制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義

制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控課程介紹污染來(lái)源與去除環(huán)境監(jiān)測(cè)環(huán)境監(jiān)測(cè)技術(shù)什么是環(huán)境監(jiān)測(cè)？環(huán)境監(jiān)測(cè)是用于評(píng)價(jià)生產(chǎn)環(huán)境控制效果的一種工具。對(duì)于有微生物質(zhì)量要求的藥品生產(chǎn)而言，藥品制造廠房潔凈生產(chǎn)區(qū)和其它控制環(huán)境過(guò)程都是藥品生產(chǎn)保證程序中的一個(gè)重要部分。環(huán)境控制程序?yàn)榱舜_保生產(chǎn)環(huán)境能夠持續(xù)穩(wěn)定地符合藥品生產(chǎn)的要求，必須建立完整的環(huán)境控制程序，主要內(nèi)容包括：

?合理的廠房設(shè)施設(shè)計(jì)與維護(hù)

?文件系統(tǒng)

?經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔和消毒程序

?可靠的工藝控制

?良好的設(shè)施管理

?有效的潔凈區(qū)出入控制

?有效的培訓(xùn)、資格確認(rèn)和評(píng)價(jià)程序

?原料與設(shè)備的質(zhì)量保證環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)采集的執(zhí)行需符合GMP要求?主管環(huán)境監(jiān)測(cè)程序的人員必須具備足夠的科學(xué)知識(shí)，并經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)和授權(quán)。?所使用的設(shè)備系統(tǒng)必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，培養(yǎng)基必須用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽?，所有?guī)程必須以書面方式確定并遵照?qǐng)?zhí)行。?取樣點(diǎn)的選擇和監(jiān)測(cè)頻率。?警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)?建立書面文件體系以確定偏差?對(duì)超警戒和/或糾偏數(shù)據(jù)所做的任何措施都應(yīng)該有一個(gè)反饋機(jī)制來(lái)進(jìn)行跟蹤。所有數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄和趨勢(shì)分析。取樣點(diǎn)的選擇取樣應(yīng)有代表性，應(yīng)當(dāng)有助于找出關(guān)于特定規(guī)程、設(shè)備、原料以及工藝方面的真正或潛在的污染問(wèn)題。

不要帶入污染。如果取樣人員自己受到污染，那么在取樣過(guò)程中也非?？赡軙?huì)對(duì)產(chǎn)品造成污染。取樣點(diǎn)的選擇需考慮的因素?微生物污染最有可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成負(fù)面影響的位置。?最能夠體現(xiàn)在真正生產(chǎn)中最嚴(yán)重的微生物增殖的位置?是否有統(tǒng)計(jì)方面的考慮，是否基于網(wǎng)格狀分布?能夠代表在清潔、滅菌或消毒過(guò)程中最難以達(dá)到的區(qū)域?可能有助于污染擴(kuò)散的活動(dòng)?在指定位點(diǎn)的取樣活動(dòng)是否會(huì)干擾環(huán)境，從而造成取樣結(jié)果的錯(cuò)誤或直接污染產(chǎn)品取樣點(diǎn)的選擇取樣的位置，選擇導(dǎo)致產(chǎn)品生物負(fù)荷增高的因素取樣和監(jiān)測(cè)。?與產(chǎn)品接觸的來(lái)源，包括壓縮氣體?室內(nèi)空氣?生產(chǎn)設(shè)備?工具?關(guān)鍵位置表面?存儲(chǔ)容器，傳送帶?人員的手套?水?不與產(chǎn)品接觸的來(lái)源，墻壁、地板、天花板、門、椅子、桌子、檢測(cè)設(shè)備以及通道。取樣頻率?取樣頻率必須能夠確定系統(tǒng)的潛在缺陷?單一的取樣方案并不適用于所有的環(huán)境?根據(jù)實(shí)際操作變更，藥典要求，顯著微生物污染變化趨勢(shì)?新增設(shè)備或公用工程和房間的新建等因素，可以進(jìn)行臨時(shí)或永久性的取樣頻率變更?單個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的頻率可以低于整個(gè)系統(tǒng)或區(qū)域的頻率?降低監(jiān)測(cè)頻率前，必須對(duì)照目前與所擬定的頻率回顧歷史數(shù)據(jù)警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)立用于確定潛在或真實(shí)的性能偏差，確定變化及變化的程度，以便在產(chǎn)品質(zhì)量受到負(fù)面影響之前及時(shí)采取糾偏措施并不是所有情況都需要設(shè)立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)一般來(lái)說(shuō)，糾偏標(biāo)準(zhǔn)都由法規(guī)或行業(yè)指南確定，而警戒標(biāo)準(zhǔn)則由環(huán)境監(jiān)測(cè)的歷史數(shù)據(jù)分析確定污染菌的鑒定定菌落形態(tài)革蘭氏染色結(jié)結(jié)果自動(dòng)或手動(dòng)鑒鑒定系統(tǒng)等污染菌的鑒定定可用于下列情情況的調(diào)查：：?無(wú)菌檢查結(jié)果果陽(yáng)性?培養(yǎng)基灌封結(jié)結(jié)果陽(yáng)性?警戒糾偏標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)偏離?殺菌劑耐受增增強(qiáng)的微生物物引入污染菌的鑒定定如檢測(cè)到之前前未出現(xiàn)的菌菌，表明系統(tǒng)統(tǒng)發(fā)生變化，，需進(jìn)行調(diào)查查。分離菌鑒定結(jié)結(jié)果可以被用用作分析污染染源的有效證證據(jù)。比如微微球菌常常能能在皮膚上發(fā)發(fā)現(xiàn)，假單胞胞菌則與水有有關(guān)。調(diào)查/糾偏措施調(diào)查和糾偏措措施的步驟應(yīng)應(yīng)該以書面計(jì)計(jì)劃的形式預(yù)預(yù)先確定。開(kāi)始調(diào)查或糾糾偏措施前必必須排除取樣樣和實(shí)驗(yàn)室誤誤差的可能。。?通知恰當(dāng)?shù)墓芄芾碚?開(kāi)始調(diào)查以確確定在特定參參數(shù)下產(chǎn)生偏偏差的原因和和結(jié)果?進(jìn)行糾偏措施施以解決問(wèn)題題?跟蹤回顧以評(píng)評(píng)估糾偏措施施的效果藥品制造系統(tǒng)統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測(cè)點(diǎn)點(diǎn)?水?壓縮空氣?空氣監(jiān)測(cè)?設(shè)備表面監(jiān)測(cè)測(cè)?人員監(jiān)測(cè)水的監(jiān)測(cè)?水系統(tǒng)的取樣樣應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)規(guī)范保持一致致性?選擇分配系統(tǒng)統(tǒng)的取樣點(diǎn)，，應(yīng)能夠證明明整個(gè)分配系系統(tǒng)的微生物物污染水平?取樣后盡快進(jìn)進(jìn)行微生物檢檢測(cè)。如果無(wú)無(wú)法立刻進(jìn)行行，應(yīng)當(dāng)將樣樣品于冰箱中中冷藏，一般般檢測(cè)時(shí)間不不得晚于取樣樣之后24小時(shí)壓縮空氣的監(jiān)監(jiān)測(cè)?減壓閥?用于加壓或者者覆蓋無(wú)菌盛盛液器中產(chǎn)品品的壓縮氣體體應(yīng)該通過(guò)疏疏水性的空氣氣過(guò)濾裝置過(guò)過(guò)濾后進(jìn)行取取樣?用于無(wú)菌環(huán)境境的壓縮空氣氣應(yīng)通過(guò)無(wú)菌菌級(jí)過(guò)濾器的的過(guò)濾空氣的監(jiān)測(cè)包括活性和非非活性懸浮粒粒子的監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)活性微粒粒的技術(shù)主要要受限于以下下幾點(diǎn)：?可用的設(shè)備?在所獲取的空空氣中證實(shí)微微生物存在所所需要的時(shí)間間?當(dāng)結(jié)果出現(xiàn)偏偏差時(shí)無(wú)法適適時(shí)進(jìn)行重新新取樣?持續(xù)監(jiān)測(cè)困難難，例如培養(yǎng)養(yǎng)基風(fēng)干空氣的監(jiān)測(cè)非活性懸浮粒粒子的監(jiān)測(cè)：：粒子計(jì)數(shù)器器活性微生物監(jiān)監(jiān)測(cè)：沉降碟與主動(dòng)動(dòng)空氣取樣設(shè)備表面監(jiān)測(cè)測(cè)?接觸碟法?可彎曲薄膜法法?擦拭法?表面清洗法人員的監(jiān)測(cè)人是無(wú)菌環(huán)境境中最主要的的污染源。對(duì)所有進(jìn)入無(wú)無(wú)菌環(huán)境的人人員都要進(jìn)行行培訓(xùn)：?人員衛(wèi)生?微生物學(xué)介紹紹?無(wú)菌操作?更衣規(guī)范在個(gè)人經(jīng)過(guò)培培訓(xùn)之后，仍仍需要完成常常規(guī)的服裝和和手套指印微微生物監(jiān)測(cè)，，以持續(xù)評(píng)價(jià)價(jià)其無(wú)菌操作作的規(guī)范性。。人員的監(jiān)測(cè)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域域人員資格確確認(rèn)個(gè)人衛(wèi)生和習(xí)習(xí)慣?頭發(fā)、皮膚、、指甲以及衣衣服的清潔?不用化妝品、、指甲油、美美甲、指甲膠膠，不食用口口香糖和糖果果?在潔凈區(qū)內(nèi)不不吃、喝或咀咀嚼任何食品品飲料?不抽煙患病?所有感冒、流流感、感染、、受傷或者曬曬傷都需要報(bào)報(bào)告?所有疾病或慢慢性皮膚癥狀狀人員的監(jiān)測(cè)衣著?要求穿著專用用的車間或潔潔凈區(qū)制服?不佩戴手表或或者外露的珠珠寶首飾?需要穿著有防防護(hù)性質(zhì)的服服裝微生物學(xué)知識(shí)識(shí)的介紹?微生物不同種種類的一般來(lái)來(lái)源無(wú)菌操作技術(shù)術(shù)的介紹?更衣規(guī)范?參加無(wú)菌灌封封以證明人員員的無(wú)菌操作作水平?所有的培訓(xùn)和和資格確認(rèn)活活動(dòng)都應(yīng)該通通過(guò)文件的形形式記錄下來(lái)來(lái)，并作為雇雇員檔案的一一部分保存。。當(dāng)前潔凈度認(rèn)認(rèn)證和監(jiān)測(cè)的的標(biāo)準(zhǔn)潔凈度人工巡巡檢和在線監(jiān)監(jiān)測(cè)的應(yīng)用和和解讀無(wú)菌藥品污染染來(lái)源與控制制GMP的核心第三條本本規(guī)范作為質(zhì)質(zhì)量管理體系系的一部分，，說(shuō)藥品生產(chǎn)產(chǎn)管理和質(zhì)量量控制的基本本要求，旨在在最大限度地地降低藥品生生產(chǎn)過(guò)程中污污染、交叉污污染以及混淆淆、差錯(cuò)等風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，確保持持續(xù)穩(wěn)定地生生產(chǎn)出符合預(yù)預(yù)定用途和注注冊(cè)要求的藥藥品。污染種類污染類型示例來(lái)源處理方法非活性粒子金屬斑點(diǎn)服裝纖維設(shè)備員工服裝外界空氣水供應(yīng)浮游粒子通過(guò)HEPA過(guò)濾接觸地方清洗和滅菌水純化系統(tǒng)活性微生物細(xì)菌霉菌支原體病毒人員水外界空氣設(shè)備，工具，內(nèi)包材輔料，原料藥限制無(wú)菌核心干擾浮游粒子通過(guò)HEPA過(guò)濾液體無(wú)菌過(guò)濾（0.2μm）組分蒸汽滅菌或輻射滅菌內(nèi)毒素來(lái)自某種生物（通常為水生）的細(xì)胞壁殘?jiān)┞兑欢螘r(shí)間之后的濕設(shè)備更換零部件或者容器/密封裝置熱氫氧化鈉溶液高溫（＞200℃）根據(jù)時(shí)間決定污染的來(lái)源與與控制—人員A/B級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)應(yīng)當(dāng)用頭罩將將所有頭發(fā)以以及胡須等相相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴戴口罩以防散散發(fā)飛沫，必必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅滅菌且無(wú)顆粒粒物（如滑石石粉）散發(fā)的的橡膠或塑料料手套，穿經(jīng)經(jīng)滅菌或消毒毒的腳套，褲褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)進(jìn)腳套內(nèi)，袖袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)進(jìn)手套內(nèi)。工工作服應(yīng)為滅菌的連體工工作服，不脫落纖維維或微粒，并并能滯留身體體散發(fā)的微粒粒。應(yīng)當(dāng)按照操作作規(guī)程更衣和和洗手，盡可可能減少對(duì)潔潔凈區(qū)的污染染或?qū)⑽廴疚镂飵霛崈魠^(qū)區(qū)。風(fēng)箱效應(yīng)污染的來(lái)源與與去除—設(shè)備濕熱滅菌?所有的帶滅菌菌物品均須按按規(guī)定的要求求處理，以獲獲得良好的滅滅菌效果，滅滅菌工藝的設(shè)設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)保證證符合滅菌要要求。?應(yīng)當(dāng)通通過(guò)驗(yàn)驗(yàn)證確確認(rèn)滅滅菌設(shè)設(shè)備腔腔室內(nèi)內(nèi)待滅滅菌產(chǎn)產(chǎn)品和和物品品的裝裝載方方式。。氣體層層、水水層、、金屬屬層洗瓶機(jī)機(jī)、隧隧道式式烘箱箱、灌灌裝機(jī)機(jī)、凍凍干機(jī)機(jī)、軋軋蓋機(jī)機(jī)污染的的來(lái)源源與去去除—物料無(wú)菌連連接產(chǎn)品的的轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)無(wú)菌生生產(chǎn)所所用的的包裝裝材料料、容容器、、設(shè)備備和任任何其其它物物品都都應(yīng)當(dāng)當(dāng)滅菌菌，并并通過(guò)過(guò)雙扉扉滅菌菌柜進(jìn)進(jìn)入無(wú)無(wú)菌生生產(chǎn)區(qū)區(qū)，或或以其其它方方式進(jìn)進(jìn)入無(wú)無(wú)菌生生產(chǎn)區(qū)區(qū)，但但應(yīng)當(dāng)當(dāng)避免免引入入污染染。污染的的來(lái)源源與去去除—環(huán)境廠房和和車間間設(shè)計(jì)計(jì)壓差設(shè)設(shè)計(jì)空氣流流型環(huán)境微微生物物監(jiān)測(cè)測(cè)數(shù)據(jù)據(jù)，空空氣懸懸浮粒粒子監(jiān)監(jiān)測(cè)數(shù)數(shù)據(jù)清潔與與消毒毒·確保有有效接接觸時(shí)時(shí)間·避免消消毒液液失效效染菌菌了還還在使使用·消毒液液濃度度潔凈環(huán)環(huán)境生生產(chǎn)區(qū)區(qū)域表表面消消毒技技術(shù)清洗過(guò)過(guò)程設(shè)設(shè)計(jì)·清洗劑劑和清清洗機(jī)機(jī)制·清洗參參數(shù)·清洗方方法·可去除除的污污物·需要清清洗的的設(shè)備備·殘留限限值清洗-案例分分析手工清清洗將清洗洗劑按按照體體積比比配制制成相相應(yīng)濃濃度的的溶液液，現(xiàn)現(xiàn)將清清洗劑劑和水水按照照相應(yīng)應(yīng)的體體積分分別量量好，，然后后將清清洗劑劑緩慢慢的倒倒入量量好體體積的的水中中，并并輕輕輕攪拌拌直到到均勻勻。配配制好好的溶溶液可可以進(jìn)進(jìn)行零零部件件和小小器具具的清清洗，，可以以采用用尼龍龍刷或或潔凈凈抹布布進(jìn)行行清洗洗擦拭拭。如如果油油污或或殘留留較重重，可可以采采用提提高相相應(yīng)的的清洗洗劑濃濃度來(lái)來(lái)達(dá)到到清洗洗效果果。清洗-案例分分析攪拌浸浸泡（（適用用于大大型的的罐體體設(shè)備備）將罐體體用水水沖洗洗掉大大部分分可見(jiàn)見(jiàn)殘留留，然然后向向罐體體內(nèi)加加入水水，然然后將將相應(yīng)應(yīng)的清清洗劑劑溶液液倒入入水中中，使使得最最終的的濃度度，開(kāi)開(kāi)啟攪攪拌，，讓其其工作作1小時(shí)（（如果果可以以連接接管路路，可可以使使用循循環(huán)泵泵進(jìn)行行密閉閉循環(huán)環(huán)），，使得得殘留留溶劑劑在清清洗劑劑中，，如果果還有有部分分殘留留，需需要再再人工工進(jìn)行行刷洗洗。如如果殘殘留較較為嚴(yán)嚴(yán)重，，可以以提高高濃度度。消毒、、滅菌菌過(guò)氧化化氫-過(guò)氧乙乙酸混混合物物·快速、、光譜譜活性性，可可殺孢孢子·同效果果相當(dāng)當(dāng)?shù)难跹趸瘎﹦┫啾缺雀g蝕性小小·對(duì)人員員較安安全·可自滅滅菌·局限對(duì)軟金金屬有有腐蝕蝕性需要預(yù)預(yù)先清清潔對(duì)溫度度敏感感刺激性性氣味味擦拭法法抹布、、拖把把材質(zhì)質(zhì)接觸時(shí)時(shí)間8字模式式，雙雙桶法法噴灑從最清清潔區(qū)區(qū)域到到最臟臟的區(qū)區(qū)域從頂部部到底底部從最關(guān)關(guān)鍵表表面到到最不不關(guān)鍵鍵表面面潔凈室室環(huán)境境監(jiān)控控潔凈狀狀態(tài)的的維持持潔凈狀狀態(tài)的的維持持通常常依靠靠以下下幾類類屏障障·光滑潔潔凈的的表面面·氣鎖·防護(hù)性性著裝裝（頭頭罩、、護(hù)目目鏡、、操作作服、、腳套套、手手套））·空調(diào)系系統(tǒng)除此之之外，，人員員的正正確行行為和和恰當(dāng)當(dāng)?shù)南敬氪胧┮惨脖夭徊豢缮偕俑綦x器器?較小的的封閉閉空間間，操操作者者不進(jìn)進(jìn)入?關(guān)鍵工工藝核核心區(qū)區(qū)（A級(jí)）位位于D級(jí)背景景環(huán)境境下?操作者者只在在停產(chǎn)產(chǎn)期間間打開(kāi)開(kāi)設(shè)備備。人人通過(guò)過(guò)手套套箱進(jìn)進(jìn)行操操作，，密閉閉的工工藝加加料?去除微微生物物污染染的方方式為為對(duì)隔隔離器器內(nèi)部部進(jìn)行行氣霧霧或蒸蒸汽消消毒，，以及及對(duì)隔隔離器器內(nèi)部部表面面局部部消毒毒?操作者者與無(wú)無(wú)菌工工藝核核心相相互隔隔離，，使用用隔離離罩、、窗、、手套套箱、、更換換配件件和部部件的的傳遞遞口制藥用用水系系統(tǒng)的的微生生物學(xué)學(xué)監(jiān)控控制藥用用水的的種類類·飲用水水：為為天然然水經(jīng)經(jīng)凈化化處理理所得得的水水?！ぜ兓簽闉轱嬘糜盟?jīng)經(jīng)蒸餾餾法、、離子子交換換法、、反滲滲透法法或其其他適適宜的的方法法制備備的制制藥用用水。。·注射用水水：為純純化水經(jīng)經(jīng)蒸餾所所得的水水，應(yīng)符符合細(xì)菌菌內(nèi)毒素素試驗(yàn)要要求。·滅菌注射射用水：：為注射射用水按按照注射射劑生產(chǎn)產(chǎn)工藝制制