結(jié)節(jié)病的現(xiàn)代診治1

定義

結(jié)節(jié)病(Sarcoidosis)是一種原因未明的多系統(tǒng)肉芽腫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、肺部浸潤、皮膚和眼等器官的損害。其病理學(xué)特征為多器官的非干酪樣肉芽腫，免疫學(xué)特征為病變部位的細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，而周圍血中細(xì)胞免疫功能減低。第一頁，共八十二頁。發(fā)病情況少見，發(fā)病率約10~20/10萬人；呈世界性分布，多見于寒冷的地區(qū)和國家，尤以北歐國家更常見；多見于青、中年人，以20~45歲占多數(shù)，約占患病總?cè)藬?shù)的80%；男女發(fā)病無明顯差異，女性似稍多；黑人發(fā)病率最高，黃種人次之，白人最低，黑人發(fā)病率約為白人的10~16倍。第二頁，共八十二頁。病因

病因不清，可能因素包括：感染因素：結(jié)核桿菌或非典型分支桿菌、真菌；化學(xué)因素：無機(jī)物質(zhì)（鈹、鋯、硅）、藥物（如磺胺藥、保泰松）、吸煙；遺傳因素：人類白細(xì)胞組織相容性抗原（HLA）不同等位基因；免疫因素：免疫復(fù)合物

第三頁，共八十二頁。

發(fā)病機(jī)制

抗原

IL-12

巨噬細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞

IFN

Th1介導(dǎo)的肉芽腫炎癥

肉芽腫抗原消除、細(xì)胞因子平衡

抗原持續(xù)存在、細(xì)胞因子失衡

病變緩解

慢性結(jié)節(jié)病

細(xì)胞凋亡、組織修復(fù)

組織損傷、纖維化

病變消退

肺纖維化第四頁，共八十二頁。病理典型病理特征是非干酪樣壞死性上皮樣肉芽腫。最常侵犯的部位是肺（90%以上），肉芽腫可在肺的任何部位形成，但以沿支氣管血管束及淋巴管區(qū)域最顯著，小葉間及臟層胸膜下肉芽腫病變也較多，上葉多于下葉。肺內(nèi)肉芽腫大部分位于肺間質(zhì)內(nèi)，但也可出現(xiàn)在肺泡腔內(nèi)。

第五頁，共八十二頁。病理肺（90%以上）淋巴結(jié)（78%）肝臟（67%）脾臟（50%）心臟（20%）皮膚（16%）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（8%）腎臟（7%）眼和淚腺（6%）腮腺（5%）甲狀腺（4%）小腸（3%）胃（3%）垂體（3%）第六頁，共八十二頁。OrgansInvolvedLungs-almostalwaysSkin-30%Peripherallymphnodes-70%Eyes20-40%(uveitis)GItract20-40%byexamNeurosarcoidosis1-15%MusculoskeletalRenal,cardiac第七頁，共八十二頁。病理-大體肺第八頁，共八十二頁。病理-淋巴結(jié)第九頁，共八十二頁。病理-肉芽腫第十頁，共八十二頁。病理-肉芽腫第十一頁，共八十二頁。病理ALanghans'giantcellinthecentralpartofthisgranulomaissurroundedbyepithelioidcells第十二頁，共八十二頁。病理ThiscytoplasmicSchaumannbody(arrow)iscommoninsarcoidosisbutisnonspecific第十三頁，共八十二頁。病理星狀體第十四頁，共八十二頁。病理早期膠原形成第十五頁，共八十二頁。病理晚期膠原纖維化第十六頁，共八十二頁。病理-與結(jié)核區(qū)別結(jié)核病變中干酪樣壞死第十七頁，共八十二頁。病理-與結(jié)核區(qū)別結(jié)核病變中抗酸桿菌第十八頁，共八十二頁。臨床表現(xiàn)30%~60%患者臨床無癥狀.

肺部表現(xiàn)：

40%~60%患者有癥狀；主要表現(xiàn)為咳嗽與呼吸困難，部分患者有胸痛；肺部體檢通常無異常發(fā)現(xiàn)，不到20%患者可有爆裂音，杵狀指罕見。全身癥狀：約1/3患者可有發(fā)熱、乏力、消瘦、盜汗等。第十九頁，共八十二頁。臨床表現(xiàn)肺外表現(xiàn)：眼部病變：葡萄膜炎、結(jié)膜炎、虹膜睫狀體炎、視網(wǎng)膜炎、干燥性角膜炎及白內(nèi)障等；皮膚病變：結(jié)節(jié)性紅斑、皮下結(jié)節(jié)、凍瘡樣狼瘡及斑丘疹等，多見于下肢；淺表淋巴結(jié)腫大：體檢時(shí)較常發(fā)現(xiàn)；Lufgren綜合征：急性發(fā)作的結(jié)節(jié)性紅斑（通常位于下肢）、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，以及常常伴有的發(fā)熱、多關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎。第二十頁，共八十二頁。ManifestationsIntrathoracic88%CNS9%Ocular27%Cardiac5%Cutaneous50%Kidney4%Liver40%Bone3%第二十一頁，共八十二頁。臨床表現(xiàn)CONJUNCTIVITIS第二十二頁，共八十二頁。臨床表現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)性紅斑第二十三頁，共八十二頁。臨床表現(xiàn)SMALLNODULES第二十四頁，共八十二頁。臨床表現(xiàn)口腔表現(xiàn)（罕見）第二十五頁，共八十二頁。X線表現(xiàn)90%以上患者有胸部X線異常改變。主要異常表現(xiàn)：肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大：約50%~80%；肺內(nèi)病變：約25%~50%；胸膜病變：約1%~5%。第二十六頁，共八十二頁。RadiographicStagingProposedIn1958byWurm&colleagues:StageRadiographicFinding0NormalCXRIBilateralHilarLymphadenopathy(BHL)IIPulmonaryInfiltrateswithBHLIIIPulmonaryInfiltrateswithoutBHLIVPulmonaryFibrosis第二十七頁，共八十二頁。X線表現(xiàn)0期：無異常X線所見，5%~10%；I期：肺門淋巴結(jié)腫大，肺部無異常，約40%；II期：肺部彌漫性病變，同時(shí)有肺門淋巴結(jié)腫大，30%~50%；III期：肺部彌漫性病變，不伴有肺門淋巴結(jié)腫大，約占15%；IV期：肺纖維化，<5%。第二十八頁，共八十二頁。RadiographicStagingofSarcoid0=normalchestx-rays(8%)I=Hilaradenopathy(40-50%)II=Adenopathy+infiltrates(30-40%)III=Infiltratesalone(12%)IV=Endstagelung(honeycombing)第二十九頁，共八十二頁。X線表現(xiàn)-I期第三十頁，共八十二頁。X線表現(xiàn)-II期第三十一頁，共八十二頁。X線表現(xiàn)-III期第三十二頁，共八十二頁。X線表現(xiàn)-IV期第三十三頁，共八十二頁。X線表現(xiàn)第三十四頁，共八十二頁。X線表現(xiàn)第三十五頁，共八十二頁。X線表現(xiàn)第三十六頁，共八十二頁。X線表現(xiàn)Thisistherarepatternofmultiplecavitarysarcoidlunglesions第三十七頁，共八十二頁。X線表現(xiàn)Focalosteolyticlesionsinthefingersarethemostcommonabnormality第三十八頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)第三十九頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)右側(cè)支氣管旁淋巴結(jié)腫大第四十頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大第四十一頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)肺門淋巴結(jié)腫大第四十二頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)肺門淋巴結(jié)腫大第四十三頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)淋巴結(jié)鈣化第四十四頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)肺間質(zhì)浸潤（上葉）第四十五頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)沿血管分布的肉芽腫結(jié)節(jié)第四十六頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)支氣管壁、支氣管血管束增厚及其伴隨的結(jié)節(jié)第四十七頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)較廣泛的肉芽腫結(jié)節(jié)第四十八頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)肺纖維化（IV期）第四十九頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)CT呈彌漫性粟粒型改變第五十頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)CT呈團(tuán)塊樣改變（可見空氣支氣管征）第五十一頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)肝、脾結(jié)節(jié)病第五十二頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)36歲男性患者，無癥狀第五十三頁，共八十二頁。CT表現(xiàn)ABDOMINALLYMPHADENOPATHY第五十四頁，共八十二頁。MRI表現(xiàn)Thispostcontrastimageshowsahighsignalintensitytemporallobesarcoidlesion(arrow)第五十五頁，共八十二頁。PulmonaryFunctionTestsTLCandVCreducedFEV1andFVClow(=lungvols)FEV1/FVCnormaltohighLowDLCO主要見于II、III期病人。與病變的組織病理學(xué)嚴(yán)重程度不呈相關(guān)關(guān)系，與疾病的放射學(xué)嚴(yán)重程度和范圍有一定的相關(guān)性。第五十六頁，共八十二頁。活組織檢查Transbronchiallungbiopsyisthegoldstandard-90%Openlung/liverbiopsyisrarelyneededanymoreCutaneouslesionsPeripherallymphnodesConjunctivae/lacrimalgland-10-55%第五十七頁，共八十二頁。纖支鏡檢查第五十八頁，共八十二頁。支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查

BALF淋巴細(xì)胞明顯增高：正常<10%，結(jié)節(jié)病患者>15%，活動(dòng)期>28%；

BALF檢查CD4+細(xì)胞明顯增加，CD4+/CD8+比例顯著升高：正常<2.0，活動(dòng)期>3.5；對(duì)確定或排除結(jié)節(jié)病尚有一定限制。第五十九頁，共八十二頁。結(jié)節(jié)病抗原（Kveim）試驗(yàn)

從確診的結(jié)節(jié)病患者的淋巴結(jié)或脾組織取材制成1：10的生理鹽水混懸液作為抗原，取混懸液0.1~0.2ml注射于受試者前臂皮內(nèi)，4~6周后切除皮膚上的皮疹做活檢。第六十頁，共八十二頁。SACEproducedbygranulomacells;Elevatedin60%(30%~80%)ofsarcoidpts.（normal17~34u/ml);Notelevatedin30-40%ofsarcoidpts.;Elevatedin5%ofnormals;Elevatedinmanydiseases，nonspecific;Veryelevated(4normal):sarcoidandleprosy;NoevidencethatSACEreflectslevelofalveolitis，doesn’trelatetodiseaseactivity?第六十一頁，共八十二頁。ElevatedACElevelTuberculosisAtypicalmycobacteriaLeprosyHistoplasmosisCoccidioidomycosisBerylliosis Hodgkin’sdiseaseLungcancerAlcoholicliverdiseaseHyperthyroidismDiabetesmellitusAsthmaAnnClinBiochem1989;26:13-18第六十二頁，共八十二頁。Pandasign:UptakeofGallium-67inLacrimalGlands第六十三頁，共八十二頁。Hypercalcemia結(jié)節(jié)病的肺泡巨噬細(xì)胞或肉芽腫組織可分泌1-25-二羥維生素D3，導(dǎo)致小腸鈣吸收增加.血鈣與尿鈣增高。第六十四頁，共八十二頁。結(jié)核菌素試驗(yàn)結(jié)節(jié)病患者外周細(xì)胞免疫功能低下（T淋巴細(xì)胞減低）；舊結(jié)核菌素（OT）或結(jié)素純蛋白衍化物（PPD）皮內(nèi)試驗(yàn)：陰性或弱陽性反應(yīng)；應(yīng)當(dāng)注意，我國結(jié)核病患病率很高，若該患者同時(shí)患有結(jié)核病與結(jié)節(jié)病，結(jié)核菌素試驗(yàn)可陽性。第六十五頁，共八十二頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)1、胸片顯示兩側(cè)肺門及縱膈對(duì)稱性淋巴結(jié)腫大，伴有或不伴有肺內(nèi)網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀、片狀陰影，必要時(shí)參考胸部CT進(jìn)行分期；2、組織活檢證實(shí)或符合結(jié)節(jié)??；3、Kveim試驗(yàn)陽性反應(yīng)；4、SACE活性升高（接受激素治療或無活動(dòng)性的結(jié)節(jié)病患者可在正常范圍）；5、5TU（國際結(jié)素單位）PPD-S（110000）試驗(yàn)或5TU舊結(jié)核菌素（12000）試驗(yàn)為陰性或弱陽性反應(yīng)；6、高血鈣、高尿血鈣，堿性磷酸酶增高，血漿免疫球蛋白增高，支氣管肺泡灌洗液中T淋巴細(xì)胞及其亞群的檢查結(jié)果可作為診斷結(jié)節(jié)病活動(dòng)性的參考，有條件的單位可作67鎵同位素照射后，應(yīng)用SPECT顯像或照像，以了解病變侵犯的程度和范圍。第六十六頁，共八十二頁。結(jié)節(jié)病活動(dòng)性判斷

1、活動(dòng)性：病情進(jìn)展，SACE活性增高，免疫球蛋白增高或血沉增快。有條件的單位可做支氣管肺泡灌洗術(shù)，參考灌洗液中的淋巴腺細(xì)胞計(jì)數(shù)和T輔助細(xì)胞/T抑制細(xì)胞的比值，或作67鎵掃描來判定活動(dòng)性。2、無活動(dòng)性：臨床好轉(zhuǎn)，上述客觀指標(biāo)基本上屬正常者。3、痊愈：持續(xù)好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定狀態(tài)達(dá)5年以上者。第六十七頁，共八十二頁。鑒別診斷

淋巴瘤肺門與縱隔轉(zhuǎn)移癌肺門淋巴結(jié)結(jié)核其它：非結(jié)節(jié)病性肉芽腫如矽肺、鈹病、肺真菌病等第六十八頁，共八十二頁。治療結(jié)節(jié)病是否需要治療存在爭(zhēng)議：結(jié)節(jié)病有自愈傾向，自行緩解率可達(dá)70%（60%~80%）；目前尚無根治結(jié)節(jié)病的藥物。一般認(rèn)為對(duì)病情穩(wěn)定，無癥狀的患者特別是I期患者不需治療。對(duì)病情進(jìn)展，侵犯主要臟器，特別是有器官功能損害（如肺功能損害），或出現(xiàn)全身或局部癥狀者，則應(yīng)控制結(jié)節(jié)病的活動(dòng)，保護(hù)重要臟器的功能。第六十九頁，共八十二頁。治療絕對(duì)適應(yīng)癥：（1）肺部有彌漫性浸潤，特別是有癥狀惡化、持續(xù)性或進(jìn)行性肺實(shí)質(zhì)浸潤以及中、重度肺功能損害者；（2）眼結(jié)節(jié)病；（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病；（4）心肌結(jié)節(jié)?。唬?）脾功能亢進(jìn)；（6）持續(xù)性高鈣血癥。第七十頁，共八十二頁。治療相對(duì)適應(yīng)癥包括：（1）進(jìn)行性或伴有癥狀的肺門淋巴結(jié)腫大者；（2）皮膚病變破損者；（3）鼻、咽、支氣管和關(guān)節(jié)病變者；（4）有較明顯全身癥狀者。第七十一頁，共八十二頁。WhentoTreat…Systemictherapyindicatedfor:CardiacdiseaseNeurologicdiseaseEyediseasenotrespondingtotopicaltherapyHypercalcemiaPotentiallyindicatedfor:PulmonaryandotherextrapulmonarydiseaseUsuallywithprogressivesymptomaticdiseaseOftenwithpersistentpulmonaryinfiltrates/progressivelossoflungfunctionevenwithnosymptomsATS/ERS/WASOGstatementonsarcoidosis,1999.第七十二頁，共八十二頁。糖皮質(zhì)激素快速減輕局部或全身癥狀；抑制肺泡炎向肉芽腫的發(fā)展，并能減少肺纖維化的形成；改善肺功能，糾正或延緩器官功能不全。可出現(xiàn)副作用，部分患者停藥后可復(fù)發(fā)或反跳。第七十三頁，共八十二頁。CorticosteroidsIn1951,corticosteroids1stusedwithanecdotalsuccessesNumerousuncontrolledstudiesaffirmedfavorableresponsesinasubsetofpatientsIn2002,ParamothayanandJonespublishedaMeta-analysisofRCTevidenceforbenefitofcorticosteroids8RCTsidentified,2hadinsufficientdata.

338ptsin4trialsoforalCS;66ptsin2trialsofICSoralsteroids~prednisolone15-40mg/day.ICS=budesonide0.8-1.2mg/day.ParamothayanandJones,2002.第七十四頁，共八十二頁。CorticosteroidsConclusionsofMeta-Analysis:OralsteroidsimprovedCXRandaglobalscoreofCXR,symptoms,andspirometryover6-24mos.Nodata>2yrs.toindicatelong-termeffectondisease

ICShadnoeffectonCXR

NotclearthatpatientswithsymptomaticdiseasewereeverincludedinrandomizedtrialParamothayanandJones,2002.第七十五頁，共八十二頁。糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松（潑尼松）或甲潑尼松口服：第1~2個(gè)月0.5mg/kg/day(30~40mg)(高劑量1.0~1.5mg/kg/d,總量75mg/d)第3個(gè)月0.4mg/kg/day(20~30mg)第4個(gè)月0.3mg/kg/day(15~20mg)第5-6個(gè)月逐漸減至10mg/day后6個(gè)月維持10mg/day第七十六頁，共八十二頁。CorticosteroidsOptimaldose/durationhavenotbeenstudiedinrandomized,prospectivetrialsInitialdosageoften20–40mg/dofprednisoneAfter1–3mo.,evaluateforresponse:Nonresponders:Ifpt.failstorespondby3mo.,unlikelytorespondtomoreprotractedcourseSteroidresponders:Dosetaperedto5–10mg/doraneveryotherdayregimenTreatmentshouldbecontinuedforminimumof12mo.ATS/ERS/WASOGstatementonsarcoidosis,1999.第七十七頁，共八十二頁。糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松（潑尼松）或甲潑尼松口服：初始劑量40mg/day2周后30mg/day2周后25m