制藥溶出方法有效性評價-修改

制藥溶出方法有效性評價

吳聯(lián)相溶出分析導(dǎo)言溶出裝置類型轉(zhuǎn)藍(lán)法與漿法的合格評價(裝置-1與裝置-2)溶出方法的建立溶出方法的驗證分析自動化常見問題和解決方案導(dǎo)言溶出方法背景的理解溶出的目的影響溶出的規(guī)范溶出方法的驗證常見問題和解決方案背景1897年Noyes和Whitney發(fā)表了世界上第一篇關(guān)于溶出的文章“固體物質(zhì)在溶液中的溶解速度（TheRateofSolutionofSolidSubstancesinTheirOwnSolution）”,闡述了顆粒表面形成的飽和溶液層決定固體顆粒的溶出速度。背景1930年，開始體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）的研究。1934年，瑞士藥典首次介紹了片劑的崩解時限。1945年，BP首先收載了崩解時限的測定方法。1950年，USPⅩⅣ收載了崩解時限。1970年P(guān)ERNARWOSKI提出的搖藍(lán)法在美國藥典中采納搖藍(lán)法對某些劑型不適用POOLE提出漿法作為一種可供選擇的方法從此溶出方法成為表征藥物性能的一種很有價值的體外方法背景美國藥典（USPⅩⅧ）（1970）收載了12個品種（收載潑尼松片、潑尼松龍片、呋喃妥因片）的溶出度檢查—籃法。美國國家處方集（NFⅩⅢ）也收載了溶出度檢查（籃法）—對吲哚美辛膠囊、醋酸已脲片、美沙酮片、甲潑尼龍片、磺胺異惡唑片等5個品種進(jìn)行溶出度檢查。背景1978年，USP收載了第二法漿法。1980年，USP收載了第三法并修訂了溶出度的判定標(biāo)準(zhǔn)。1985年，USP收載了藥物釋放度測定法。背景1975年BP1973版增補(bǔ)本（1975）在附錄ⅩⅨ中新增了“溶出速率的測定”“solutionrate”，地高辛片首次收載。1977年增補(bǔ)附錄中將“溶出速率的測定”修訂為片劑和膠囊的溶出度測定。1980年，BP收載了14個片劑和4個膠囊品種的溶出度試驗。背景1981年，日本藥局方第10版首次收載溶出度試驗。1985年，印度藥典收載了溶出度試驗（籃法，平底溶出杯或半球形）。1991年，歐洲藥典附錄首次收載溶出度試驗。背景1985年，中國藥典收載了溶出度試驗。第一法：籃法第二法：流池法第三法：漿法背景定義溶出的的目的的檢察藥藥物物物化性性質(zhì)的的改變變檢察藥藥物在在制劑劑和生生產(chǎn)過過程中中的變變化檢察藥藥物的的體內(nèi)內(nèi)外相相關(guān)性性（IVIVC）了解不不同劑劑型的的藥物物釋放放速度度溶出度度定義義2010年版中中國藥藥典：：溶出度度系指指活性性藥物物成分分從片片劑、、膠囊囊劑或或顆粒粒劑等等制劑劑在規(guī)規(guī)定條條件下下溶出出的的速率率和程程度。。凡檢檢查溶溶出度度的制制劑，，不再再進(jìn)行行崩解解時限限的檢檢查。。溶出方方法導(dǎo)言溶出裝裝置類類型轉(zhuǎn)藍(lán)法法與漿漿葉法法的合合格評評價(裝置-1與裝裝置置-2)溶出方方法的的建立立溶出方方法的的驗證證-分析-自動化化常見問問題和和解決決方案案溶出方方法中、美美、英英、日日四國國藥典典收錄錄情況況溶出裝裝置1裝置-1:也稱為為藍(lán)子子，該該裝置置包含含一個個帶蓋蓋的用用玻璃璃或者者其它它惰性性透明明的材材料制制作的的容器器、一一個馬馬達(dá)、、一個個金屬屬驅(qū)動動軸和和一個個筒壯壯的藍(lán)藍(lán)子溶出裝裝置1(圖示)溶出裝裝置1(圖示)轉(zhuǎn)籃法法優(yōu)點：：應(yīng)用廣廣泛裝置簡簡單、、成熟熟缺點制劑在在籃中中的位位置對對測定有影影響籃下流流體力力學(xué)死死區(qū)逸出氣氣體對對測定定有影影響粘性物物質(zhì)易易堵塞塞網(wǎng)孔孔自動化化比較較困難難溶出裝裝置2溶出裝裝置-2：也稱稱作漿漿葉，，與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)藍(lán)裝裝置相相同，，但是是包含含一個個由一一個刀刀片組組成的的漿葉葉，軸則用用于攪攪拌單單元溶出裝裝置-2(圖示)溶出裝裝置-2(圖示)2.槳法優(yōu)點廣泛應(yīng)應(yīng)用，，適用用性強(qiáng)強(qiáng)易于自自動化化缺點流體動動力學(xué)學(xué)復(fù)雜雜，制制劑在在杯杯中的的位置置（下下沉或或漂浮?。┯坝绊懰幩幬锶苋艹鰳滓滓仔纬沙伞板F形堆堆積”漂浮制制劑不不適用用對攪拌拌槳和和溶出出杯幾幾何尺尺寸寸的精精度要要求較較高，，攪拌拌軸方方向向的微微小改改變會會引起起溶出出結(jié)結(jié)果的的明顯顯偏離離溶出裝裝置-3溶出裝裝置：：小杯杯法——縮小版版槳法法適用范范圍小劑量量的片片劑、、膠囊囊、丸丸劑僅供UV—VIS測定HPLC測定應(yīng)應(yīng)采用用籃籃法或或槳法法溶出裝裝置-4溶出裝裝置-4：也稱稱作穿穿流池池，該該裝置置包含含一個個容器器和一一個傳傳輸溶溶出介介質(zhì)的的泵、、一個個穿流流池和和一個個可以以保持持溶出出介質(zhì)質(zhì)在37±±0.5°°C.的恒溫溫水浴。。溶出裝裝置-44.流池法法將樣品品置圓圓柱形形小室室，溶溶出介介質(zhì)在在泵的的推動動下通通過樣樣品池池使該該藥物物溶出出適用用范范圍圍所有有的的固固體體制制劑劑或或埋埋植植制制劑劑，，特別別是是緩緩釋釋制制劑劑介質(zhì)質(zhì)流流速速4～32ml/min溶出出裝裝置置-4儀器器：：進(jìn)進(jìn)口口沒有有國國產(chǎn)產(chǎn)使用用品品種種極極少少溶出出裝裝置置-55槳碟碟法法基本本裝裝置置與與槳槳法法一一致致，，增增加加一一個個釋釋藥藥裝裝置置。。適用用于于透透皮皮制制劑劑溶出出裝裝置置-6溶出出裝裝置置-6：也也稱稱做做圓圓缸缸，，在在裝裝置置-1的基基礎(chǔ)礎(chǔ)上上，，把把藍(lán)藍(lán)子子和和軸軸用用一一個個不不銹銹鋼鋼圓圓筒筒狀狀攪攪拌拌單單元元來來取取代代，，并并在在測測試試過過程程中中保保持持37±±0.5°°C恒溫溫。。.溶出出裝裝置置-6(圖示示)溶出出裝裝置置-7溶出出裝裝置置-7：也也稱稱作作往往復(fù)復(fù)式式承承受受裝裝置置，，包包含含一一套套體體積積校校正正過過的的用用玻玻璃璃或或其其它它惰惰性性材材料料制制作作的的溶溶液液容容器器、、一個個使使圓圓缸缸在在玻玻璃璃容容器器內(nèi)內(nèi)做做垂垂直直往往復(fù)復(fù)運運動動并并指指示示系系統(tǒng)統(tǒng)相相對對于于不不同同排排的的容容器器的的水水平平位位置置的的馬馬達(dá)達(dá)和和驅(qū)驅(qū)動動裝裝置置、、以以及及一一套套樣樣品品支支撐撐裝裝置置。。溶出出裝裝置置-7(圖示示)溶出出裝裝置置-8溶出出裝裝置置：：也也稱稱作作往往復(fù)復(fù)式式圓圓缸缸，，包包含含一一套套圓圓筒筒形形狀狀、、扁扁平平底底部部的的玻玻璃璃容容器器，，一一套套玻玻璃璃往往復(fù)復(fù)式式圓圓缸缸、、不不銹銹鋼鋼配配件件（（316類型或相相當(dāng)型號號）、一一些用不不吸附和和反應(yīng)惰惰性材料料制作并并適合安安裝在往往復(fù)式圓圓缸兩端端的視窗窗、一個個使圓缸缸在玻璃璃容器內(nèi)內(nèi)做往復(fù)復(fù)運動的的馬達(dá)和和驅(qū)動裝裝置、以以及水平平附加在在不同排排的容器器上的網(wǎng)網(wǎng)復(fù)式圓圓缸。溶出裝置置-8(圖示)溶出裝置置的發(fā)展展溶出裝置置的發(fā)展展溶出裝置置的發(fā)展展溶出度儀儀的校準(zhǔn)準(zhǔn)校準(zhǔn)時機(jī)機(jī)新溶出度度儀投入入使用前前搬動或重重大維修修后已到校準(zhǔn)準(zhǔn)周期（（每年1～2次）2.校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)無國標(biāo)藥典標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)國際協(xié)調(diào)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)3.校準(zhǔn)方法法物理參數(shù)數(shù)測量測量器具具溶出度儀儀的校準(zhǔn)準(zhǔn)溶出度儀儀的校準(zhǔn)準(zhǔn)溶出分析析導(dǎo)言溶出裝置置類型轉(zhuǎn)藍(lán)法與與漿葉法法的合格格評價(裝置-1與裝置-2)溶出方法法的建立立溶出方法法的驗證證分析自動化常見問題題和解決決方案裝置的合合格評價價1/2合格評價價的背景景知識安裝的合合格性評評價操作的合合格性評評價性能的合合格性評評價合格評價價的背景景確保溶出出裝置在在使用中中保持高高度的一一致性能能和準(zhǔn)確確性能美國FDA-cGMP規(guī)定要求求按照已已經(jīng)建立立的書面面程序?qū)嶒炇沂覂x器進(jìn)進(jìn)行定期期校正合格性評評價系列列內(nèi)容安裝的合合格性評評價操作的合合格性評評價性能的合合格性評評價安裝的合合格性評評價校正被校正裝裝置中的的特殊部部位SOPs支持系統(tǒng)統(tǒng)計算機(jī)控控制系統(tǒng)統(tǒng)周邊條件件設(shè)備資訊訊操作的合合格性評評價系統(tǒng)的適適用性被校正裝裝置中的的特殊部部件自動-手動程序序性能的合合格性評評價轉(zhuǎn)速晃動軸中調(diào)節(jié)節(jié)溫度漿葉高度度振動拆解片劑劑非拆解片片劑盡管沒有有對“定定期”或”合適的區(qū)區(qū)間”有精確定定義，但但是在藥藥廠中普普遍每6個月對儀儀器進(jìn)行行一次校校正。轉(zhuǎn)速實際轉(zhuǎn)速速應(yīng)該不不超過設(shè)設(shè)定轉(zhuǎn)速速的±4%。這可以以用一個個機(jī)械或或光學(xué)測測速表來來檢驗。?；蝿诱f明書要要求每一一個軸的的中線不不能超出出溶出燒燒杯中的的圓筒中中線1毫米?；位蝿赢a(chǎn)生生的位移移如果不不超過2毫米就滿滿足溶出出裝置的的說明要要求。軸中軸中-轉(zhuǎn)動的軸軸中線不不應(yīng)該超超離溶出出裝置軸軸中線的的±2毫米這可以用用一般的的測中儀儀檢驗。。溫度每一個容容器都需需要保持持37°C±0.5°C的恒溫。。這可以用用校正過過的NIST溫度計來檢檢測。漿葉/籃體高度漿葉或籃體體高度應(yīng)該該以可同時時容納所有有轉(zhuǎn)軸的高高度為準(zhǔn)。。注意要保持持測表在一一個垂直位位置上。振動采用穩(wěn)定的的實驗臺或或桌子來減減少振動。。減少震動動使用風(fēng)扇、、泵等振動動部件的機(jī)機(jī)械設(shè)備不不應(yīng)該放置置在附近。。校正用藥片片分解片劑強(qiáng)的松片劑劑10毫克新版USP批號非分解片劑劑水楊酸片劑劑300毫克新版USP批號校正過程的的誤差來源源介質(zhì)的不平平衡（例如如除氣泡問問題）使用即時平平衡后的介介質(zhì)機(jī)械和振動動問題搬離振動原原如風(fēng)善、、泵等軸偏斜自動化經(jīng)常進(jìn)行相相應(yīng)的手動動對比檢驗驗校正過程的的誤差來源源片劑把校正同用用藥片儲藏藏在原裝容容器并放置置在干燥的的環(huán)境參比標(biāo)準(zhǔn)使用最近批批號的USP參比標(biāo)準(zhǔn)并并適當(dāng)干燥燥過濾不要使用離離心立即過濾塊塊狀物漿葉和籃檢查轉(zhuǎn)軸和和蒸發(fā)蓋美國藥典裝裝置-1美國藥典裝裝置-2溶出方法的的建立涉及一個”2步驟”過程樣品制備樣品分析樣品既或可可直接分析析,或在分析前前進(jìn)行進(jìn)一一步的處理理新化學(xué)實體體藥物(NCEs)通常制劑成成片劑或膠膠囊線性拓延將將用于評價價更特殊的的藥物傳輸輸系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)膠囊和和片劑使用用常見的美美國藥典裝裝置-1(漿葉裝置)或裝置-2(轉(zhuǎn)籃裝置)樣品制備總總論-1把500-1000毫升的溶出出介質(zhì)引入入容器之中保持溫度37±0.5ooC檢測整個裝裝置（轉(zhuǎn)籃籃或者漿葉葉）與轉(zhuǎn)軸軸的協(xié)調(diào)把裝置調(diào)節(jié)節(jié)到特定轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速按照法定程程序，檢測測整個裝置置與轉(zhuǎn)軸的的接合覆蓋容器避避免溶出介介質(zhì)蒸發(fā)樣品制備總總論-2使用轉(zhuǎn)籃法法時，樣品品需置放于于干燥的籃籃中，并使使籃與偶合合盤協(xié)調(diào)，，然后調(diào)低低到特定位位置并立即即開始轉(zhuǎn)動動使用漿葉法法時，樣品品可以浸入入容器底部部，并按照照特定轉(zhuǎn)速速立即開動動如果需要使使用浸泡器器，樣品先先放入浸泡泡器中，并并使得浸泡泡器可以浸浸入容器底底部小心收集樣樣品，過濾濾然后分析析濾出液計算在特定定時間內(nèi)溶溶解的樣品品數(shù)量并按按照百分比比進(jìn)行標(biāo)定定漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-1漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-2漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-3漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-4漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-5漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-6漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-7漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-8注意事項:美國藥典允允許1、2、4升的額定容容積，歐洲洲藥典和日日本藥典不不允許美國藥典要要求使用拆拆解和非拆拆解藥片來來校正裝置置，歐洲和和日本藥典典則不必各藥典允許許的添加劑劑不一樣各藥典要求求的浸泡器器不一樣按照法定程程序測試整整個裝置相相對于轉(zhuǎn)軸軸的協(xié)調(diào)數(shù)據(jù)解釋：美國藥典S1,S2,S3相對于歐洲/日本藥典漿葉法與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法的藥藥典要求-9注意事項:某些特征用用于溶出裝裝置的普通通性能的系系統(tǒng)檢查。。根據(jù)制劑參參數(shù)選擇裝裝置/介質(zhì)-1制劑的自然然屬性決定定溶出裝置置的類型藥品的表態(tài)態(tài)：片劑還還是膠囊?需要浸泡器器吧？在溶出介質(zhì)質(zhì)中DS有多穩(wěn)定？？是IR劑型還是ER劑型？是透皮吸收收貼片嗎？？根據(jù)制劑參參數(shù)選擇裝裝置/介質(zhì)-2美國藥典1、2通常適用于于IR劑型美國藥典3通常適用于于ER劑型、緩緩釋規(guī)格（（多重pH和時間點））低劑量DP可以通過低低體積（例例如100-200毫升容器））測試方法法進(jìn)行穿流流分析一個裝置一一旦選定后后且證明是是合適的，，在驗證過過程中不需需要做進(jìn)一一步的評價價根據(jù)制劑參參數(shù)選擇裝裝置/介質(zhì)-3常用介質(zhì)：：水、0.1NHCl,各種pH緩沖液水-常用，但是是應(yīng)該盡量量避免使用用原因：pH值易受制劑劑組分影響響，致使數(shù)數(shù)據(jù)改變0.1NHCl––常用原因：可以以模仿胃部部的酸性環(huán)環(huán)境根據(jù)制劑參參數(shù)選擇裝裝置/介質(zhì)-4其它介質(zhì):pH4.5或6.8的緩沖液水–常用，但是是應(yīng)該盡量量避免使用用模仿病人（（空腹或滿滿腹）期望望的胃部狀狀況改進(jìn)緩釋數(shù)數(shù)據(jù)和/或減少歧義義表面活性劑劑(例如聚山梨梨醇酯80)加入后以改改進(jìn)溶出特特性影響選擇介介質(zhì)的因素素DS的溶解度制劑劑型的的自然屬性性藥物分子的的化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)DS物理化學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)溶出介質(zhì)的的除氣泡-1除氣泡之所所以重要是是因為氣泡泡可以影響響DS的釋放速度度溶出方法原原則上應(yīng)該該與除氣泡泡無關(guān)減少除氣泡泡的影響:需要通過實實驗來說明明除氣泡程程度的不同同將不會嚴(yán)嚴(yán)重地改變變結(jié)果表面活性劑劑不應(yīng)該除除氣泡3個技術(shù):真空過濾、、氦氣驅(qū)氣氣泡、加熱熱和超聲溶出介質(zhì)的的除氣泡-2真空：常在加熱/非加熱過濾濾后，采用用水管吸氣氣法建立低低真空水壓改變和和抽真空時時間的不同同會影響除除氣泡效果果氦氣驅(qū)氣泡泡:如同在HPLC儀器中驅(qū)趕趕和置換空空氣驅(qū)氣泡時間間比較重要要加熱：很少少采用。加熱介質(zhì)超超過37°C并施以同時時攪拌驅(qū)趕趕溶解的空空氣溫度和時間間區(qū)間很重重要超聲波溶出介質(zhì)的的除氣泡-3氧氣水平可可以用來指指示除氣泡泡的有效程程度除氣泡應(yīng)該該在介質(zhì)使使用前進(jìn)行行。如果無無法在使用用前進(jìn)行，，需要建立立一套氧氣氣水平、除除氣泡和時時間的試驗驗數(shù)據(jù)。轉(zhuǎn)動速度籃子的轉(zhuǎn)速速可達(dá)每分分鐘1000轉(zhuǎn)，漿葉常常用每分鐘鐘5-75轉(zhuǎn)。在驗證期間間，轉(zhuǎn)速改改變±10%以便測試可可以方法的的穩(wěn)定性樣品收集-1需要考慮的的因素從溶出容器器中取等量量的樣品過濾等量的的樣品自動取樣相相對于手動動取樣需要建立取取樣的等當(dāng)當(dāng)性質(zhì)在自動取樣樣中從試管管中轉(zhuǎn)移取取樣時要把把偏差控制制在可以接接受的水平平。樣品收集-2根據(jù)程度不不同，實施施一個減少少樣品轉(zhuǎn)移移的過程方方法。試管吸附會會造成取樣樣誤差，因因此可以僅僅限于手工工取樣。取樣管可以以改變?nèi)萜髌髦械牧黧w體力學(xué)在比較自動動和手動取取樣時需要要考慮原則上，取取樣管只在在取樣時沒沒入容器中中過濾不溶解輔料料需要在分分析前過濾濾掉應(yīng)該進(jìn)行并并紀(jì)錄適當(dāng)當(dāng)?shù)幕厥找砸詸z查偏差差原因取樣后應(yīng)立立即進(jìn)行過過濾采用非美國國藥典做法法的效應(yīng)在方法建立立或驗證過過程中需要要涉及一些些非法定做做法（例如如采用非額額定的容器器和浸泡器器）為什么一定定要采用非非法定裝置置需要加以以說明和論論證清洗的驗證證通過使用”空白”操作來確定定容器的清清洗程序是是恰當(dāng)?shù)莫毺氐那逑聪闯绦蛐枰诜椒ńń⒑万炞C證時鑒定并并包括在最最后的測試試程序中取樣程式化化-1實驗設(shè)計可可以用于最最后的驗證證步驟將可以研究究所有或部部分前面討討論的參數(shù)數(shù)通過表格4.4來說明總結(jié)實驗設(shè)設(shè)計數(shù)據(jù)取樣程式化化-2溶出方法的的驗證提綱目的和策略略重要的嚴(yán)正正參數(shù)溶出重要事事項樣品分析重重要事項例子溶出測試的的目的檢察制劑和和過程的變變化(質(zhì)量控制)比較具有不不同制劑和和過程的藥藥品(產(chǎn)品開發(fā))溶出的速度度(體外)應(yīng)該可以反反映高藥物物在人體(體內(nèi))釋放/吸收的速度度溶出方法驗驗證的策略略-1驗證是對一一種設(shè)定的的測試方法法的性能進(jìn)進(jìn)行評估一套完整的的數(shù)據(jù)結(jié)果果可以支持持該測試方方法在其應(yīng)應(yīng)用領(lǐng)域的的適用性需要一個明明確設(shè)定的的計劃來確確保獲得有有效的、完完整的和沒沒有偏差的的一套驗證證數(shù)據(jù)計劃需要包包括策略、、實驗和標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)溶出方法驗驗證的策略略-2策略確定哪些性性能特征藥藥品需要評評估實驗如何評估每每一個性能能特征標(biāo)準(zhǔn)期望的最低低性能標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)是什么？？溶出方法驗驗證的策略略-3驗證方案高度推薦首首先定義實實驗和接受受的標(biāo)準(zhǔn)方案的實驗驗包括樣品制制備和樣品品分析的評評估驗證要求特征要求特特征要要求準(zhǔn)確度+檢測極限-精確度定量極限-重復(fù)性+中間態(tài)+1線性+專屬性+范圍++表示該特征通通常需要評估估表示該特征通通常不需要評評估-1進(jìn)行了重復(fù)性性檢查，中間間態(tài)精確度就就不需要做了了驗證的重要參參數(shù)溶出不同的除氣泡泡方法pH對介質(zhì)的效應(yīng)應(yīng)不同的每分鐘鐘轉(zhuǎn)數(shù)自動相對于手手動取樣（過過濾方式）采用非美國藥藥典做法的效效應(yīng)(例如使用非額額定容器、蒸蒸發(fā)氣帽、不不同的浸泡器器等)清洗驗證的重要參參數(shù)高效液相色譜譜HPLC/紫外光譜UV分析線性準(zhǔn)確度精確度范圍穩(wěn)定性專屬性驗證參數(shù)分析析線性使用新鮮的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)溶液來覆覆蓋要測的濃濃度范圍單時間點數(shù)據(jù)據(jù)收集25%到125%響應(yīng)對濃度作作圖視圖檢查、相相關(guān)系數(shù)檢查查、剩余誤差差平方和檢查查、Y軸截距檢查驗證參數(shù)分析析線性修改釋放產(chǎn)物物的溶出情況況:在規(guī)定范圍的的+/-20%(例如，對于20%到90%的釋放情況，，線性范圍應(yīng)應(yīng)該在0%到110%之間)驗證參數(shù)分析析準(zhǔn)確度使用已知濃度度的標(biāo)準(zhǔn)溶液液進(jìn)行溶出測測試(例如安慰劑））確定因取樣和和分析溶液造造成的任何偏偏差對于溶出情況況，需要在不不同濃度下來來確定準(zhǔn)確度度理論%驗證參數(shù)分析析精確度重復(fù)性：六次重復(fù)使用用相同的儀器器（n=6)中間精度：使使用不同的一一起做不同的的分析（2xn=6）不能區(qū)別方法法差異與藥片片到藥片的差差異精確度最壞的的情況（包含含有藥片到藥藥片、取樣和和分析的差異異）驗證參數(shù)分析析精確度修改釋放融溶溶出情況：確確定多時間點點的數(shù)據(jù)收集集標(biāo)量化數(shù)據(jù)消消除一個藥片到另另一個藥片的的偏差一個批號到另另一個批號的的偏差只能在研究階階段使用驗證參數(shù)分析析標(biāo)量化(以一個藥片到到另一個藥片片的偏差為例例）時間%溶出百分比驗證參數(shù)分析析標(biāo)量化(一個批號到另另一個批號的的偏差)驗證參數(shù)分析析適用范圍:從數(shù)據(jù)結(jié)果的的線性、準(zhǔn)確確度、精確度度幾個方面決決定方法的適適用范圍單點溶出適用用范圍跨度從從25%到125%修改釋放制劑劑的溶出情況況下允許在規(guī)規(guī)定范圍的+/-20%驗證參數(shù)分析析穩(wěn)定性高效液相色譜譜（HPLC）分析柱子、流動相相、波長類似于HPLC強(qiáng)度/相關(guān)物質(zhì)純度度溶液穩(wěn)定性在不同日子分分析溶液在相同日子分分析陳溶液和和新鮮溶液驗證參數(shù)分析析RobustnessUVanalysiswavelengthaccuracy,wavelengthrepeatabilitydilutingsolvent(pH,concentration)solutionstabilitybubbleformationinzipper驗證參數(shù)分析析專屬性HPLC分析:排除輔料和系系統(tǒng)干擾所能能達(dá)到的對藥藥物的分辨率率UV分析：安慰慰劑對UV的吸收與方法穩(wěn)定性性無關(guān)進(jìn)行方法驗證證前的注意事事項溶出:使用哪種取樣樣方法(自動還是手動動?)需要采用非美美國藥典方法法嗎?標(biāo)明重要參數(shù)數(shù)(如蒸發(fā)損失、、除氣泡方法法）標(biāo)明方法驗證證使用合適的的樣品批號（（例如該批號號樣品含量具具有一致性））進(jìn)行方法驗證證前的注意事事項分析:方法的濃度范范圍（例如溶溶出范圍）HPLC的峰高和峰面面積標(biāo)明重要驗證證參數(shù)HPLC:柱子和流動相相的有機(jī)試劑劑百分比UV:波長準(zhǔn)確度/重現(xiàn)性標(biāo)明合適的系系統(tǒng)適用性參參數(shù)單時間點或多多