制備阿司匹林

制備醫(yī)用阿司匹林的

制備醫(yī)用阿司匹林制備時所用藥品原料

水楊酸（2-羥基苯甲酸）和用酸做催化劑

乙酸酐水楊酸（2-羥基苯甲酸）和乙酸酐用酸做催化劑制備時所用藥品原料水楊酸的性質(zhì)水楊酸與三氯化鐵水溶液生成特殊的紫色在空氣中穩(wěn)定，遇光漸漸變色。應(yīng)貯存于陰涼、通風(fēng)、干燥的庫房中，遠(yuǎn)離火源、熱源，與易爆品、氧化劑分開存放。

水楊酸水溶液的pH值為2.4。水楊酸與三氯化鐵水溶液生成特殊的紫色在空氣中穩(wěn)定，遇光漸漸變色。應(yīng)貯存于陰涼、通風(fēng)、干燥的庫房中，遠(yuǎn)離火源、熱源，與易爆品、氧化劑分開存放。

水楊酸水溶液的pH值為2.4。水楊酸的性質(zhì)水楊酸的用途

水楊酸是重要的精細(xì)化工原料。在醫(yī)藥工業(yè)中,水楊酸本身就是一種用途極廣的消毒防腐劑。作為醫(yī)藥中間體。水楊酸是一種白色的結(jié)晶粉狀物，存在于自然界的柳樹皮、白珠樹葉及甜樺樹中。Salicylic取自拉丁文Salix，即柳樹的拉丁文植物名。水楊酸具有優(yōu)秀的去角質(zhì)、清理毛孔能力，安全性高，且對皮膚的刺激效較果酸更低，因而成為保養(yǎng)品新寵兒。水楊酸可以淡化色素斑、縮小毛孔、去除細(xì)小皺紋及改善日曬引起的老化等效果。乙醋酐的性質(zhì)

無色透明液體，有刺激氣味，其蒸氣為催淚毒氣

溶與苯、乙醇、乙醚

乙醋酐的用途用作乙?；瘎?，以及用于藥物（阿司匹林）、染料、醋酸纖維制造用作乙?；瘎约坝糜谒幬铮ò⑺酒チ郑?、染料、醋酸纖維制造乙醋酐的用途阿司匹林的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)分子式C7H6O3結(jié)構(gòu)式C6H4OHCOOH分子量138.12

色、態(tài)、味白色結(jié)晶性粉末,無臭,味先微苦后轉(zhuǎn)辛相對密度1.44熔沸點(diǎn)熔點(diǎn)157-159℃,在光照下逐漸京變色,沸點(diǎn)約211℃/2.67kPa常壓下急劇加熱分解為苯酚和二氧化碳酸的通性、酯化反應(yīng)，水解反應(yīng)能與NaOH發(fā)生反應(yīng)阿斯匹林的用途阿司匹林是使用最多、使用時間長的解熱、鎮(zhèn)痛和消炎藥物，能抑制體溫調(diào)節(jié)中樞的前列腺素合成酶，使前列腺素（PGE1）合成、釋放減少，從而恢復(fù)體溫中樞的正常反應(yīng)性，使外周血管擴(kuò)張并排汗，使體溫恢復(fù)正常。本品尚具抗炎、抗風(fēng)濕作用，并促進(jìn)人體內(nèi)所合成的尿酸的排泄，對抗血小板的聚集。適用于解熱，減輕中度疼痛如關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、肌肉痛、頭痛、偏頭痛、痛經(jīng)、牙痛、咽喉痛、感冒及流感癥狀。

阿斯匹林的用途阿司匹林是使用最多、使用時間長的解熱、鎮(zhèn)痛和消炎藥物，能抑制體溫調(diào)節(jié)中樞的前列腺素合成酶，使前列腺素（PGE1）合成、釋放減少，從而恢復(fù)體溫中樞的正常反應(yīng)性，使外周血管擴(kuò)張并排汗，使體溫恢復(fù)正常。本品尚具抗炎、抗風(fēng)濕作用，并促進(jìn)人體內(nèi)所合成的尿酸的排泄，對抗血小板的聚集。適用于解熱，減輕中度疼痛如關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、肌肉痛、頭痛、偏頭痛、痛經(jīng)、牙痛、咽喉痛、感冒及流感癥狀。

合成或提取阿司匹林的傳統(tǒng)規(guī)模生產(chǎn)（或分離提純）的工藝，在實(shí)訓(xùn)室進(jìn)行小試生產(chǎn)方法

方法一

1.采用乙酸酐為乙?；瘎┑墓に嚶肪€2.制備工藝混料投入帶配有冷凝器的燒瓶中，在油浴上控溫150～160℃，反應(yīng)約3小時，于減壓下蒸去過量之乙酸酐及反應(yīng)中生成的乙酸，其蒸出物重約16份，余品重為31份。再用2倍重量的苯重結(jié)晶，可得18份純品。若將余液濃度增高，還可收得10份純品。方法二

1.用乙酰氯及吡啶為乙?；瘎┑墓に?.制備工藝將酚甲酸投入吡啶中，加溫使溶，乃用冰冷劑使冷，次徐加乙酰氯，初滴入時其物料即變?yōu)闈{體，次為液體，后又變濃。于水浴鍋上加熱10分鐘，傾于上，并攪拌使粘稠液體變?yōu)楣腆w，粉碎→水洗并于60～70℃下干燥得粗制品約13份，在苯中重結(jié)晶可得純品。目前國內(nèi)外先進(jìn)的工藝，在實(shí)訓(xùn)室進(jìn)行小試生產(chǎn)方法

美國在水楊酸和醋酐反應(yīng)中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅,得到一種乙酰水楊酸和醋酸鈣或醋酸鋅以及最大為2%游離水楊酸的混合物。此反應(yīng)十分快速,屬于放熱反應(yīng),也是一鍋反應(yīng),且無污染物,不需要排放殘?jiān)?也不需要任何有機(jī)溶劑,產(chǎn)物不需要再結(jié)晶。因產(chǎn)物是固體,合成完成后可以馬上和普通藥物制劑輔料混合壓片,成阿司匹林片。

水楊酸乙酸酐反應(yīng)合成阿司匹林中,用一水硫酸氫鈉為催化劑,反應(yīng)時間約40分鐘,反應(yīng)溫度80~90C,收率約為86.7%。硫酸氫鈉為一價廉易得,使用安全的物質(zhì),其催化合成阿司匹林效果較好,因其難溶于有機(jī)溶劑,易于分離回收重用。

以三氯化鋁為催化劑用于水楊酸和醋酐合成阿司匹林的反應(yīng)中,反應(yīng)時間為30分鐘,回流溫度為85C,產(chǎn)率為72.6%,該催化劑效果好,不污染環(huán)境。且該方法簡單,快速無污染,產(chǎn)品質(zhì)量好。阿司匹林如如何合成反反應(yīng)的基本本原理基本原理乙酰水楊酸酸是水楊酸酸（鄰羥基基苯甲酸））和乙酰酐酐，在少量量濃硫酸催催化下，脫脫水而制得得的阿司匹林如如何合成反反應(yīng)的基本本原理基本原理乙酰水楊酸酸是水楊酸酸（鄰羥基基苯甲酸））和乙酰酐酐，在少量量濃硫酸催催化下，脫脫水而制得得的常用酰基試試劑的活性性順序酰氯≈酰溴溴>酸酐>羧酸≈酯酯類>酰胺胺≈腈阿司匹林的的制備方法法以水楊酸和和乙酸酐為為原料,采采用無水碳碳酸鈉作為為催化劑經(jīng)經(jīng)O-?；磻?yīng)合成成了阿司匹匹林。比較較了微波合合成法與傳傳統(tǒng)濃硫酸酸催化方法法對目標(biāo)化化合物合成成的影響,探討了催催化劑的結(jié)結(jié)構(gòu)特征及及反應(yīng)條件件對合成產(chǎn)產(chǎn)物的影響響。結(jié)果表表明,微波波合成法具具有操作簡簡單、時間間短、對環(huán)環(huán)境和設(shè)備備影響小、、產(chǎn)品質(zhì)量量好、適合合綠色化學(xué)學(xué)合成的要要求等優(yōu)點(diǎn)點(diǎn)。收集固液混混合物的分分離技術(shù)本試驗(yàn)采用用重結(jié)晶沉沉降技術(shù)、、過濾分離離技術(shù)、離離心分離法法、重結(jié)晶技術(shù)術(shù)。重結(jié)晶技術(shù)術(shù)收集固液混混合物的分分離技術(shù)本試驗(yàn)采用用重結(jié)晶沉沉降技術(shù)、、過濾分離離技術(shù)、離心分離離法、重結(jié)晶技術(shù)術(shù)。重結(jié)晶純化化固體有機(jī)機(jī)物的操作作技術(shù)原理理重結(jié)晶是純純化固體有有機(jī)化合物物的重要方方法之一。。它是用適適當(dāng)?shù)娜軇﹦┌押须s雜質(zhì)的晶體體物質(zhì)溶解解，配制成成接近沸騰騰的濃熱溶溶液，趁熱熱濾去不溶溶性雜質(zhì)，，使濾液冷冷卻析出結(jié)結(jié)晶，濾集集晶體并作作干燥處理理的聯(lián)合操操作過程。。一般固體有有機(jī)物在溶溶劑中的溶溶解度隨溫溫度的變化化而改變。。溫度升高高溶解度增增大，反之之則溶解度度降低。熱熱的飽和溶溶液，降低低溫度，溶溶解度下降降，溶液變變成過飽和和而析出結(jié)結(jié)晶。利用用溶劑對被被提純化合合物及雜質(zhì)質(zhì)的溶解度度的不同，，以達(dá)到分分離純化的的目的。鑒定產(chǎn)品純純度的方法法水楊酸具有有酚羥基，，能與三氯氯化鐵試劑劑呈現(xiàn)顏色色反應(yīng)，此此性質(zhì)可作作為阿司匹匹林的純度度檢驗(yàn)鑒定產(chǎn)品純純度的方法法水楊酸具有有酚羥基，，能與三氯氯化鐵試劑劑呈現(xiàn)顏色反反應(yīng)，此性性質(zhì)可作為為阿司匹林林的純度檢驗(yàn)驗(yàn)熔點(diǎn)議的使使用方法①開啟電源源開關(guān)，穩(wěn)穩(wěn)定20分分鐘，此時時，保溫?zé)魺?、初熔燈燈亮、電表表偏向右方方，初始溫溫度?0℃左右。。②通過撥盤盤設(shè)定起始始溫度，通通過起始溫溫度按鈕，，輸入此溫溫度，此時時預(yù)置燈亮亮。③選擇升溫溫速率，將將波段開關(guān)關(guān)調(diào)至需要要位置。④預(yù)置燈熄熄滅時，起起始溫度設(shè)設(shè)定完畢，，可插入樣樣品毛細(xì)管管。此時電電表基本指指零，初熔熔燈熄滅。。⑤調(diào)零，使使電表完全全指零。⑥按下升溫溫鈕，升溫溫指示燈亮亮（注意?。⊥洸迦肴霂в袠悠菲返拿?xì)管管按升溫鈕鈕，讀數(shù)屏屏將出現(xiàn)隨隨機(jī)數(shù)提示示您糾正操操作）。⑦數(shù)分鐘后后，初熔燈燈先閃亮，，然后出現(xiàn)現(xiàn)終熔讀數(shù)數(shù)顯示，欲欲知初熔讀讀數(shù)，按初初熔鈕即得得。⑧只要電源源未切斷，，上述讀數(shù)數(shù)值將一直直保留至測測下一個樣樣品。方案實(shí)施方案實(shí)施儀器：錐形形瓶（100ml)、溫度計計(100%)、水水浴器、鐵鐵架臺及附附件、玻璃璃棒、吸濾濾瓶（布氏氏漏斗）、、漏斗、濾濾紙、燒杯杯(200ml,100ml)、天平及及砝碼、結(jié)結(jié)晶皿、量量筒(10ml,25ml)藥品：水楊楊酸、濃硫硫酸(98%)、、乙酸乙酯酯、飽和碳酸氫氫鈉、1%飽和三氯氯化鐵溶液液、濃鹽酸儀器：錐形形瓶（100ml)、溫度計計(100%)、水水浴器、鐵鐵架臺及附附件、玻璃璃棒、吸濾濾瓶（布氏氏漏斗）、、漏斗、濾濾紙、燒杯杯(200ml,100ml)、天平及及砝碼、結(jié)結(jié)晶皿、量量筒(10ml,25ml)藥品：水楊酸酸、濃硫酸(98%)、、乙酸乙酯酯、飽和碳酸氫鈉鈉、1%飽和和三氯化鐵溶溶液、濃鹽酸四、實(shí)實(shí)訓(xùn)過過程流流程圖圖加入水水楊酸酸、乙乙酸酐酐和濃濃硫酸酸搖動至水水楊酸完完全溶解解繼續(xù)搖動動至有大大量白色色固體析析出，加加水抽濾濾、洗滌滌得粗產(chǎn)產(chǎn)品1、粗產(chǎn)產(chǎn)品的制制備實(shí)訓(xùn)過程程流程圖圖1、粗產(chǎn)產(chǎn)品的制制備加入水楊楊酸、乙乙酸酐和濃濃硫酸搖動至水水楊酸完完全溶解繼續(xù)搖動動至有大大量白色色固體析出，，加水抽抽濾、洗洗滌得粗產(chǎn)品品2、粗產(chǎn)產(chǎn)品的純純化粗產(chǎn)品加碳酸氫鈉和和水?dāng)嚢柚翢o氣泡泡抽濾得濾液加鹽酸析出晶晶體抽濾洗滌、干燥、、稱量計算產(chǎn)率3、產(chǎn)品純度度的檢驗(yàn)配溶液滴加FeCl3溶液無色產(chǎn)品較純紫色含水楊酸產(chǎn)品具體步驟：1.在100ml錐形瓶瓶中放置干燥燥的水楊酸6.5g及乙乙酸酐10ml，充分搖搖動后，滴加10滴濃硫酸（（足量）。（（注意：如不不充分振搖，，水楊酸在濃濃硫酸的作用下下，將生成付付產(chǎn)物水楊酸酸水楊酯。））

2.水水浴上加熱，，水楊酸立即即溶解。如不不全溶解，則則需補(bǔ)加濃硫硫酸和乙酰酐。保持錐形形瓶內(nèi)溫度在在70℃左右右。（注意：：用水浴溫度度控制反應(yīng)溫溫度。水浴溫度控制制在80℃－－85℃即可可。）維持反反應(yīng)20分鐘鐘。

3.稍微冷卻后后，在不斷攪攪拌下將其倒倒入100ml冷水中中。冷卻析出出結(jié)晶（只要瓶內(nèi)溫度和和冷卻水溫度度一致即可，，不一定需要要15分鐘））。抽濾粗品品，每次用10ml水洗滌兩次次，其作用是是洗去反應(yīng)生生成的乙酸及及反應(yīng)中的硫硫酸。4.粗品重結(jié)結(jié)晶純化，用用95%乙醇醇和水1:1的混合液約約25ml左左右，加冷凝凝管加熱回流，以以免乙醇揮發(fā)發(fā)和著火，固固體溶解即可可。（重結(jié)晶晶時無須加活活性炭，加活性炭炭的作用是除除去有色雜質(zhì)質(zhì)，因粗產(chǎn)品品沒有顏色，，加熱煮沸即即可）5.趁熱過濾濾，冷卻，抽抽濾，干燥，，稱重。具體步步驟：：1.在在100ml錐錐形瓶瓶中放放置干干燥的的水楊楊酸6.5g及及乙酸酸酐10ml，，充分分搖動動后，滴滴加10滴滴濃硫硫酸（（足量量）。。（注注意：：如不不充分分振搖搖，水水楊酸酸在濃濃硫酸的的作用用下，，將生生成付付產(chǎn)物物水楊楊酸水水楊酯酯。））2.水浴浴上加加熱，，水楊楊酸立立即溶溶解。。如不不全溶溶解，，則需需補(bǔ)加加濃硫硫酸和和乙酰酰酐。保保持錐錐形瓶瓶內(nèi)溫溫度在在70℃左左右。。（注注意：：用水水浴溫溫度控控制反反應(yīng)溫溫度。。水浴溫溫度控控制在在80℃－－85℃即即可。。）維維持反反應(yīng)20分分鐘。。3.稍微微冷卻卻后，，在不不斷攪攪拌下下將其其倒入入100ml冷冷水水中。。冷卻卻析出出結(jié)晶晶（只只要瓶內(nèi)內(nèi)溫度度和冷冷卻水水溫度度一致致即可可，不不一定定需要要15分鐘鐘）。。抽濾濾粗品品，每每次用10ml水水洗滌滌兩次次，其其作用用是洗洗去反反應(yīng)生生成的的乙酸酸及反反應(yīng)中中的硫硫酸。。4.粗品品重結(jié)結(jié)晶純純化，，用95%乙醇醇和水水1:1的的混合合液約約25ml左右右，加加冷凝凝管加熱回回流，，以免免乙醇醇揮發(fā)發(fā)和著著火，，固體體溶解解即可可。（（重結(jié)結(jié)晶時時無須須加活活性炭，加活性性炭的作用用是除去有有色雜質(zhì)，，因粗產(chǎn)品品沒有顏色色，加熱煮煮沸即可））

5.趁熱過濾濾，冷卻，，抽濾，干干燥，稱重重。七、存在的的問題與注注意事項(xiàng)1、熱過濾濾時，應(yīng)該該避免明火火，以防著著火。2、為了了促使反應(yīng)應(yīng)向右進(jìn)行行，通常采采用增加酸酸或醇的濃濃度，或或連續(xù)的移移去產(chǎn)物酯酯和水（通通常是借形形成共沸混混合物來進(jìn)進(jìn)行）的方方式來達(dá)到