中國腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治專家共識(shí)（2022年版）

中國腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治專家共識(shí)（2022年版）摘要惡心、嘔吐是腫瘤藥物治療的常見不良反應(yīng)。隨著抗腫瘤新藥和止吐新藥的問世，以及國內(nèi)藥物可及性的提高，制定適時(shí)、科學(xué)、規(guī)范、合理的腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治的專家共識(shí)有利于保障腫瘤治療的順利進(jìn)行。本共識(shí)在《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識(shí)（2019年版）》基礎(chǔ)上，根據(jù)國內(nèi)外最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合國內(nèi)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，由共識(shí)專家組反復(fù)討論推敲形成，內(nèi)容包括共識(shí)制定方法學(xué)、惡心嘔吐概述、腫瘤藥物相關(guān)惡心嘔吐治療原則、常用止吐藥物及應(yīng)用注意事項(xiàng)、成人及兒童抗腫瘤藥物所致惡心嘔吐的預(yù)防、腫瘤患者止吐用藥管理等方面，以期為腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治提供專業(yè)指導(dǎo)意見。惡心、嘔吐作為常見的腫瘤藥物治療的不良反應(yīng)之一，在腫瘤患者治療中的發(fā)生率高達(dá)70%以上。嚴(yán)重的惡心嘔吐可能導(dǎo)致厭食、水電解質(zhì)代謝紊亂、營養(yǎng)不良等，給腫瘤患者帶來嚴(yán)重的生理和心理負(fù)擔(dān)。2019年中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)和腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)首次制定了《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識(shí)（2019年版）》（以下簡稱為《2019版共識(shí)》）［1］。時(shí)隔3年，隨著抗腫瘤新藥和止吐新藥的不斷問世，藥物可及性的逐步提高，《2019版共識(shí)》已不能完全滿足國內(nèi)現(xiàn)階段腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐的防治需要。為繼續(xù)提供科學(xué)、規(guī)范的惡心嘔吐防治指導(dǎo)意見，提高臨床工作者惡心嘔吐的防治水平，亟需更新符合我國現(xiàn)階段國情的腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐的專家共識(shí)。一本共識(shí)制定方法學(xué)本共識(shí)以《2019版共識(shí)》為基礎(chǔ)，結(jié)合國內(nèi)外最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和國內(nèi)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，由39位共識(shí)專家組成員經(jīng)過數(shù)輪會(huì)議討論和修改，最終確定共識(shí)推薦內(nèi)容。通過PubMed、中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索截止時(shí)間為2022年5月30日。在PubMed上使用的檢索式為：“nausea（Title/Abstract）ORvomiting（Title/Abstract）ORantiemetic（Title/Abstract）”AND“oncology（Title/Abstract）ORcancer（Title/Abstract）ORtumor（Title/Abstract）”；“nausea（Title/Abstract）ORvomiting（Title/Abstract）ORantiemetic（Title/Abstract）”AND“chemotherapy（Title/Abstract）”。在中國知網(wǎng)和萬方醫(yī)學(xué)使用的檢索式為：“摘要-惡心或摘要-嘔吐或摘要-止吐”和“摘要-腫瘤”“摘要-惡心或摘要-嘔吐或摘要-止吐”和“摘要-化療”。檢索的文獻(xiàn)限于系統(tǒng)綜述、薈萃分析、隨機(jī)對(duì)照研究，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、述評(píng)、編輯點(diǎn)評(píng)、新聞報(bào)道及后續(xù)未發(fā)表于同行評(píng)審期刊的會(huì)議摘要。本共識(shí)推薦內(nèi)容參照中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)證據(jù)級(jí)別及推薦等級(jí)（表1、2）。二惡心、嘔吐概述1.惡心、嘔吐定義和分級(jí)：惡心是指以反胃和（或）急需嘔吐為特征的狀態(tài)。嘔吐是指胃內(nèi)容物經(jīng)口吐出的一種反射動(dòng)作。根據(jù)臨床上常用的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）5.0版標(biāo)準(zhǔn)，惡心分為3級(jí)：1級(jí)：食欲下降，不伴進(jìn)食習(xí)慣改變；2級(jí)：經(jīng)口攝食減少不伴有明顯體重下降，脫水或營養(yǎng)不良；3級(jí)：經(jīng)口攝入能量和水分不足，需要鼻飼、全腸外營養(yǎng)或住院治療。嘔吐分為5級(jí)：1級(jí)：不需要進(jìn)行干預(yù)；2級(jí)：門診靜脈補(bǔ)液，需要醫(yī)學(xué)干預(yù)；3級(jí)：需要鼻飼、全腸外營養(yǎng)或住院治療；4級(jí)：危及生命，需要緊急治療；5級(jí)：死亡。抗腫瘤藥物治療主要涉及到細(xì)胞毒藥物化療（以下簡稱化療）、靶向治療、免疫治療和生物治療等，其中由于化療導(dǎo)致的惡心嘔吐（CINV）最為嚴(yán)重，研究最為深入，療效最為確切，其他抗腫瘤藥物所致的惡心嘔吐均參照CINV的原則處理。2.惡心、嘔吐分類：惡心、嘔吐根據(jù)發(fā)生時(shí)間和治療效果分為急性、延遲性、預(yù)期性、暴發(fā)性和難治性5類：（1）急性惡心嘔吐發(fā)生在化療后24h內(nèi)，通常在給藥后5~6h到達(dá)高峰；（2）延遲性惡心嘔吐發(fā)生在化療24h之后，通常在給藥后48~72h到達(dá)高峰，可持續(xù)6~7d；（3）預(yù)期性惡心嘔吐發(fā)生在既往接受過化療，但止吐療效不佳的患者。由于對(duì)化療產(chǎn)生恐懼心理和條件反射，在下一周期化療前即產(chǎn)生惡心嘔吐反應(yīng)；（4）暴發(fā)性惡心嘔吐是指在化療前預(yù)防性使用了止吐藥物后，仍出現(xiàn)的惡心嘔吐和（或）需要進(jìn)行解救性止吐治療，可發(fā)生在化療后的任何時(shí)段；（5）難治性惡心嘔吐是指既往化療中使用預(yù)防性和（或）解救性止吐治療失敗，在后續(xù)化療中仍出現(xiàn)的惡心嘔吐［2］。3.惡心、嘔吐發(fā)生機(jī)制：惡心嘔吐的發(fā)生機(jī)制目前仍不完全明確。目前認(rèn)為嘔吐是一種由嘔吐中樞調(diào)控的多步驟反射過程［2］，其發(fā)生機(jī)制主要包括外周途徑和中樞途徑：（1）外周途徑：抗腫瘤藥物刺激胃腸道黏膜的嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺3（5-HT3），并與5-HT3受體結(jié)合誘發(fā)［2］，通常表現(xiàn)為急性嘔吐；（2）中樞途徑：由P物質(zhì)通過結(jié)合位于嘔吐中樞的神經(jīng)激肽1（NK-1）受體誘發(fā)［2］，通常表現(xiàn)為延遲性嘔吐。盡管惡心和嘔吐在機(jī)制上相互關(guān)聯(lián)，但可能存在不同的神經(jīng)傳導(dǎo)通路［3］，惡心的發(fā)生率常比嘔吐更高。三抗腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐的治療原則1.預(yù)防用藥是控制惡心嘔吐的關(guān)鍵：止吐藥物應(yīng)在每次抗腫瘤治療前開始使用（靜脈注射劑在首劑治療前30min使用；口服制劑在首劑治療前60min使用；格拉司瓊透皮貼劑在首劑治療前24~48h貼于上臂/前胸皮膚平坦處），并覆蓋整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)期。2.首先基于抗腫瘤藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)選擇止吐方案：惡心嘔吐的發(fā)生率與抗腫瘤藥物的致吐性直接相關(guān)，因此，止吐藥物的選擇首先應(yīng)基于抗腫瘤藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。根據(jù)未進(jìn)行任何預(yù)防性處理時(shí)，單獨(dú)使用某一抗腫瘤藥物發(fā)生急性惡心嘔吐的概率，將抗腫瘤藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)分為高度、中度、低度和輕微4個(gè)等級(jí)（表3、4），對(duì)應(yīng)急性嘔吐發(fā)生的概率分別為>90%、30%~90%、10%~30%和<10%。3.充分評(píng)估高危因素和伴隨疾病，重視個(gè)體化用藥：除抗腫瘤藥物本身的致吐風(fēng)險(xiǎn)以外，化療藥物的劑量、滴速和聯(lián)合使用方案、患者的自身因素（女性、年齡<50歲、惡心嘔吐史、飲酒史、妊娠嘔吐史、焦慮史、暈動(dòng)史等）、某些特殊病史（腸梗阻、前庭功能障礙、腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)失衡、高血糖、尿毒癥、腹腔積液、胰腺炎、腫瘤或化療引起的胃輕癱、伴隨用藥、心理因素）等均會(huì)影響惡心嘔吐的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，還需要考慮藥物的應(yīng)用場景，如為住院/門診，給藥途徑、藥物的持續(xù)時(shí)間和給藥間隔、患者對(duì)于止吐藥物的耐受性和依從性。4.優(yōu)化生活方式管理：良好的生活方式有助于減輕惡心嘔吐反應(yīng)，如少食多餐，選擇易消化的食品，控制食量，避免食用辛辣刺激、過冷或過熱的食物，并在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行適度運(yùn)動(dòng)，如散步、快走等。5.注重治療后惡心嘔吐風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估：根據(jù)上一周期止吐療效，動(dòng)態(tài)調(diào)整下一周期抗腫瘤治療時(shí)的止吐方案。可嘗試?yán)肈ranitsaris評(píng)分系統(tǒng)（表5）及在線工具個(gè)體化預(yù)測患者惡心嘔吐的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［4］，≥16分的患者在下一周期化療時(shí)2級(jí)以上的惡心嘔吐發(fā)生率高達(dá)60%以上。該評(píng)分系統(tǒng)雖特異度不高（38.4%），但靈敏度高達(dá)87.4%［4］。四、常用止吐藥物的分類及其在腫瘤患者中的應(yīng)用注意事項(xiàng)（一）止吐藥物分類1.5-HT3受體拮抗劑：5-HT3受體拮抗劑通過阻斷迷走神經(jīng)和催吐化學(xué)感受區(qū)中5-HT3受體與5-HT3結(jié)合發(fā)揮作用。目前5-HT3受體拮抗劑包括兩代：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、托烷司瓊、阿扎司瓊、雷莫司瓊為第1代，帕洛諾司瓊為第2代。多項(xiàng)研究顯示第1代5-HT3受體拮抗劑能有效控制急性惡心嘔吐，且各藥物療效相當(dāng)，安全性相似［5-6］。與1代5-HT3受體拮抗劑相比，帕洛諾司瓊對(duì)5-HT3受體的親和力增加近100倍，半衰期延長至40h［7］；并能通過抑制5-HT3和NK-1信號(hào)通路的交互作用，降低P物質(zhì)的活性［8］。因此，帕洛諾司瓊在預(yù)防延遲性惡心嘔吐方面顯著優(yōu)于1代5-HT3受體拮抗劑［9-11］。2.NK-1受體拮抗劑：NK-1受體拮抗劑通過競爭性抑制NK-1受體與P物質(zhì)結(jié)合發(fā)揮止吐作用，主要用于預(yù)防延遲性惡心嘔吐。目前NK-1受體拮抗劑包括以下幾種藥物：（1）阿瑞匹坦：包括口服制劑和靜脈制劑。多項(xiàng)國內(nèi)外的大型Ⅲ期隨機(jī)臨床研究顯示：相較于5-HT3受體拮抗劑+地塞米松的雙藥方案，包含阿瑞匹坦（口服制劑）的三藥方案顯著提高了中-高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案中惡心嘔吐的全程完全緩解率［12-13］。同時(shí)，研究證實(shí)阿瑞匹坦的靜脈制劑與福沙匹坦具有生物等效性，安全性良好［14］。（2）福沙匹坦：是阿瑞匹坦的前體藥物，僅有靜脈注射劑型。多項(xiàng)國內(nèi)外的隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究顯示：福沙匹坦對(duì)急性和延遲性惡心嘔吐的止吐療效不劣于阿瑞匹坦［15-16］。（3）NK-1/5-HT3受體拮抗劑復(fù)方制劑：包括口服制劑復(fù)方奈妥匹坦/帕洛諾司瓊和靜脈注射劑復(fù)方福奈妥匹坦/帕洛諾司瓊（Fosnetupitant/Palonosetron）兩種類型。研究證實(shí)復(fù)方奈妥匹坦/帕洛諾司瓊+地塞米松較帕洛諾司瓊+地塞米松相比，顯著提高了全程惡心嘔吐的完全緩解率（74.3%比66.6%，P=0.001）［17］；與阿瑞匹坦+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松三藥方案的療效相當(dāng)［18］。此外，Ⅲ期臨床研究也證實(shí)口服制劑與靜脈制劑在療效和安全性方面基本一致［19］。（4）羅拉吡坦（Rolapitant）：是一種長效的口服NK-1受體拮抗劑，半衰期長達(dá)180h。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示：在5-HT3受體拮抗劑+地塞米松雙藥方案上增加羅拉吡坦，顯著提高了中-高致吐方案中延遲性和全程惡心嘔吐的完全緩解率［20］。3.地塞米松：地塞米松可通過與5-HT3、NK-1和NK-2受體蛋白相互作用，或直接作用于延髓內(nèi)的孤束核預(yù)防惡心嘔吐。2019年的兩項(xiàng)薈萃分析均顯示：帕洛諾司瓊聯(lián)合單日或聯(lián)合3d地塞米松方案并不會(huì)影響中-高致吐風(fēng)險(xiǎn)治療中惡心嘔吐的完全緩解率［21-22］。研究證實(shí)奧氮平可以替代地塞米松的作用［23］，對(duì)于有糖皮質(zhì)激素使用禁忌者，可在包含奧氮平的止吐方案中去除地塞米松。如治療方案或預(yù)處理方案中已包含糖皮質(zhì)激素時(shí)，地塞米松需酌情下調(diào)劑量或不再使用。推薦意見1：對(duì)于接受中致吐或不含順鉑的高致吐方案治療，尤其是致吐高危因素很少的患者，可以考慮減少地塞米松的劑量，或僅在治療首日使用地塞米松（2A類證據(jù)，Ⅱ級(jí)推薦）。4.非典型抗精神病藥物：主要包括奧氮平和米氮平，可以拮抗5-HT3、5-HT2、多巴胺、組胺、乙酰膽堿等多種受體，對(duì)預(yù)防急性及延遲性惡心嘔吐療效顯著［24-30］。既往研究中，奧氮平通常采用10mg劑量［28］，但是由于存在體位性低血壓、過度鎮(zhèn)靜、疲乏等不良反應(yīng)，部分患者無法耐受。J-FORCE研究對(duì)比了帕洛諾司瓊+阿瑞匹坦+地塞米松三藥方案或同時(shí)聯(lián)合奧氮平（5mg第1~4天口服）的四藥方案在高致吐風(fēng)險(xiǎn)治療中的止吐效果。結(jié)果顯示：即使僅使用5mg奧氮平，四藥組對(duì)延遲性惡心嘔吐的完全緩解率仍顯著高于三藥組（79%比66%，P<0.001）［31］。因此，對(duì)于老年或預(yù)期不良反應(yīng)耐受較差者，可酌情采用5mg起始劑量。若該劑量仍無法耐受，可再下調(diào)至2.5mg。推薦意見2：使用奧氮平用于中-高致吐風(fēng)險(xiǎn)治療的預(yù)防性止吐時(shí)，奧氮平的推薦劑量為5~10mg（1A類證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）。5.沙利度胺：沙利度胺用于腫瘤藥物治療前預(yù)防性止吐的分子機(jī)制仍不十分明確。來自中國人群的CLOG1302研究顯示：在帕洛諾司瓊+地塞米松基礎(chǔ)上聯(lián)合沙利度胺顯著提高了高致吐方案中延遲性惡心（47.3%比33.3%，P<0.01）和嘔吐（76.9%比61.7%，P<0.01）的完全緩解率，并在一定程度上減輕化療導(dǎo)致的厭食［32］。6.其他類：包括多巴胺受體阻滯劑（甲氧氯普胺）、苯二氮類（勞拉西泮）、吩噻嗪類（丙氯拉嗪和異丙嗪）和丁酰苯類（氟哌啶醇）。這幾類藥物均屬于止吐效力較低的藥物，不推薦用于中-高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案的預(yù)防性止吐，其中甲氧氯普胺或丙氯拉嗪可用于低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物的預(yù)防性止吐。對(duì)于出現(xiàn)胃食管反流、消化不良的患者，可考慮加用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。（二）止吐藥物的相互作用及使用注意事項(xiàng)阿瑞匹坦、福沙匹坦、復(fù)方奈妥匹坦/帕洛諾司瓊、復(fù)方福奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與地塞米松聯(lián)用時(shí)，均會(huì)不同程度增加地塞米松的血藥濃度［33-36］。這是因?yàn)榈厝姿墒羌?xì)胞色素P4503A4酶（CYP3A4）代謝底物，而上述幾種NK-1受體拮抗劑均為CYP3A4的抑制劑。所以，二者聯(lián)用時(shí)，地塞米松代謝因受到NK-1受體拮抗劑的干擾，而使血藥濃度增加，應(yīng)減少劑量（具體見表6、7）。需要特別指出的是，羅拉吡坦并不是CYP3A4的抑制劑或誘導(dǎo)劑，故與地塞米松聯(lián)用時(shí)無需調(diào)整劑量［37］。此外，當(dāng)NK-1受體拮抗劑與經(jīng)CYP3A4代謝的抗腫瘤藥物（包括多西紫杉醇、紫杉醇、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、長春瑞濱和長春新堿等）聯(lián)用時(shí)理論上也可能會(huì)影響其血藥濃度。但從既往的相關(guān)Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，并沒有觀察到藥物相關(guān)不良反應(yīng)的增加或藥物療效的降低，這可能與止吐藥物使用期限較短有關(guān)［38］。一項(xiàng)大樣本回顧性研究顯示低劑量的糖皮質(zhì)激素（<10mg/d潑尼松當(dāng)量）并不會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤療效［39］。在兩項(xiàng)帕博利珠單抗聯(lián)合鉑基化療對(duì)比單純化療的Ⅲ期研究中證實(shí)：即使采用地塞米松用于預(yù)防性止吐，帕博利珠聯(lián)合組的中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期也明顯優(yōu)于單純化療組［40-41］。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示：大劑量糖皮質(zhì)激素顯著降低了嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）細(xì)胞的活性，影響CAR-T細(xì)胞對(duì)于急性淋巴細(xì)胞白血病的治療療效［42-43］。推薦意見3：地塞米松與阿瑞匹坦、福沙匹坦、復(fù)方奈妥匹坦/帕洛諾司瓊、復(fù)方福奈妥匹坦/帕洛諾司瓊聯(lián)用時(shí)，應(yīng)減少地塞米松給藥劑量（1A類證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）。推薦意見4：地塞米松可用于包含免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療的預(yù)防性止吐（2A類證據(jù)，Ⅱ級(jí)推薦）。推薦意見5：CAR-T治療前3~5d至治療結(jié)束后90d內(nèi)，不推薦使用糖皮質(zhì)激素（2B類證據(jù)，Ⅲ級(jí)推薦）。（三）腫瘤患者止吐治療不良反應(yīng)及其處理1.便秘：最常見于5-HT3受體拮抗劑和NK-1受體拮抗劑，與胃腸道蠕動(dòng)及分泌功能受抑有關(guān)。治療期間鼓勵(lì)患者增加膳食纖維攝取和飲水量，配合適量活動(dòng)，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)；習(xí)慣性便秘患者可使用乳果糖、麻仁丸等通便藥物，或借助開塞露、溫鹽水灌腸等輔助措施。2.頭痛：常見于5-HT3受體拮抗劑和NK-1受體拮抗劑。絕大多數(shù)患者癥狀輕微，可自行緩解。對(duì)于偶發(fā)的輕微頭痛，可通過熱敷、按摩太陽穴等緩解。頭痛程度較重時(shí)，可給予小劑量安定或解熱鎮(zhèn)痛藥，如仍不能緩解，可使用麥角胺咖啡因。3.腹痛腹脹：主要由消化功能不良、胃腸蠕動(dòng)減慢和便秘引起。對(duì)于輕度腹脹患者，可通過調(diào)整飲食（少食多餐，避免進(jìn)食易產(chǎn)氣食物）緩解，必要時(shí)給予促胃腸動(dòng)力藥。對(duì)于明顯腹脹患者，需警惕消化道梗阻風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)予禁食、胃腸減壓、肛管排氣、應(yīng)用生長抑素和解痙劑等。4.錐體外系癥狀：發(fā)生率低，主要見于吩噻嗪類、多巴胺受體阻滯劑、奧氮平和氟哌啶醇，應(yīng)避免這4類藥物的聯(lián)用。錐體外系不良反應(yīng)包括急性肌張力障礙、靜坐不寧腿綜合征、Parkinson綜合征和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙4種類型。發(fā)生后應(yīng)立即停藥。對(duì)于急性肌張力障礙者，可給予苯海拉明25~50mg口服或靜脈注射每4或6小時(shí)1次。如對(duì)苯海拉明過敏，可使用抗膽堿能藥物如東莨菪堿、山莨菪堿、苯扎托品、阿托品、苯二氮類藥物如地西泮或金剛烷胺等。5.心血管系統(tǒng)癥狀：發(fā)生率為0.1%~1.0%，主要表現(xiàn)為心律失常，如期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯、PR間期/QT間期延長、低血壓和暈厥等。QT間期延長較為罕見（發(fā)生率<0.1%），但在使用5-HT3受體拮抗劑時(shí)需要特別關(guān)注［44-45］。當(dāng)發(fā)生心電圖異常時(shí)應(yīng)立即停用相關(guān)藥物，動(dòng)態(tài)監(jiān)測心電圖變化。QT間期延長通常6~8h恢復(fù)至基線，但有個(gè)別患者可持續(xù)24h甚至更長時(shí)間。可予補(bǔ)液促進(jìn)藥物排泄、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂等。若心率慢，可用異丙腎上腺素提高心率或臨時(shí)起搏?？傮w而言，第1代5-HT3受體拮抗劑所致心律失常的死亡風(fēng)險(xiǎn)差異不顯著［46］，透皮貼劑可在一定程度上降低對(duì)QT間期的影響。帕洛諾司瓊對(duì)心血管系統(tǒng)的影響小于第1代藥物。先天性長QT間期綜合征、其他潛在的心臟疾?。ㄈ绯溲孕牧λソ?、心動(dòng)過緩）和電解質(zhì)異常（如低鉀血癥、低鎂血癥）患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較高。在已經(jīng)使用可能延長QT間期的止吐藥物（奧氮平、甲氧氯普胺、氟哌啶醇）或者抗腫瘤藥物（如高劑量蒽環(huán)類等）時(shí)，已經(jīng)或可能發(fā)展為心臟傳導(dǎo)間期尤其是QT間期延長時(shí)，應(yīng)慎用5-HT3受體拮抗劑，并動(dòng)態(tài)復(fù)查心電圖，監(jiān)測QT間期變化。6.過度鎮(zhèn)靜：奧氮平、吩噻嗪類、苯二氮類和氟哌啶醇均可產(chǎn)生中樞神經(jīng)抑制，導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜。上述幾類藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有跌倒風(fēng)險(xiǎn)（如老年人、疲勞、體弱）或直立性低血壓風(fēng)險(xiǎn)的患者慎用。奧氮平引起的過度鎮(zhèn)靜作用通常出現(xiàn)在用藥第2天［47］，可考慮減少給藥劑量，該癥狀隨著用藥時(shí)間延長會(huì)逐漸改善。7.代謝綜合征：長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可引起類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征，如水腫、低血鉀、高血壓、高血糖、皮膚變薄、向心性肥胖、多毛、痤瘡、肌無力和肌萎縮等癥狀。一般無需特殊治療，停藥后可自行消退。但肌無力恢復(fù)緩慢且不完全。低鹽、低糖、高蛋白飲食等措施可減輕上述癥狀。8.靜脈炎：主要見于經(jīng)外周靜脈注射昂丹司瓊、阿扎司瓊、帕洛諾司瓊或福沙匹坦等，表現(xiàn)為注射部位紅斑、瘙癢、腫脹、疼痛、靜脈硬化和變色等。大多數(shù)靜脈炎在第1~3次使用福沙匹坦時(shí)出現(xiàn)，部分患者會(huì)持續(xù)2周以上。血栓性靜脈炎和血管炎主要發(fā)生在福沙匹坦與發(fā)泡性化療藥物（如蒽環(huán)類）同時(shí)使用時(shí)［48］。應(yīng)盡量避免經(jīng)外周靜脈輸注福沙匹坦。對(duì)于輕癥患者，采用多磺酸黏多糖乳膏局部涂擦，硫酸鎂外敷，合并感染者需給予抗生素，部分重癥患者需手術(shù)治療。五成人抗腫瘤藥物所致惡心嘔吐的預(yù)防（一）成人單日靜脈抗腫瘤治療方案所致急性和延遲性惡心嘔吐的預(yù)防（表7）1.高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案：5-HT3受體拮抗劑+NK-1受體拮抗劑+地塞米松為經(jīng)典的三藥聯(lián)合方案［12，15，20，49］。帕洛諾司瓊+奧氮平+地塞米松方案與經(jīng)典三藥方案相比療效相當(dāng)［28］。但在該方案中，尚無任何證據(jù)支持其他5-HT3受體拮抗劑可以替代帕洛諾司瓊。當(dāng)患者使用經(jīng)典三藥方案仍出現(xiàn)暴發(fā)性或難治性惡心嘔吐，推薦在原方案基礎(chǔ)上增加奧氮平［47］。如無法耐受奧氮平的不良反應(yīng)，可考慮使用米氮平［30］。此外，帕洛諾司瓊+沙利度胺+地塞米松也可作為高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物的止吐選擇之一［32］。推薦意見6：（1）5-HT3受體拮抗劑+NK-1受體拮抗劑+地塞米松（1A類證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）；（2）：帕洛諾司瓊+奧氮平+地塞米松（1A類證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）；（3）5-HT3受體拮抗劑+NK-1受體拮抗劑+奧氮平+地塞米松（1A類證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）；（4）帕洛諾司瓊+沙利度胺+地塞米松（1B類證據(jù)，Ⅱ級(jí)推薦）。2.中致吐風(fēng)險(xiǎn)方案：5-HT3受體拮抗劑+地塞米松是標(biāo)準(zhǔn)雙藥方案，其中帕洛諾司瓊、格拉司瓊緩釋注射液及透皮貼劑的療效顯著優(yōu)于其他1代5-HT3受體拮抗劑［11，44，50］，故該三者作為該方案中5-HT3受體拮抗劑的優(yōu)先推薦。對(duì)伴有其他高危因素或既往標(biāo)準(zhǔn)雙藥治療失敗的患者，可采用帕洛諾司瓊+奧氮平+地塞米松三藥方案或在原方案基礎(chǔ)上聯(lián)合NK-1受體拮抗劑［28，51］。推薦意見7：（1）5-HT3受體拮抗劑+地塞米松，其中5-HT3受體拮抗劑優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊、格拉司瓊緩釋注射液及透皮貼劑（1A類證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）；（2）帕洛諾司瓊+奧氮平+地塞米松（1A類證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）；（3）5-HT3受體拮抗劑+NK-1受體拮抗劑+地塞米松（1A類證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）。3.低致吐風(fēng)險(xiǎn)方案：推薦意見8：推薦單一止吐藥物，包括5-HT3受體拮抗劑、地塞米松、甲氧氯普胺或丙氯拉嗪（2A類證據(jù)，Ⅱ級(jí)推薦）。4.輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)方案：推薦意見9：對(duì)于無惡心嘔吐史的成人患者，不推薦常規(guī)預(yù)防性止吐。若治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐，后續(xù)治療前參照低致吐風(fēng)險(xiǎn)方案進(jìn)行預(yù)防性止吐處理（2A類證據(jù)，Ⅱ級(jí)推薦）。（二）成人多日靜脈抗腫瘤治療方案所致急性和延遲性惡心嘔吐的預(yù)防接受多日治療的患者，自治療后第2日起，每日均存在急性和延遲性惡心嘔吐的雙重風(fēng)險(xiǎn)［52-57］。致吐風(fēng)險(xiǎn)因患者使用的藥物種類和使用順序的不同而異，延遲性惡心嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)取決于具體的治療方案及該方案中最后一種治療藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于多日抗腫瘤治療，難以對(duì)每日的止吐方案做出特定的推薦，必須依據(jù)患者的具體情況來制定方案。5-HT3受體拮抗劑應(yīng)在抗腫瘤治療首日給藥前使用，其重復(fù)給藥的頻率取決于選擇的藥物及給藥方式（靜脈/口服/透皮貼劑）。短效5-HT3受體拮抗劑可每日給藥1次。對(duì)于為期3d的治療方案，單次帕洛諾司瓊已能滿足止吐需要；對(duì)于3d以上的治療方案，尚缺乏足夠證據(jù)對(duì)帕洛諾司瓊的給藥頻次（每日1次/隔日1次）做出優(yōu)先推薦。在安全性方面，就目前的臨床數(shù)據(jù)來看，重復(fù)靜脈注射帕洛諾司瓊0.25mg并不會(huì)增加不良反應(yīng)［10-11，58］。此外，格拉司瓊透皮貼劑因其作用時(shí)間持久，血藥濃度波動(dòng)小，安全性較高，也作為預(yù)防多日治療導(dǎo)致的惡心嘔吐的5-HT3受體拮抗劑之一［59］。地塞米松應(yīng)于治療的每日早晨給藥1次，對(duì)于有延遲性惡心嘔吐高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的方案，應(yīng)持續(xù)給藥至治療結(jié)束后的2~3d。接受中致吐風(fēng)險(xiǎn)方案或不含順鉑的高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案時(shí)，如未合并高危因素或無法耐受糖皮質(zhì)激素患者，可僅在第1天使用地塞米松［21-22］。一項(xiàng)針對(duì)睪丸癌患者接受5d順鉑為基礎(chǔ)化療的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)：阿瑞匹坦+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松三藥方案較不含阿瑞匹坦的雙藥方案顯著降低了全程的嘔吐發(fā)生率（35%比63%，P<0.001）［60］。研究顯示阿瑞匹坦給藥時(shí)長可自首日治療之前至治療結(jié)束后2d，最長不超過7d［61］。但是，尚無足夠證據(jù)支持其他的NK-1受體拮抗劑，包括福沙匹坦、羅拉吡坦、奈妥匹坦/帕洛諾司瓊、阿瑞匹坦注射乳劑在多日化療中也可重復(fù)給藥。推薦意見10：對(duì)于接受多日靜脈抗腫瘤治療的患者，推薦5-HT3受體拮抗劑+地塞米松方案（2A類證據(jù)，Ⅱ級(jí)推薦）。推薦意見11：對(duì)于接受中-高致吐或有延遲性惡心嘔吐高風(fēng)險(xiǎn)方案的（如含順鉑的多日化療方案）患者，推薦5-HT3拮抗劑+地塞米松+NK-1受體拮抗劑方案（2A類證據(jù)，Ⅱ級(jí)推薦）。（三）成人口服抗腫瘤治療方案所致惡心嘔吐的預(yù)防（表8）1.中-高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案：對(duì)于長期口服抗腫瘤藥物所致惡心嘔吐的預(yù)防尚缺乏可靠研究證據(jù)，應(yīng)綜合評(píng)估抗腫瘤藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)、高危因素及伴隨情況、止吐藥物不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)因素等，制定個(gè)體化止吐方案。推薦意見12：推薦使用5-HT3受體拮抗劑單藥，口服制劑或外用劑型可增加給藥便利（2A類證據(jù)，Ⅱ級(jí)推薦）。2.輕微-低致吐風(fēng)險(xiǎn)方案：一項(xiàng)大型回顧性研究顯示：接受輕微或低致吐風(fēng)險(xiǎn)治療的患者惡心嘔吐的發(fā)生率不足30%，預(yù)防性止吐無顯著臨床獲益，過度預(yù)防止吐會(huì)增加潛在不良反應(yīng)［62］。推薦意見13：無需常規(guī)預(yù)防止吐，僅在出現(xiàn)惡心嘔吐后給予止吐處理，可選擇單一藥物，包括5-HT3受體拮抗劑，甲氧氯普氨和丙氯拉嗪（2A類證據(jù)，Ⅱ級(jí)推薦）。（四）成人抗腫瘤藥物所致預(yù)期性惡心嘔吐的治療目前研究認(rèn)為預(yù)期性惡心嘔吐是一種經(jīng)典的條件反射，發(fā)生率在20%左右。在每個(gè)周期治療前給予最佳的止吐方案，是避免此類情況的最佳方法。同時(shí)，避免接觸刺激性或異味氣體可能有助于預(yù)期性嘔吐的預(yù)防。一旦發(fā)生預(yù)期性嘔吐后，推薦加用勞拉西泮抗焦慮治療［63］。勞拉西泮的起始劑量為0.5~1.0mg，從治療前1晚開始服用，然后在第2天抗腫瘤治療前1~2h重復(fù)服用。但對(duì)于使用阿片類藥物的患者，使用勞拉西泮需要慎重。另外，推薦行為療法用于預(yù)期性嘔吐的干預(yù)［64-65］，包括系統(tǒng)脫敏、催眠、放松練習(xí)（如音樂療法、生物反饋）、認(rèn)知干擾等等。此外，針灸療法具有起效較快、不良反應(yīng)輕微、患者依從性好等特點(diǎn)，有助于減輕惡心嘔吐反應(yīng)，并能在一定程度上減輕止吐藥物的毒副反應(yīng)，可作為補(bǔ)充治療手段用于惡心嘔吐的防治［66］。推薦意見14：推薦勞拉西泮、行為療法、針灸療法用于成人抗腫瘤藥物所致預(yù)期性惡心嘔吐的治療（2A類證據(jù)，Ⅱ級(jí)推薦）。（五）成人抗腫瘤藥物所致暴發(fā)性/難治性惡心嘔吐的治療暴發(fā)性/難治性惡心嘔吐是惡心嘔吐處理中最為棘手的一種，相關(guān)分子機(jī)制仍不十分清楚，其治療原則通常遵循以下幾點(diǎn)：（1）根據(jù)計(jì)劃按時(shí)給藥，而非按需給藥。（2）對(duì)給予標(biāo)準(zhǔn)止吐方案后仍發(fā)生暴發(fā)性惡心嘔吐的患者，推薦額外增加一種不同機(jī)制的藥物。如預(yù)防止吐方案中未使用奧氮平，優(yōu)先推薦奧氮平進(jìn)行解救性止吐治療［67］；如已使用過奧氮平，推薦甲氧氯普胺、氟哌啶醇、山莨菪堿透皮貼劑、糖皮質(zhì)激素或勞拉西泮治療。（3）由于持續(xù)嘔吐，推薦采用靜脈、皮下、直腸或貼劑給藥途徑。（4）可能需要多種藥物交替使用，如多巴胺拮抗劑、糖皮質(zhì)激素和勞拉西泮等。（5）適當(dāng)補(bǔ)充水分及電解質(zhì)，注意維持水電解質(zhì)平衡。（6）在下一周期治療前，應(yīng)重新評(píng)估患者情況，排除抗腫瘤藥物以外的致吐因素，如腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂，腫瘤導(dǎo)致的消化道梗阻，或其他合并癥和用藥情況。（7）在下一周期治療前重新調(diào)整止吐方案：如既往方案中未包含NK-1受體拮抗劑，可考慮加用；根據(jù)既往方案可考慮用NK-1受體拮抗劑取代奧氮平，或用奧氮平取代NK-1受體拮抗劑；在原NK-1受體拮抗劑+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松的三藥基礎(chǔ)上增加奧氮平；加用甲氧氯普胺、氟哌啶醇等其他機(jī)制的止吐藥物；加用勞拉西泮等抗焦慮藥物；調(diào)整5-HT3受體拮抗劑的種類、劑量或給藥頻率；如有惡心、燒心等胃食管反流情況，考慮聯(lián)合H2受體阻斷劑或質(zhì)子泵抑制劑；對(duì)于接受非根治性化療的患者，考慮更換為致吐風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別更小的治療方案。六兒童抗腫瘤藥物所致惡心嘔吐的預(yù)防1.中-高致吐風(fēng)險(xiǎn)：兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示：帕洛諾司瓊對(duì)于急性和延遲性惡心嘔吐的緩解率顯著高于昂丹司瓊，兩種藥物對(duì)于兒童的安全性和耐受性良好［68-69］。此外，多項(xiàng)Ⅲ期研究證實(shí)：在昂丹司瓊+地塞米松的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿瑞匹坦或福沙匹坦顯著提高了中-高致吐治療導(dǎo)致的急性和延遲性惡心嘔吐的完全緩解率［70-71］。目前尚未有臨床證據(jù)支持其他NK-1受體拮抗劑用于兒童腫瘤藥物治療的止吐預(yù)防。推薦意見15：對(duì)于接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案的兒童，推薦：（1）5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+NK-1受體拮抗劑（阿瑞匹坦/福沙匹坦）；（2）對(duì)于無法接受NK-1受體拮抗劑治療的兒童，推薦5-HT3受體拮抗劑+地塞米松；（3）對(duì)于無法接受地塞米松治療的兒童，推薦帕洛諾司瓊+NK-1受體拮抗劑（阿瑞匹坦/福沙匹坦）（2A類證據(jù)，Ⅱ級(jí)推薦）。推薦意見16：對(duì)于接受中致吐風(fēng)險(xiǎn)方案的兒童，推薦：（1）5-HT3受體拮抗劑+地塞米松；（2）對(duì)于無法接受地塞