大二下學(xué)期-藥理學(xué)2藥動(dòng)學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué)PHARMACOKINETICS藥物的跨膜藥物的跨膜藥物的體內(nèi)過(guò)4藥動(dòng)

藥物的跨膜轉(zhuǎn)目標(biāo)熟悉藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的類(lèi)型和 吸 排內(nèi) 轉(zhuǎn) 代程

轉(zhuǎn)方主動(dòng)轉(zhuǎn)藥動(dòng)

藥物的跨膜轉(zhuǎn)藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)稱(chēng)為藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn) 1）簡(jiǎn)單擴(kuò)濾過(guò)擴(kuò)易化擴(kuò)主動(dòng)轉(zhuǎn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)藥動(dòng) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)（一 轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)藥物順膜兩側(cè)的濃度差，從高濃度一側(cè)向低濃度一特點(diǎn)：1.不需消耗ATP2.轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)濃度差成正比種種類(lèi)簡(jiǎn)單擴(kuò)濾過(guò)擴(kuò)易化擴(kuò)藥動(dòng) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)﹡1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散——又稱(chēng)脂溶擴(kuò)散，指脂溶性藥物可溶于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層而？膜的性質(zhì)、面？膜兩側(cè)的濃度？藥物的性質(zhì)

多數(shù)藥物是弱有機(jī)酸或弱有機(jī)堿，藥物在體液中可多數(shù)藥物是弱有機(jī)酸或弱有機(jī)堿，藥物在體液中可部分弱酸性藥(Acidicdrug): H++弱堿性藥(Basicdrug): H++ B

藥動(dòng) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)離子障（iontrap分子型極性低，疏水，溶于脂，易通過(guò)膜離子型極性高，親水，不溶于脂，不易通過(guò)分子型越少，通過(guò)膜的藥pH和pKa決定藥物分子解離多酸性藥：

Ka [H+][ApKa=pH-lg[A10pH- 堿性藥：pKa-

[A藥物藥物pH高的溶液，解離藥物藥物藥藥動(dòng)（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)是指藥物依賴(lài)細(xì)胞膜上的特異性載體，逆膜兩側(cè)的濃度差，從低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。其特點(diǎn)：①消耗能量，②需要載體，③有競(jìng)爭(zhēng)藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式藥藥動(dòng)目標(biāo)

藥物的體內(nèi)過(guò)熟悉肝藥酶的作藥物的體內(nèi)過(guò)程轉(zhuǎn)化（代謝消除（代謝、排泄藥物體內(nèi)過(guò)程和作用部位藥物濃度變化的關(guān)一、藥物的吸吸收（absorption)：用藥部位→血液循環(huán)。多數(shù)藥物通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的速度和給藥途徑消化道給藥（口服、舌下直腸注射給呼吸道給皮膚給藥（加入透皮吸收劑藥物的吸(Oral

主要在小腸藥物的吸消化道給藥（１）口服給 影響因素：①藥物的劑 ②胃腸道內(nèi)pH③胃排空的速④胃腸道內(nèi)容物⑥首關(guān)消除＊(firstpasselimination是指有些口服經(jīng)胃腸道吸收的藥物，首次通過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)，部分被代謝滅活，使進(jìn)循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。藥物的吸首過(guò)消(Firstpass腸 門(mén)靜

作用檢測(cè)部代 代糞消化道給藥（2）舌下或直腸給藥使藥物分別通過(guò)口腔粘膜和直腸粘膜被吸收直接進(jìn)入體循環(huán)，避開(kāi)了首關(guān)消除。舌下給藥只適用于首關(guān)消除明顯、用藥量少、脂溶性高、無(wú)刺激的藥物。少數(shù)刺激性的藥物或不能口服藥物的可直腸給藥。藥物的吸注射給藥?kù)o脈注射（靜注靜脈滴注（靜滴，i.v.gtt）迅速而準(zhǔn)確地進(jìn)肌內(nèi)注射（肌注皮下注射（i.h.） 藥物的吸給藥方式與血藥濃度的關(guān)口服和靜脈注射阿司匹林659mg后的時(shí)-

6420 時(shí)間二、藥物的分布

分分藥藥物吸收后，通過(guò)各種生理屏液轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞間多多數(shù)藥物轉(zhuǎn)組織，細(xì)

血血

12345影響藥物12345藥物的分與血漿蛋白結(jié)合率：可逆性結(jié)合，結(jié)合型與著動(dòng)態(tài)與維持時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)：結(jié)合型藥物分子量跨膜非特異性結(jié)合，發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性藥物的分體液的PH值和藥物的理化性質(zhì)：細(xì)胞內(nèi)液pH7.0，細(xì)胞外液堿化血液或尿液，使弱酸性藥物從腦轉(zhuǎn)運(yùn)至血液加速排泄，用于巴比妥類(lèi)弱酸性藥物的藥物的分A+血A+血 A+腦藥物與組織的親合力與藥物分布有藥物在體內(nèi)的分布有選擇性，不均勻分但各組織濃度不同，組織與血液濃度不親和力強(qiáng)，出現(xiàn)藥物濃集，分布于脂肪等組織形成貯庫(kù)藥物的分局部血流量血流量相對(duì)較多的組織藥物分布速度局部血流量并不能決定藥物的最終分布濃度，藥物可再分布硫噴妥鈉，麻醉作用，起效快失效也藥物的分血 A血腦脂溶性

A+體內(nèi)屏障組織血-腦屏障（blood-brainbarrier)：大多數(shù)物較難透過(guò)BBB腦脊液中的藥物濃度較低；BBB有利生物膜組成，將母親與血液隔開(kāi)。血眼屏藥物的分三、藥物的代謝（metabolism）結(jié)果：滅活，活化藥物代謝1.專(zhuān)一性酶：對(duì)特定化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行代謝的特異性酶（膽堿脂酶、單胺氧化酶）★2專(zhuān)一性酶：為肝微粒體混合功能氧化特點(diǎn)：選擇性低變異性較大（差異活性易受藥物影藥物的代★酶的誘導(dǎo)與抑酶誘導(dǎo)劑（enzymeinducer)：能使肝藥酶活性增強(qiáng)或合成增加的藥物（如乙醇、酶抑制劑（enzymeinhibitor)：能使肝藥酶活性降低或合成減少的藥物（氯霉素、異煙肼）藥物的代苯+雙苯+雙雙香豆素血藥血藥濃度(mg/L)酶 酶 124120 150 180 210服藥時(shí)間(日四、藥物的排泄（excretion）藥物的或代謝物通過(guò)不同途徑自體內(nèi)排出腎、膽道、腸道、肺、乳腺、唾液腺、淚腺、汗腺、胃特點(diǎn)：多數(shù)藥物排泄屬轉(zhuǎn)多數(shù)藥物以，部分以代謝物形式排藥物在排 中的濃度較高排泄功能不全，排泄速率減★腎排泄：（主要方式腎小球?yàn)V過(guò)：血漿蛋白結(jié)合型不易濾腎小管重吸收：(簡(jiǎn)單擴(kuò)散腎小管分泌：排泄速度快，由酸性或堿性載體轉(zhuǎn)影響因素腎功能藥物的排泄膽汁排泄治療膽道疾?。t霉素、四環(huán)素等★肝腸循環(huán)（hepato－entericcirculation）藥物自膽汁入腸，在腸內(nèi)再被吸收入血的過(guò)程。（使作用時(shí)間延長(zhǎng)排泄（脂溶性高的藥物肺排泄：揮發(fā)性藥物的主要途徑，（量）藥物的排泄(biliary★肝腸循

Portal

Bile小結(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程首關(guān)消除*，肝腸循環(huán)肝藥酶*，酶的誘導(dǎo)與抑制*，藥物的滅活與藥物吸收、分布*的影響因素及對(duì)藥物作用的藥物排泄的類(lèi)型*及影響因藥動(dòng)

體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程藥物在體內(nèi)的濃度隨時(shí)間變化而變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程稱(chēng)為藥物的速率過(guò)程或動(dòng)力學(xué)過(guò)程。目標(biāo)理解時(shí)量曲線(xiàn)的意最濃一、時(shí)量曲線(xiàn)/藥時(shí)曲線(xiàn)（drug最濃安范安范代謝排泄過(guò)藥動(dòng)

時(shí)量曲線(xiàn)的意義★1.形態(tài)——定量分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程的快最高點(diǎn)（濃度）——吸收速度等于消除速度降段——吸收速度小于消除速度，反應(yīng)消除的藥動(dòng)

時(shí)量曲線(xiàn)的意義★2.時(shí)間段——反映藥物在體內(nèi)的時(shí)間過(guò)程吸收和消除的影潛伏期：給藥到開(kāi)始出現(xiàn)療效的時(shí)間，靜脈給藥顯效時(shí)間：藥物剛開(kāi)始呈現(xiàn)療效的時(shí)持續(xù)期：維持有效濃度（基本療效）達(dá)峰時(shí)間：體內(nèi)達(dá)到最的時(shí)間殘留期：體內(nèi)藥物濃度降至MEC以下，到體內(nèi)完全消除的時(shí)時(shí)量曲線(xiàn)的意★3.反映進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對(duì)量——時(shí)二、藥動(dòng)的消除血藥濃度衰減規(guī)律：dC/dtkCnt:C:血藥濃度；“－”表示C隨時(shí)間而降（二）藥動(dòng)的消除方一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(firstordereliminationkinetics)n=1dC/dt=-kC★是指藥物的消除速率與血藥濃度成正比，又稱(chēng)恒比消除，即單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥量以恒定比例消除。Ct＝C0×－（C0-C1）V＝[C0（1-e－k）]C1–C2）V＝[C0（e－k-e－2k）][C0e－k（1-e－k）]（二）藥動(dòng)的消除方零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(zeroordereliminationkinetics)n=0，dC/dt=-（C0-C1）V＝[C0－（C0－k）]V＝k（C2-C1）V＝[(C0－k)－（C0－2k）]＝k三、藥動(dòng)學(xué)的基本參1、生物利用度★是指藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度F=A/D×100F介于0與1之間，F(xiàn)=0代表完全不吸收，F(xiàn)=1表示完吸收絕對(duì)生物利用

AUC

2血

時(shí)間藥動(dòng) 三、藥動(dòng)學(xué)的基本參半衰期（half-life★定義：血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)恒比消除t1/2＝0.693/k＊；恒量消除計(jì)算方 公式某藥k=0.5h-定義某藥A上午8點(diǎn)iv10g，9點(diǎn)與5點(diǎn)分別取兩次藥，測(cè)得血藥濃度分別為10μ和g。請(qǐng)計(jì)算藥的/2藥動(dòng)

三、藥動(dòng)學(xué)的基本參半衰期（half-life意義t1/2反映藥物消除的速度和體內(nèi)消除藥物的能力，用于確定給藥間隔。多數(shù)藥物屬恒比消除，定時(shí)恒量反復(fù)多次給藥經(jīng)個(gè)1/2藥物可在體內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)；一次給藥經(jīng)5個(gè)t1/2藥物分類(lèi)的依表觀分布容表觀分布容公式：VdA／CC:當(dāng)藥物在體內(nèi)分布平衡時(shí)血漿藥物濃度表觀分布容積的臨床意義它是表示藥物在體內(nèi)分布范圍的藥動(dòng)學(xué)的重要參數(shù)。除少數(shù)不能透管的大分子藥物外，多數(shù)藥物Vd值均大于血漿容積。知識(shí)——的體液包括哪些的體液包括細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)液，約占機(jī)體總重量的60%。細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)液的比例大約為1:；細(xì)胞外液進(jìn)一步分為血管內(nèi)的血漿和血管外的組織間隙液（簡(jiǎn)稱(chēng)組織液），其比例1:。如一70公斤重的成液約為42；細(xì)胞外液14L；細(xì)胞內(nèi)液28L；血漿3.5左右；組織液10.5L左右。實(shí) 甘露醇的d為14L，與正常人的細(xì)胞外

影響表觀分布容積的因課堂活清清除計(jì)算公式為：CL=k·Vd或0.693·Vdt1/2知識(shí)——腎清除藥動(dòng)

三、藥動(dòng)學(xué)的基本參穩(wěn)態(tài)血藥濃度定義血藥濃度維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定得水平，稱(chēng)為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。峰濃度Cmax；谷濃度Cmin波動(dòng)幅度，峰谷之間的距多次給藥的時(shí)-量曲穩(wěn)態(tài)濃 0 藥動(dòng)

三、藥動(dòng)學(xué)的基本參穩(wěn)態(tài)血藥濃意義（恒比消除達(dá)到Css的時(shí)間與t1/2成正比；達(dá)到Css的時(shí)間是5t1/2；Css的波動(dòng)幅度與