jià)核心仿制藥研發(fā)與評(píng)價(jià)核心

IMS公司:未來(lái)5年仿制藥銷售額將以14%～17%

速度遞增，比整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的銷售預(yù)期多9%。

2008年全球?qū)⒂心赇N售額約200億美元的藥品面臨專利過(guò)期。

[1]中國(guó)商品網(wǎng).2008年全球藥品市場(chǎng)預(yù)測(cè)

機(jī)遇機(jī)遇

《藥品注冊(cè)管理辦法》

第七十四條

仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究。

拉氧頭孢抗菌活性：R異構(gòu)體>S異構(gòu)體

R型與S型在體內(nèi)的比值隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而改變

R異構(gòu)體排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降。

報(bào)道：不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為特征有差異，而HPLC測(cè)定不能區(qū)分該差異。拉氧頭孢

《藥品注冊(cè)管理辦法》

第八十三條

已確認(rèn)存在安全性問(wèn)題的上市藥品，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請(qǐng)。

關(guān)注安全性問(wèn)題

SFDA撤銷甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)鹽酸芬氟拉明（1973-2009年）

-引起心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)

-用于減肥風(fēng)險(xiǎn)大于利益關(guān)注安全性問(wèn)題

暫停受理和審批仿制藥申請(qǐng)《關(guān)于加強(qiáng)葛根素注射劑管理的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2005]647號(hào)）中規(guī)定暫停受理葛根素注射劑的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊(cè)申請(qǐng)?！蛾P(guān)于暫停受理銀杏達(dá)莫注射液等117個(gè)品種已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)有關(guān)事宜的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2005]52號(hào)）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求，自2007年6月8日起，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用單位應(yīng)暫停生產(chǎn)、銷售和使用馬來(lái)酸替加色羅各類制劑(增加心血管缺血事件)

，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)收回；暫停馬來(lái)酸替加色羅各類制劑新藥和仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的受理，并暫停馬來(lái)酸替加色羅各類制劑的審批。

關(guān)注安全性問(wèn)題SFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-2010）

2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問(wèn)題及其國(guó)外采取的新監(jiān)管措施。

-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）及其復(fù)方制劑的上市許可。

已有的限制性措施無(wú)法降低其心血管風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。

關(guān)注安全性問(wèn)題

申報(bào)資料審查

化學(xué)藥品5、6類(1253)

-184（15%）

-496（40%）中藥、天然藥物8、9類(197)-28（14.2%）

-51（25.8%）問(wèn)題-完整性、數(shù)據(jù)真實(shí)性藥學(xué)、基本情況、管理信息生物等效性、藥理毒理避免遺漏重要研究

-退出審評(píng)程序

-補(bǔ)充資料申報(bào)資料審查化學(xué)藥品5、6類(1253)

一、概述

二、技術(shù)要求與問(wèn)題三、小結(jié)

仿制藥

一、概述仿

強(qiáng)調(diào)：仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn)仿制藥研究目標(biāo)

仿制藥研究不能機(jī)械套用已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)以仿制藥與被仿制藥的安全、有效一致為目標(biāo)，針對(duì)具體品種制定個(gè)性化注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不同申報(bào)者的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同

-采用不同原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不同強(qiáng)調(diào)：仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn)仿制藥國(guó)內(nèi)國(guó)外

仿國(guó)內(nèi)國(guó)外

仿制藥相關(guān)技術(shù)要求化藥:3、6類中藥、天然藥物：9類生物制品：15類

仿制藥相關(guān)

3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品（1）已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

化藥注冊(cè)分類3化藥注冊(cè)分類3

非臨床試驗(yàn)資料要求國(guó)外已經(jīng)上市的產(chǎn)品

要求各申報(bào)資料基本完整

-藥理試驗(yàn)

-毒理試驗(yàn)

化藥注冊(cè)分類3非臨床試驗(yàn)資料要求化藥注冊(cè)分類3

藥理毒理

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

化藥注冊(cè)分類3化藥注冊(cè)分類3

6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

一般不要求進(jìn)行動(dòng)物研究

16、藥理毒理研究資料綜述。+

關(guān)注：

-異構(gòu)體、多晶型等影響

-注射劑、外用制劑、特殊制劑

必要的動(dòng)物試驗(yàn)

化藥注冊(cè)分類6化藥注冊(cè)分類66.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

仿制藥和原創(chuàng)藥的五個(gè)一致

（成分、劑型、標(biāo)準(zhǔn)、有效性、安全性）必須是大生產(chǎn)條件下的樣品

參比制劑的對(duì)照研究

化藥注冊(cè)分類6化藥注冊(cè)分類6

-特殊制劑潛在影響藥物體內(nèi)特征-有效/安全

考慮:藥效、毒性試驗(yàn)

-注射劑、外用制劑考慮:局部毒性（刺激、過(guò)敏、溶血）

化藥注冊(cè)分類6化藥注冊(cè)分類6

注冊(cè)分類9仿制藥指注冊(cè)申請(qǐng)我國(guó)已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物。中藥注冊(cè)分類9仿制藥中藥

注冊(cè)分類9

第十一條仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品。如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應(yīng)進(jìn)行對(duì)比研究……

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

國(guó)食藥監(jiān)注[2008]3號(hào)

,1/08注冊(cè)分類9中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)

中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則（二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)提供充分的研究資料，說(shuō)明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。（三）處方中含有化學(xué)藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)注重輔料改變對(duì)藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料，說(shuō)明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有效性方面的一致性。

中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則

中藥、天然藥物

仿制的必要性？處方：含重金屬歷史：無(wú)規(guī)范安全性研究全面的毒理試驗(yàn)？安全性如何評(píng)價(jià)？臨床考慮治療疾病的輕重程度同類上市藥品比較必要性例中藥、天然藥物

中藥、天然藥物

仿制促孕、保胎、催乳類制劑，處方中含現(xiàn)代報(bào)道有遺傳毒性、生殖毒性或可疑陽(yáng)性的中藥

-遺傳毒性?-生殖毒性？

中藥、天然藥物成份占總固體>90%

過(guò)敏性溶血性刺激性

一般藥理急性毒性長(zhǎng)期毒性過(guò)敏性溶血性刺激性

成份占總固體<90%

中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求

申請(qǐng)仿制的中藥、天然藥物注射劑，如結(jié)構(gòu)明確的成份占總固體90%以上的有效成分成份占總固體>90%過(guò)敏性一般藥理成份占總固體<90%

保證中藥或天然藥物仿制的一致性問(wèn)題藥品標(biāo)準(zhǔn)不明確（46%）處方不完整，缺少藥味劑量無(wú)制法或制成總量關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確

-XXX原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確，且標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源無(wú)出處

-XX提取物，仿制原料藥，原標(biāo)準(zhǔn)處方量和制成總量均不明確，而且在制法中無(wú)具體的提取溶劑使用量和處理時(shí)間

15.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。

藥理:

藥效+

藥代±

毒理:

一般藥理+

急毒+

長(zhǎng)毒+

免疫毒性±

生物制品15生物制品15

側(cè)重比較分析制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)活性（必要時(shí)包括藥代）與已上市銷售制品的一致性。如與已上市制品基本相同-立題成立

不同工藝或采用純化溶劑不同

-同樣產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的差異美：-rTPA由原轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)改為懸浮培養(yǎng)-活性降低；

-凝血因子Ⅷ

病毒滅活工藝改為加熱法使用6月，多數(shù)人產(chǎn)生抗體

生物制品15生物制品15

毒理：一種相關(guān)動(dòng)物

長(zhǎng)毒：一個(gè)月藥效：1－2項(xiàng)主要藥效穩(wěn)定性差-易失活特異性強(qiáng)-動(dòng)物種屬免疫原性-生物活性多組織親和性-作用廣泛

申請(qǐng)減免藥理毒理研究:

結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測(cè)綜合考慮,充分確證其與已上市制品的一致性生物制品15生物制品15

仿制藥研究關(guān)注

立題優(yōu)選各技術(shù)環(huán)節(jié)仿制藥研究關(guān)注

立題優(yōu)選的背景調(diào)研

被仿制藥的療效與安全性評(píng)價(jià)

-臨床所處地位

-上市后國(guó)內(nèi)外最新評(píng)價(jià)

-重要ADR、修改說(shuō)明書信息立題優(yōu)選的背景調(diào)研

安全性、有效性研究和評(píng)價(jià)關(guān)注

某些早期上市藥品

-缺乏充分的研究

-說(shuō)明書不完善，臨床信息或缺

-缺少系統(tǒng)再評(píng)價(jià)，存在安全、有效問(wèn)題立題時(shí)：

-充分調(diào)研已上市藥品分析安全、有效和質(zhì)量可控信息的完整性、適應(yīng)證定位的合理性，判斷研發(fā)必要性

-相應(yīng)研究安全、有效信息不全-補(bǔ)充完善？立

題

優(yōu)

選安全性、有效性研究和評(píng)價(jià)關(guān)注立

題

優(yōu)

選

仿國(guó)外

文獻(xiàn)報(bào)道:上市后ADR

較嚴(yán)重ADR：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴(yán)重低血壓等資料:國(guó)外臨床研究支持力度？臨床前資料輔助支持力度？評(píng)價(jià):無(wú)法對(duì)安全、有效進(jìn)行充分全面的評(píng)價(jià)和利弊權(quán)衡。

立題優(yōu)選仿國(guó)外立題優(yōu)選

安全、有效研究和評(píng)價(jià)關(guān)注

上市同產(chǎn)品處方等信息-輔料種類和用法用量、藥包材藥品特性-pH值、溶解度、吸濕性、異構(gòu)體、多晶型等穩(wěn)定性(光、溫度等）生物學(xué)特性(藥動(dòng)學(xué)、ADR)

立

題

優(yōu)

選安全、有效研究和評(píng)價(jià)關(guān)注立

題

優(yōu)

選

XXX進(jìn)口藥品國(guó)外上市：1956年申報(bào)資料：未提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其有效性

立題優(yōu)選立題優(yōu)選

XXX仿國(guó)外非臨床：國(guó)外說(shuō)明書臨床：缺乏支持相應(yīng)適應(yīng)證的隨機(jī)、對(duì)照研究說(shuō)明書內(nèi)容：相關(guān)適應(yīng)證的療效、安全無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

立題優(yōu)選立題優(yōu)選

仿國(guó)外上市的改劑型品種國(guó)外：注射液國(guó)內(nèi)：粉針劑無(wú)菌保障：一般粉針劑的無(wú)菌保障水平低于終端滅菌申報(bào)資料：劑型選擇的依據(jù)？

立題優(yōu)選仿國(guó)外上市的改劑型品種立題優(yōu)選

藥學(xué)研究立題依據(jù)

藥理毒理研究

臨床研究

技術(shù)支持藥學(xué)研究立藥理毒理研究臨

藥學(xué)研究

保證藥品質(zhì)量的先行研究

關(guān)乎有效安全評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)

原料藥制劑藥學(xué)研究保證藥品質(zhì)量的

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)影響產(chǎn)品質(zhì)量各要素

-藥物本身

-穩(wěn)定性影響因素

-雜質(zhì)

……

確認(rèn)同質(zhì)性確認(rèn)同質(zhì)性

結(jié)構(gòu)確認(rèn)

XXX原料藥：含多個(gè)手性中心

-原料藥光學(xué)異構(gòu)型體研究？合成過(guò)程中如何控制光學(xué)異構(gòu)型體？光學(xué)異構(gòu)型體的確證和檢查？

結(jié)論：暫無(wú)法支持對(duì)原料藥光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)。

原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和中國(guó)SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，無(wú)法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量例例

處方確認(rèn)

XXX主要成分：維生素D2被仿產(chǎn)品：處方使用的是維生素D3例處方確認(rèn)例

有關(guān)物質(zhì)確認(rèn)化藥：1253（5/6）不通過(guò)：184個(gè)（15%）補(bǔ)充；496個(gè)（40%）

原因之一：缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究

5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng)

毒性：對(duì)人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷

例有關(guān)物質(zhì)確認(rèn)例

仿制原料藥仿制原料藥

生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝、輔料種類和用量等與已上市藥品不一致，可能導(dǎo)致

-產(chǎn)品安全、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致原料藥的有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑種類、含量晶型等

仿制原料藥比較研究仿制原料藥比XXX

質(zhì)量研究工作不完善。本品為多組份抗生素，未與上市同品種進(jìn)行組份及有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目的對(duì)比研究，無(wú)法確證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。XXX

未進(jìn)行本品與原發(fā)公司產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究，無(wú)法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量差異。例

原料藥研究XXX例原料藥研究質(zhì)量研究：未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查?，F(xiàn)有資料不能全面評(píng)價(jià)本品穩(wěn)定性。有關(guān)物質(zhì)：為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目，本品未對(duì)聚合物進(jìn)行研究。例

原料藥研究質(zhì)量研究：未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行

涉及類的進(jìn)口原料藥

關(guān)注該原料藥中國(guó)是否上市XXX屬于尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2的有關(guān)規(guī)定，即單獨(dú)申請(qǐng)進(jìn)口尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而本品無(wú)相應(yīng)制劑同時(shí)申報(bào)，無(wú)法進(jìn)行臨床研究。例涉及類的進(jìn)口原料藥例

注射用XXX國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的XXX原料藥僅用于口服制劑申報(bào)資料：

-口服原料藥制備注射用原料的精制工藝的選擇依據(jù)?-詳細(xì)精制工藝、精制前后質(zhì)量對(duì)比等研究?雜質(zhì)研究：未對(duì)可能在生產(chǎn)和儲(chǔ)存中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，對(duì)于大于％以上的雜質(zhì)缺乏必要的確定和限度設(shè)定依據(jù)。

例注射用XXX例

XXX溶出度與歐美藥典收載同品種的溶出度差異？處方工藝潛在較大差異生物利用度考察？例

原料藥XXX例

涉及類的仿國(guó)外藥品

原料藥：含多個(gè)手性中心

-原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？合成過(guò)程中如何控制光學(xué)構(gòu)型體？光學(xué)構(gòu)型體的確證和檢查？

結(jié)論：暫無(wú)法支持對(duì)原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)。

原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則要求，無(wú)法有效控制產(chǎn)品質(zhì)量例例

XXX

手性藥物立體構(gòu)型控制是質(zhì)量保證申報(bào)資料：

-未提供外購(gòu)中間體的合成路線及立體構(gòu)型控制

-未進(jìn)行立體構(gòu)型確證

-缺乏質(zhì)控關(guān)鍵項(xiàng)目研究例XXX例

原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定

原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定

有關(guān)物質(zhì)與安性研究雜質(zhì)含量超出國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或出現(xiàn)上市產(chǎn)品中未見的新雜質(zhì)，控制環(huán)節(jié)

-首先改進(jìn)處方工藝降低含量、種類

-分析雜質(zhì)安全并提供有關(guān)數(shù)據(jù)

-必要時(shí)進(jìn)行相關(guān)安全試驗(yàn)如國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度-雜質(zhì)含量/種類應(yīng)<已上市品種實(shí)測(cè)值-如>已上市品種實(shí)測(cè)值，需分析雜質(zhì)安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)-必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。

XXX要求確認(rèn)毒理試驗(yàn)樣品中的雜質(zhì)情況

1）原料來(lái)源:購(gòu)自多家或自制-說(shuō)明其用途和質(zhì)量（重點(diǎn)：雜質(zhì)），分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。

2）確定原料定點(diǎn)廠，提供制備工藝（說(shuō)明使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括比旋度、熔點(diǎn)等），重點(diǎn)對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗(yàn)證，對(duì)可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例XXX

β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過(guò)程中產(chǎn)生聚合物

-引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)因素之一，且引起臨床過(guò)敏反應(yīng)居各類抗生素之首。

原料藥：未進(jìn)行聚合物研究替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…

例

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使

XXX有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合擬進(jìn)行臨床的劑量制定本品的有關(guān)物質(zhì)的限度。資料：根據(jù)藥理毒理的實(shí)驗(yàn)樣品，主要的雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為％，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為0.5%。問(wèn)題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴(yán)格限度要求，其他雜質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度是根據(jù)最大耐受劑量推算的，基本認(rèn)可。要求：在臨床期間研究并嚴(yán)格反式異構(gòu)體的限度要求，對(duì)大于％的雜質(zhì)進(jìn)行定性，提高限度要求。

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例XXX有關(guān)

XXX

已知毒性雜質(zhì)：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶

-帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度<1ppm

資料：原料藥對(duì)該雜質(zhì)研究和控制?

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例XXX有關(guān)物質(zhì)-確

原料藥影響制劑申報(bào)鬼臼毒素酊：同時(shí)申報(bào)原料藥和制劑，原料藥申請(qǐng)已建議退審羅庫(kù)溴銨注射液：同期申報(bào)的原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)未批準(zhǔn)馬來(lái)酸曲美布汀緩釋片：關(guān)聯(lián)的原料藥申請(qǐng)已被退審原料藥影響制劑申報(bào)鬼臼毒素酊：同時(shí)申報(bào)原料藥和制劑，原料藥

仿制藥制劑仿制藥制劑

原料藥的合法性與制劑質(zhì)量處方的差異

-了解被仿制藥詳細(xì)處方組成

-比較差異可能帶來(lái)的影響

原料藥的合法性原料藥的合法性

注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉

確認(rèn)原料藥來(lái)源的合法性

-購(gòu)置的混粉原料無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)例