體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則-韓昭昭

體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則2016年4月北京1第1頁，共62頁。第2頁，共62頁。法規(guī)依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》3第3頁，共62頁。主要內(nèi)容&目的主要內(nèi)容：

對體外診斷試劑產(chǎn)品說明書編寫的格式及各項內(nèi)容的撰寫進行了詳細的說明。目的：編寫的原則指導(dǎo)，審核的技術(shù)參考。4第4頁，共62頁?；驹瓌t符合總局令第6號第十條、第十一條的要求。以申報產(chǎn)品為基礎(chǔ)。以研究結(jié)果為依據(jù)。準確地說明產(chǎn)品，正確地指導(dǎo)使用。5第5頁，共62頁。【產(chǎn)品名稱】【包裝規(guī)格】【預(yù)期用途】【檢驗原理】【主要組成成分】【儲存條件及有效期】【適用儀器】【樣本要求】【檢驗方法】【陽性判斷值或者參考區(qū)間】【參考文獻】【基本信息】【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】（或者【醫(yī)療器械備案憑證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】）【說明書核準及修改日期】【檢驗結(jié)果的解釋】【檢驗方法的局限性】【產(chǎn)品性能指標】【注意事項】【標識的解釋】××××（產(chǎn)品通用名稱）說明書格式要求共19項，不適用項目可缺省6第6頁，共62頁。格式要求需注意的問題：一、項目名稱和編排應(yīng)規(guī)范。二、特殊產(chǎn)品，不適用項目應(yīng)缺省。

7第7頁，共62頁。撰寫說明-基本原則原則上應(yīng)全部使用中文進行表述。如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認可的英文縮寫，可用括號在中文后標明。對于確實無適當中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫表示。8第8頁，共62頁。撰寫說明-產(chǎn)品名稱英文名稱僅境外產(chǎn)品：使用境外所用英文名稱，與原文資料中的描述應(yīng)一致。注意上下標格式。9第9頁，共62頁?？蓽y試的樣本數(shù)或裝量

除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進行表述。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱。

如有貨號，可增加貨號信息。。撰寫說明-包裝規(guī)格10第10頁，共62頁。格式要求：單一包裝規(guī)格，可以不加標點符號。多個包裝規(guī)格，按照分隔層次分別使用頓號、逗號、分號進行區(qū)分，以句號結(jié)束。不得采用列表形式進行描述。撰寫說明-包裝規(guī)格11第11頁，共62頁。第一段內(nèi)容詳細說明產(chǎn)品的預(yù)期用途，如定性或定量檢測、自測、確認等，樣本類型和被測物等，具體表述形式根據(jù)產(chǎn)品特點做適當調(diào)整。若樣本來源于特殊受試人群，如孕婦、新生兒等，應(yīng)當予以注明。例：本試劑盒用于體外定量檢測人血漿樣本中甲胎蛋白。本校準品用于定量測定人血清和血漿中的乙型肝炎病毒表面抗體(HBs抗體)時，對乙型肝炎病毒表面抗體項目進行校準。撰寫說明-預(yù)期用途12第12頁，共62頁。之后段落內(nèi)容說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。撰寫說明-預(yù)期用途13第13頁，共62頁。需注意的問題：一、聲稱內(nèi)容均應(yīng)有資料作為支持。分析性能評估資料、臨床評價資料。二、血型類產(chǎn)品，需注明：

“本產(chǎn)品不適用于血源篩查”。三、慎用早期診斷、預(yù)測預(yù)后。撰寫說明-預(yù)期用途14第14頁，共62頁。詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。 如：文字描述，反應(yīng)方程式，圖示等。請重視此部分內(nèi)容的書寫，避免錯誤。撰寫說明-檢驗原理15第15頁，共62頁。耗材（如包含）多組分試劑盒基本屬性產(chǎn)品中包含的試劑組分名稱、數(shù)量、反應(yīng)體系中的比例或濃度、生物學來源、活性及其他特性。明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。名稱、數(shù)量。如：塑料滴管、封板膜、自封袋等。撰寫說明-主要組成成分16第16頁，共62頁。產(chǎn)品中不包含，但對試驗必需的試劑組分試劑名稱要求（如乙醇的純度要求）稀釋或混合方法撰寫說明-主要組成成分其他相關(guān)信息（如注冊證號，廠商名稱）17第17頁，共62頁。主要組成成分（含基質(zhì)成分）生物學來源獨立內(nèi)容質(zhì)控品靶值范圍具有批特異性應(yīng)注明，并附靶值單。校準品和質(zhì)控品的特殊內(nèi)容校準品定值溯源性（參考物質(zhì)或參考方法）撰寫說明-主要組成成分注意適用機型18第18頁，共62頁。需注意的問題：

勿將非體外診斷試劑產(chǎn)品作為主要組成成分的內(nèi)容寫入產(chǎn)品說明書。例：采樣拭子—第二類醫(yī)療器械

采血針—第二類醫(yī)療器械撰寫說明-主要組成成分19第19頁，共62頁。儲存條件溫度、光線（貨架、運輸、開瓶）2~8℃、避免/禁止冷凍有效期對應(yīng)相應(yīng)的儲存條件一般、運輸、開瓶不同組分穩(wěn)定性不一致，分別描述A：2~8℃，6個月；B：-20℃±3℃，6個月。撰寫說明-儲存條件及有效期2012個月第20頁，共62頁。需注意的問題：

一、書寫格式。

儲存條件+有效期二、不同組分儲存條件及有效期不同時，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總的有效期以其中最短的為準。三、對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。四、增加“生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期：見標簽”字樣。撰寫說明-儲存條件及有效期21第21頁，共62頁。主要內(nèi)容：適用的儀器及型號。寫明具體型號，避免“系列”。撰寫說明-適用儀器22第22頁，共62頁。撰寫說明-樣本要求234適用的樣本類型1235在樣本收集過程中的特別注意事項保證樣本組分穩(wěn)定必需的抗凝劑或保護劑已知干擾物保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理、運輸方法第23頁，共62頁。在樣本收集過程中的特別注意事項。對受試者的要求：如體位（站位、臥位）等對采集時間的要求： 如：用于洋地黃毒苷測定的樣品

，采集時間需考慮藥物代謝半衰期等。采集方法： 如：咽拭子、鼻腔拭子，可以圖示說明需否無菌操作24撰寫說明-樣本要求第24頁，共62頁。25為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑?？捎?不可用的抗凝劑種類：

肝素鹽、EDTA、檸檬酸鹽……可用/不可用的防腐劑種類：

如：疊氮鈉對辣根過氧化物酶的影響撰寫說明-樣本要求25第25頁，共62頁。26已知的干擾物血紅蛋白、甘油三酯、膽紅素

類風濕因子、自身抗體（ANA等）人抗鼠抗體（HAMA）定量項目給出具體濃度，避免模糊詞語！撰寫說明-樣本要求26第26頁，共62頁。27能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。如：冷藏溫度、時間； 冷凍保存時限，凍融次數(shù)，融化時有無特殊要求。

撰寫說明-樣本要求27第27頁，共62頁。撰寫說明-檢驗方法284試劑配制1235必須滿足的試驗條件校準程序（如果需要）質(zhì)量控制程序試驗結(jié)果的計算或讀取，系數(shù)及步驟的解釋第28頁，共62頁。試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。如：稀釋方式：直接混合、按比例配置…使用前：“室溫平衡”、“直接吸取液體，然后立即密封冷藏”29撰寫說明-檢驗方法第29頁，共62頁。30必須滿足的試驗條件：如pH值、溫度、每一步試驗所需的時間、波長、最終反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。試驗過程中必須注意的事項。檢驗步驟應(yīng)明確、細化，如：離心步驟，涉及離心力、離心時間各步驟的時間控制樣本及試劑在實驗過程的保存方式和注意事項試驗用耗材或廢液的處理撰寫說明-檢驗方法30第30頁，共62頁。校準程序（如果需要）：校準品的準備和使用，校準曲線的繪制方法。31撰寫說明-檢驗方法第31頁，共62頁。32質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。適合的質(zhì)控品：指定質(zhì)控品，寫明相關(guān)信息半自動/全自動分析：質(zhì)控間隔質(zhì)控結(jié)果不合格時的糾正措施撰寫說明-檢驗方法32第32頁，共62頁。33試驗結(jié)果的計算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。計算公式系數(shù)含義結(jié)果單位撰寫說明-檢驗方法33第33頁，共62頁。陽性判斷值參考區(qū)間確定方法具體值區(qū)間范圍撰寫說明-陽性判斷值或者參考區(qū)間第34頁，共62頁。35需注意的問題：依據(jù)產(chǎn)品的特點進行表述局限性：每個實驗室應(yīng)考慮陽性判斷值（參考范圍）的適用性，如有必要，應(yīng)自行確定。同時將年齡、性別和種族等其他相關(guān)差別作為參考因素……撰寫說明-陽性判斷值或者參考區(qū)間35第35頁，共62頁。36撰寫說明-檢驗結(jié)果的解釋36可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素在何種情況下需要進行確認試驗12第36頁，共62頁。37撰寫說明-檢驗結(jié)果的解釋37需注意的問題：免疫學檢測試劑：原材料差異導(dǎo)致的不可比性。超出試劑盒測定范圍的測定結(jié)果：處理方法、試驗方法。膠體金法、免疫熒光法、免疫組化等產(chǎn)品可附圖說明結(jié)果……第37頁，共62頁。例：XXX檢測試劑盒（免疫層析法）陰性：陽性：陽性受試者須重新取樣復(fù)檢，復(fù)檢結(jié)果仍為陽性者標本送至確認實驗室進行確認。無效：建議取用新試劑重新

進行檢測。

38撰寫說明-檢驗結(jié)果的解釋第38頁，共62頁。39撰寫說明-檢驗方法的局限性39說明該檢驗方法的局限性。試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)，為達到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其它的檢查結(jié)果結(jié)合使用。參考相關(guān)“審查指導(dǎo)原則”。第39頁，共62頁。40撰寫說明-檢驗方法的局限性40例：自身抗體檢測試劑：被測物質(zhì)具有異質(zhì)性，會產(chǎn)生非線性稀釋現(xiàn)象，因此超出檢測范圍樣本不能通過稀釋的方法定量測定。AFP，用于神經(jīng)管缺陷的輔助診斷時：母體血清甲胎蛋白水平升高只是表示罹患神經(jīng)管缺陷的風險增加，但不是診斷性的。如上所述，患有某些癌癥和某些非惡性疾病時都可見血清甲胎蛋白濃度升高，因此這種情況也可能表示母體疾病……不建議將本試劑盒用于21三體的風險評估。。第40頁，共62頁。41撰寫說明-產(chǎn)品性能指標41說明該產(chǎn)品的主要性能指標。依據(jù)：

分析性能評估資料、臨床評價資料。寫明具體性能指標，以及評估/評價條件。

第41頁，共62頁。定性產(chǎn)品：陰性參考品符合率：參考品來源、特點，符合率情況例：乙型肝炎病毒e抗原測定試劑盒（化學發(fā)光法）陰性符合率：檢測HBeAg國家參考品中的15份陰性參考品，結(jié)果不出現(xiàn)假陽性。陽性參考品符合率：參考品來源、特點，符合率情況例：乙型肝炎病毒e抗原測定試劑盒（化學發(fā)光法）陽性符合率：檢測HBeAg國家參考品中的10份陽性參考品，結(jié)果不多于1份假陰性。42撰寫說明-產(chǎn)品性能指標第42頁，共62頁。定性產(chǎn)品：檢測限/分析靈敏度：如系列稀釋品檢測結(jié)果例：檢測HBeAg國家參考品中的靈敏度參考品，最低檢出限分別不低于1:64，1:128，1:32。不精密度：給出具體的評估條件例：檢測HBeAg國家參考品中的精密性參考品，CV≤15%；分析特異性：干擾因素，交叉反應(yīng)。對比試驗：給出具體的評估條件，如臨床試驗結(jié)果的總結(jié)。43撰寫說明-產(chǎn)品性能指標第43頁，共62頁。定量產(chǎn)品：檢測范圍（范圍，線性）

注意：有的情況，檢測范圍由最高值定標液的濃度決定，而定標液的濃度值具有批特異性，這種情況下仍需給出大概的量化范圍。

可標明：“根據(jù)檢測限與標準曲線最大值確定”。

44撰寫說明-產(chǎn)品性能指標第44頁，共62頁。定量產(chǎn)品—檢測范圍（范圍，線性）

例1：促黃體生成激素檢測試劑盒（電化學發(fā)光法）

檢測范圍： 0.100-200mIU/mL（根據(jù)檢測下限和最大標準曲線濃度定義）。

結(jié)果若低于檢測限，儀器將報告結(jié)果<0.100mIU/mL。

結(jié)果若高于測定范圍，儀器將報告結(jié)果>200mIU/mL。45撰寫說明-產(chǎn)品性能指標第45頁，共62頁。定量產(chǎn)品—檢測范圍（范圍，線性）

例2：XXX檢測試劑盒檢測范圍：5～240U/ml；在試劑盒測定的線性范圍內(nèi)，用四參數(shù)方程Logistic擬合，劑量－反應(yīng)曲線相關(guān)系數(shù)（r）不低于0.9900。

例3：白介素-1β測定試劑盒

（化學發(fā)光法）

檢測范圍：最高達1000pg/mL

線性：以不同比例稀釋樣本進

行檢測回收率見表（ng/mL）。

稀釋觀測值期望值%O/E1未稀釋42.2--2倍稀釋20.121.195%4倍稀釋10.210.696%8倍稀釋4.85.391%2未稀釋184--2倍稀釋849291%4倍稀釋434693%8倍稀釋222396%3未稀釋190--2倍稀釋9895103%4倍稀釋454894%8倍稀釋232496%4未稀釋980--2倍稀釋500490102%4倍稀釋269245110%8倍稀釋142123115%46撰寫說明-產(chǎn)品性能指標第46頁，共62頁。定量產(chǎn)品—準確性偏差、回收試驗、方法學比對

例1：糖類抗原19-9檢測試劑盒（化學發(fā)光法）以校準品為樣本用本試劑盒進行檢測，校準品的測定濃度與理論濃度的相對偏差不高于10%。例2：白介素-1β測定試劑盒（化學發(fā)光法）

回收率：

3個加入IL-1β溶液（濃度分別為424，1058和1923pg/mL）和樣本以1：19比例混合分別實驗（見回收率表）。溶液觀測值期望值%O/E1-10.8--A3231103%B6963110%C121106114%2-126--A141141100%B16317394%C21321699%3-369--A372372100%B38740396%C43744798%47撰寫說明-產(chǎn)品性能指標第47頁，共62頁。準確性-方法學比對：條件：對比方法，樣本數(shù)，濃度范圍，相關(guān)系數(shù)，回歸方程、

偏差。

例3：白介素-1β測定試劑盒（化學發(fā)光法）

方法學比對：本試劑同XXX試驗對比，病人樣本38例。（濃度范圍大約13－604pg/mL，見圖）。（圖略）線性關(guān)系：Y=1.1x+6.4pg/mLr=0.995平均值：150pg/mL（y）136pg/mL（x）48撰寫說明-產(chǎn)品性能指標第48頁，共62頁。定量產(chǎn)品—分析靈敏度（檢測限、功能靈敏度等）例：根據(jù)CLSI

EP17-A推薦的方法空白檢測限LoB：0.02ng/mL分析物濃度為零的樣本，重復(fù)檢測n≥60，分多個獨立檢測輪次進行。95%的檢測結(jié)果低于LoB對應(yīng)的濃度值。

最低檢測限LoD：0.03ng/mL

基于LoB及低濃度樣本標準差計算而得。代表可被檢測的最低分析物濃度（即高于LoB濃度95%可信水平濃度值）。

定量檢測限LoQ：0.05ng/mL

即功能靈敏度，即可以CV≤20%的重現(xiàn)性檢測出的最低濃度水平。49撰寫說明-產(chǎn)品性能指標第49頁，共62頁。定量產(chǎn)品—精密度例1：糖類抗原19-9檢測試劑盒（化學發(fā)光法）批內(nèi)精密度不高于15%。例2：促黃體生成激素檢測試劑盒（電化學發(fā)光法）

采用CLSIEP5-A推薦的方法，使用質(zhì)控品和血清樣本測定重復(fù)性，每天6次持續(xù)10天（n=60）；Within-run不精密度，n=21。所得結(jié)果如下：50Within-runTotal樣本均值mIU/mLSDCV%SDCV%人血清10.540.011.80.035.2人血清227.20.210.80.542.0人血清350.70.410.81.012.0通用質(zhì)控品19.380.111.10.192.0通用質(zhì)控品244.80.420.90.831.9撰寫說明-產(chǎn)品性能指標第50頁，共62頁。定量產(chǎn)品—分析特異性（分析物濃度水平，接受標準）如：內(nèi)源性干擾物；藥物/代謝物檢測---同類藥物；樣本中可能有的類似物，如CA19-9與CA242；雙抗體夾心法---類風濕因子、HAMA效應(yīng)；含生物素-親和素反應(yīng)系統(tǒng)的試劑---接受高劑量生物素治療的干擾。

51撰寫說明-產(chǎn)品性能指標第51頁，共62頁。定量產(chǎn)品—干擾例1：苯妥英檢測試劑盒其他物質(zhì)和/或因素也可能干擾測定，導(dǎo)致錯誤結(jié)果（例如，技術(shù)或操作錯誤）。血清、血漿樣本，濃度約為3.7μg/ml(14.6μmol/L)和15μg/mL(59.4μmol/L)時：溶血：血紅蛋白低于10g/L時回收率不超過±10%黃疸：膽紅素低于29.1mg/dL時回收率不超過±10%脂血：甘油三脂低于2763mg/dL時回收率不超過±10%總蛋白：總蛋白低于4-12g/dL時回收率不超過±10%52撰寫說明-產(chǎn)品性能指標第52頁，共62頁。

53定量產(chǎn)品—分析特異性在XX檢測系統(tǒng)上分析了正常人血清（苯妥英濃度為19μg/mL，即75.2μmol/L）中下列交叉反應(yīng)物質(zhì)的影響。檢測時每種物質(zhì)的濃度是治療或正常范圍最高濃度的10倍。判定交叉反應(yīng)時，已考慮到檢測的不精密度。如果測定值小于檢測靈敏度，則此交叉反應(yīng)標記為‘未檢測到’（ND）。交叉反應(yīng)率（％）＝100×(分析結(jié)果－分析物濃度)/干擾物濃度

藥物檢測水平μg/mL交叉反應(yīng)性%磷苯妥英(Cerebyx)6.252245-p-(羥苯基)-5-苯基乙內(nèi)酰脲(HPPH)2202.5美芬妥英400ND苯巴比妥4000.12-苯基-2-乙基-丙二酰胺（PEMA）100ND撰寫說明-產(chǎn)品性能指標第53頁，共62頁。定量產(chǎn)品—Hook效應(yīng)例：促黃體生成激素檢測試劑盒（電化學發(fā)光法）

LH濃度高達1150mIU/mL也不出現(xiàn)高劑量鉤狀效應(yīng)。54撰寫說明-產(chǎn)品性能指標第54頁，共62頁。必要內(nèi)容，如本品僅用于體外診斷等。人源或動物源性物質(zhì)潛在感染性的警告。55撰寫說明-注意事項第55頁，共62頁。如有圖形或符號，解釋其意義。可參考相關(guān)標準：YY/T0466.1-2009

體外診斷用儲存條件15-30℃