艱難梭菌感染及藥物治療指南

艱難梭菌感染及其藥物治療艱難梭菌（CD）為革蘭陽(yáng)性桿菌，有鞭毛，專性厭氧。因?yàn)閷?duì)氧十分敏感，很難分離培養(yǎng)，故得名。艱難梭菌有芽孢和繁殖體兩種生命形式，其中芽孢抵抗力強(qiáng)，耐熱、耐酸，廣泛存在于土壤、干草、沙、動(dòng)物和人的糞便中。一、艱難梭菌感染（CDI）艱難梭菌（CD）通過糞-口傳播，芽胞進(jìn)入腸道后可轉(zhuǎn)化為繁殖體而致病。臨床癥狀艱難梭菌可產(chǎn)生A、B兩種毒素。毒素A為腸毒素，可損傷腸道黏膜，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，增加腸黏膜上皮通透性，腸道分泌大量液體，甚至出血性壞死。毒素B為細(xì)胞毒素，破壞細(xì)胞骨架，直接損傷腸壁細(xì)胞，引發(fā)炎癥反應(yīng)而使腸道黏膜細(xì)胞變性、壞死、凋亡、脫落等。毒素B比毒素A強(qiáng)100~10000倍。艱難梭菌感染（CDI）主要臨床癥狀為發(fā)熱、腹痛、水樣便腹瀉。臨床診斷患者出現(xiàn)中至重度腹瀉或腸梗阻，并滿足以下任一條件可診斷為CDI,①糞便檢測(cè)到艱難梭菌毒素A和（或）毒素B；②通過培養(yǎng)或其他方法（如PCR）從糞便中檢測(cè)出產(chǎn)毒素艱難梭菌：③內(nèi)鏡下或組織病理檢查顯示偽膜性腸炎。分型攜帶者無癥狀輕■中度感染有腹瀉等腸炎樣癥狀，但沒有重癥感染表現(xiàn)重癥感染有腹瀉，且存在以下任一情況：白細(xì)胞＞15*109/L；血肌酊較基線升高50%；內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)偽膜。重癥感染伴并發(fā)癥符合重癥感染診斷標(biāo)準(zhǔn)1且以下至少一項(xiàng)因CDI導(dǎo)致的異常；低血壓；腸梗阻；中毒性巨結(jié)腸或彌漫性腸炎；腸穿孔；需要結(jié)腸切除，二、危險(xiǎn)因素抗菌藥物的使用是引起CDI最明確的危險(xiǎn)因素?？稍诳咕幬镏委熼_始數(shù)小時(shí)至2日發(fā)生，也可在抗菌藥物治療后長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月時(shí)才發(fā)生，大多數(shù)病例在抗菌藥物治療的2周內(nèi)發(fā)病，偶爾延遲到抗菌藥物停用后10周才出現(xiàn)癥狀。幾乎所有的抗菌藥物都有導(dǎo)致艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，最容易誘發(fā)CDI的抗菌藥物包括氟哇諾酮類、克林霉素、頭孢菌素類等。較多發(fā)生CDI少有發(fā)生CDI罕有發(fā)生CDI氟喳諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖甘類克林霉素窄譜青霉素四環(huán)素類廣譜青霉素類頭抱］代替加環(huán)素頭泡2代/3代/4代復(fù)方新諾明氯霉素碳青霉烯類磺胺類萬古霉素甲硝哇三、藥物治療發(fā)生CDI時(shí)，應(yīng)盡快停用誘發(fā)CDI的抗生素，特別是頭孢菌素、克林霉素和哇諾酮類。建議普通低渣膳食以減少大便次數(shù)和量。避免使用抗胃腸動(dòng)力藥，如洛哌丁胺和地芬諾酯-阿托品，但目前尚無明確證據(jù)表明此類藥物有害，建議這些藥物僅用于無腸梗阻或結(jié)腸擴(kuò)張、且液體丟失難以補(bǔ)足的患者。若患者具有CDI的典型表現(xiàn)：急性腹瀉（24小時(shí)稀便N3次）且無其他明確病因，診斷性實(shí)驗(yàn)室檢查陽(yáng)性，則需接受藥物治療。根據(jù)臨床特點(diǎn)而推薦的CDI患者（成人）藥物治療方案：首次CDI治療建議

臨床特點(diǎn)治療方案評(píng)價(jià)首次發(fā)病，輕-中度甲硝哩5C0mgtid口服10-14日萬古霉素（125mqpoqid,10-14日）優(yōu)于甲硝唾；非達(dá)霉素（200mgpcbidT1。日）是可選方案首次發(fā)病，嚴(yán)重萬古霉素125mgqid口服或經(jīng)鼻胃管10-14日重癥患者的指標(biāo)：包括白細(xì)胞15*109/L和/或血清肌酉干31.5mg/dL非達(dá)霉素可作為替代方案首次發(fā)病，嚴(yán)重并發(fā)癥或爆發(fā)性萬古霉素500mgqid口服或經(jīng)鼻胃管+甲硝n坐500mgivq8h；合并腸梗阻時(shí)，可考慮直腸灌注萬古霉素500mg溶于100ml生理鹽水1保留灌腸.q6h-3h嚴(yán)重并發(fā)癥或爆發(fā)性CDI定義為有低血壓、休克、腸梗阻或中毒巨結(jié)腸，治療時(shí)間可能需要＞2周’由療效決定；可考慮替加環(huán)素（首劑lOOmg,后50mgql2h靜脈注射「代替甲硝哇。2.復(fù)發(fā)性CDI的治療建議

復(fù)發(fā)性CDI是指經(jīng)恰當(dāng)治療后癥狀消退，但停止治療后2-8周內(nèi)又再次出現(xiàn)CDI癥狀。首次復(fù)發(fā)與首次方案相同如果艱難梭菌感染的嚴(yán)重程度因復(fù)發(fā)而改變，應(yīng)調(diào)整治療方案，應(yīng)用彬達(dá)霉素，可顯著降低再次復(fù)發(fā)的可能性。再次復(fù)發(fā)萬古霉素口服或者經(jīng)鼻胃管，逐漸減量或者間斷給藥減量或間斷給藥方案：125mgqid,10-14日；125mgbid,1周；125mgqd,1周;125mgq2-3d,持續(xù)2-8周多次復(fù)發(fā)重復(fù)萬古霉素減量/間斷給藥?萬古霉素口服或經(jīng)鼻胃管500mgqidT10日+布拉氏酵母菌散500mgbid28日；?萬古霉索口服或經(jīng)鼻胃管125mgqid,10-14日『然后停用萬古霉素1啟用利福昔明4OOmgbid72周O若療效不佳，可考慮糞群移植，或靜脈注射免疫球蛋白(400mg/kg)四、注意事項(xiàng)出現(xiàn)明顯腹瀉癥狀（N3次/24h、持續(xù)超過2d）及進(jìn)行針對(duì)性治療前，采集不成形糞便標(biāo)本（推薦10~20ml，不少于5ml）送檢。CD毒素室溫下易降解，應(yīng)于取材后2h內(nèi)送檢并檢測(cè);否則，需將標(biāo)本置于4°C冰箱保存，不超過3d。若誘發(fā)CDI的抗菌藥物無法替代或停藥，則抗CDI的藥物治療需延長(zhǎng)到抗菌藥物療程結(jié)束后1周；萬古霉素需口服給藥，因其在胃腸道不被吸收，可在結(jié)腸感染的局部達(dá)到最大濃度而發(fā)揮作用，靜脈用藥對(duì)CDI無效，在重癥或暴發(fā)性結(jié)腸炎導(dǎo)致腸道黏膜破壞的患者中，萬古霉素可能被吸收，對(duì)于腎功能不全（Ccr<10mL/min）尤為重要，建議對(duì)有重度結(jié)腸炎并需長(zhǎng)期（>10日）腸內(nèi)萬古霉素治療的腎衰竭患者，監(jiān)測(cè)血清萬古霉素水平。甲硝唑治療的起效較慢，除非至少6日的治療無效，否則不應(yīng)過早得出治療失敗的結(jié)論。非達(dá)霉素是最新選擇，療效優(yōu)于甲硝唑，和萬古霉素相當(dāng)，同時(shí)能降低CDI復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，2021年IDSA/SHEA成人艱難梭菌感染的管理指南推薦口服非達(dá)霉素作為CDI的首選治療。不推薦使用益生菌作為輔助治療和預(yù)防CDI；對(duì)接受抗菌藥物治療感染性疾病而非CDI的患者不需要給予甲硝唑或萬古霉素進(jìn)行CDI的預(yù)防治療，因可能增加CDI的患病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于抗生素治療無效的重度和暴發(fā)性CDI或多次復(fù)發(fā)的患者，可考慮進(jìn)行糞便菌群移植（FMT），特別是當(dāng)患者被認(rèn)為是較差的手術(shù)候選者時(shí)；CDI臨床不穩(wěn)定，腸穿孔，中毒性巨結(jié)腸，內(nèi)科治療無效等情況建議外科手術(shù)治療，包括結(jié)腸切除及結(jié)腸曠置回腸造痿。新生兒及嬰兒缺乏合適的黏膜毒素受體（其在后期發(fā)育中形成），通常不會(huì)發(fā)生有癥狀的艱難梭菌感染，無癥狀攜帶的發(fā)生率很高，不應(yīng)對(duì)有腹瀉的新生兒或蘭12個(gè)月的嬰兒進(jìn)行常規(guī)艱難梭菌檢測(cè)。同一腹瀉發(fā)作期（7d內(nèi)）不推薦重復(fù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，若患者正處于恢復(fù)期或癥狀已消退，則無需在治療期間或治療后復(fù)行糞便檢測(cè)，因?yàn)樵谥委熃Y(jié)束后長(zhǎng)達(dá)6周的時(shí)間里，多達(dá)50%的患者糞便檢測(cè)仍呈陽(yáng)性。以往認(rèn)為的低風(fēng)險(xiǎn)人群中也有報(bào)道非常嚴(yán)重的CDI病例，如圍產(chǎn)期女性和居