創(chuàng)新藥行業(yè)系列深度報告（二）：腫瘤治療黃金賽道

創(chuàng)新藥系列深度報告創(chuàng)新藥系列深度報告(二)2022年11月24日級：增持分析師：沈文文證書號：S0640513070003研究助理：李蔚證書號：S0640120120010究所發(fā)布證券研究報告請務(wù)必閱讀正文后的免責(zé)條款部分?癌癥是全球最大的健康問題之一。2017年，全球約956萬人死于癌癥，約占當(dāng)年死亡人數(shù)的1/6。較高的死亡數(shù)量說明癌癥代表著目前亟待被解決的臨床需求。由于中國癌癥的發(fā)病率和死亡率和年齡存在一定的正相關(guān)，隨著我國人口老齡化進(jìn)程加速，我們推測，未來我國癌癥臨床需求或?qū)⒊尸F(xiàn)提升趨勢。對比美國1970-1977年間以及2007-2013年間各主要癌癥種類的五年生存率變化數(shù)據(jù)可知，近年來抗腫瘤治療效果已經(jīng)取得了較大的進(jìn)步，所有癌癥種類的平均五年生存率從50.3%延長到67%。但一些癌癥種類仍然存在較多的未被滿足的臨床需求。?全球抗腫瘤藥物市場穩(wěn)步增長。從2015年到2019年，全球抗腫瘤藥物市場從832億美元增長至1435億美元，分別占全球藥物市場的7.5%和10.8%，復(fù)合年增長率達(dá)到14.6%。市場穩(wěn)步增長的驅(qū)動因素主要有以下幾個方面：首先腫瘤患病人群不斷擴(kuò)大；其次，隨著抗腫瘤藥物研發(fā)管線的不斷發(fā)展，針對以往醫(yī)學(xué)不能覆蓋的治療領(lǐng)域，有了新的治療方法，擴(kuò)大了市場需求；再次，患者對創(chuàng)新療法的支付能力也有所提升。近年來，中國抗腫瘤藥物市場也一直呈現(xiàn)穩(wěn)步增長趨勢。從2015年到2019年，中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模從1102億人民幣增長至1827億人民幣，年復(fù)合增長率13.5%。與此同時，抗腫瘤藥物市場在整體藥品市場的占比也從9.0%提升至11.2%。隨著抗腫瘤創(chuàng)新藥物陸續(xù)獲批上市，預(yù)計中國抗腫瘤藥物市場仍將保持持續(xù)增長的趨勢。?抗腫瘤是目前全球藥物研發(fā)管線中最受關(guān)注的領(lǐng)域。截至2022年8月，全球共有7758種藥物針對抗腫瘤適應(yīng)癥研發(fā)，占覆蓋所有適應(yīng)癥的所有藥物的32.2%；從細(xì)分適應(yīng)癥來看，乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、卵巢癌是全球抗腫瘤管線最熱門適應(yīng)癥領(lǐng)域。抗腫瘤藥物在中國企業(yè)藥物研發(fā)管線中占據(jù)最大的比重，共有2040種藥物針對抗腫瘤這一適應(yīng)癥類別研發(fā)，占覆蓋所有適應(yīng)癥的所有藥物的47.6%；非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤和結(jié)直腸癌是中國企業(yè)研發(fā)藥物最多的5個適應(yīng)癥。?靶向治療、免疫治療等新興療法具有較大的提升空間。目前腫瘤治療方法可分為：手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)療法，以及靶向治療、免疫治療等新興療法。放療、化療等傳統(tǒng)方法雖然能夠殺滅腫瘤細(xì)胞，但是由于對正常細(xì)胞也有較強(qiáng)的殺滅作用，毒副作用較大，限制了治療的效果；靶向治療通過針對患者特定癌基因的突變針對相應(yīng)的蛋白靶點設(shè)計藥物，達(dá)到較為精準(zhǔn)地抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的，提升部分患者生存率；免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療發(fā)展最快的領(lǐng)域。從市場份額上看，目前抗腫瘤市場以手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)療法為主，但代表未來發(fā)展趨勢的靶向治療、免疫治療等新興療法具有較大的提升空間。?從抗腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)上來看，靶向治療和免疫治療成為中國創(chuàng)新藥企業(yè)爭相布局的制高點。截至2020年1月，我國共有821種抗腫瘤藥物，其中包含359個first-in-class藥物。我國“First-in-class“的抗腫瘤藥物以腫瘤免疫療法居多，共有224個；而靶向治療、化療類的“First-in-class“藥物分別有134個和1個。在免疫治療中，又以CAR-T細(xì)胞治療為代表的細(xì)胞治療為最多，占67%；以免疫檢查點抑制劑為代表的T細(xì)胞靶向免疫調(diào)節(jié)藥物和雙特異性抗體是其余兩個創(chuàng)新力度較強(qiáng)的領(lǐng)域。?方向一：靶向治療根據(jù)作用靶點的類型和機(jī)理，目前已經(jīng)上市的抗腫瘤靶向藥物可分為蛋白激酶類抑制劑、表觀遺傳類抑制劑和其它類抑制劑這幾種類型。?蛋白激酶是一類催化ATP中的磷酸基團(tuán)使自身磷酸化，以發(fā)揮功能活性的酶，在細(xì)胞生長、增殖和分化中起重要的作用。激酶功能的失調(diào)與癌癥、自身免疫病等具有極大的相關(guān)性，是目前研究最為廣泛的腫瘤治療靶點。根據(jù)酶的在細(xì)胞中的位置和發(fā)生磷酸化的氨基酸種類，蛋白激酶類抑制劑可以分為：受體酪氨酸激酶抑制劑、非受體酪氨酸激酶抑制劑、絲氨酸/色氨酸激酶抑制劑這幾個類別。?表觀遺傳學(xué)研究的是在不改變基因核苷酸序列的情況下基因表達(dá)的遺傳變化，表觀遺傳過程受到各種化學(xué)修飾酶和識別蛋白的嚴(yán)格調(diào)控。異常的表觀遺傳調(diào)控與腫瘤、免疫性疾病和許多罕見疾病等密切相關(guān)。目前，盡管許多表觀遺傳調(diào)控蛋白被視為潛在的治療靶點，但已經(jīng)上市的藥物相對較少。?DNA作為細(xì)胞生命活動最重要的遺傳物質(zhì)，保持其分子結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性對于細(xì)胞的存活具有重要意義。相較于正常組織，過度增生、增生異常及腫瘤組織中DNA損傷顯著增多，DDR(DNAdamageresponse，DNA損傷應(yīng)答)對修復(fù)通路的激活和細(xì)胞存活至關(guān)重要，而DDR感受器蛋白是啟動修復(fù)的關(guān)鍵，針對DNA損傷感受器類蛋白靶點的抑制劑可阻斷癌細(xì)胞賴以生存的多種通路，進(jìn)而抑制腫瘤發(fā)生。其中，PARP是一種關(guān)鍵DNA損傷感受器蛋白。?抗體-細(xì)胞毒藥物偶連體(ADC)藥物是結(jié)合了靶向治療的精準(zhǔn)性以及細(xì)胞毒藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用的一種新技術(shù)。針對腫瘤細(xì)胞表面的特異性蛋白抗原設(shè)計抗體，通過連接體將抗體和細(xì)胞毒藥物連結(jié)起來。ADC藥物通過血液循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)腫瘤組織周圍，抗體特異性地識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原并與之結(jié)合，隨后被內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)釋放細(xì)胞毒藥物，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。同時，細(xì)胞毒藥物可以通過自由擴(kuò)散途徑游離到周圍的細(xì)胞，從而對沒有抗體識別的抗原表達(dá)的腫瘤細(xì)胞也起到殺滅作用。?方向二：免疫治療從2011年FDA批準(zhǔn)了首個免疫檢查點抑制劑——CTLA-4單抗伊匹木單抗上市至今，腫瘤免疫治療領(lǐng)域飛速發(fā)展。根據(jù)Pharmprojects數(shù)據(jù)，截至2022年6月29日，全球已有58個腫瘤免疫治療相關(guān)的產(chǎn)品上市?；钴S的臨床研發(fā)管線包括臨床前研究的藥物2126個、進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗的藥物591個、進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗的藥物491個以及進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗的藥物71個。2022年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)傳奇生物的靶向BCMACAR-T療法--Carvykti上市，標(biāo)志著我國的CAR-T療法正式登上世界舞臺。?腫瘤免疫治療中，進(jìn)展比較快的領(lǐng)域主要包括免疫檢查點抑制劑、過繼性細(xì)胞免疫治療等。免疫檢查點抑制劑阻斷腫瘤細(xì)胞表達(dá)或者分泌的配體與免疫細(xì)胞表面的免疫檢查點抑制劑受體結(jié)合，激活或使抑制的免疫細(xì)胞功能正?；?，從而恢復(fù)對腫瘤的殺滅作用。過繼性細(xì)胞免疫治療(adoptivecelltransfertherapy,ACT)，是指從患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，在體外對其進(jìn)行擴(kuò)增、改造及功能篩選鑒定后，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，實現(xiàn)殺傷腫瘤細(xì)胞或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答來間接實現(xiàn)殺傷腫瘤的目的。除了已經(jīng)上市多款產(chǎn)品的CAR-T療法之外，TCR-T、CAR-NK等療法在全球范圍內(nèi)也已經(jīng)開展多項臨床試驗。?投資建議?？鼓[瘤領(lǐng)域是一個具有廣闊需求、同時各類新療法層出不窮的黃金賽道。從需求端來看，癌癥是全球最大的健康問題之一，代表著目前亟待被解決的臨床需求。從供給端來看，企業(yè)在抗腫瘤這一領(lǐng)域的研發(fā)熱情較高，抗腫瘤是目前全球以及中國藥物研發(fā)管線中最受關(guān)注的一個適應(yīng)癥領(lǐng)域。從治療方法發(fā)展的角度來看，靶向治療和免疫治療是目前抗腫瘤領(lǐng)域正在探索的主要有效治療手段，國內(nèi)企業(yè)多圍繞靶向治療和免疫治療的一系列靶點進(jìn)行研發(fā)布局，未來有希望取得療效突破，為患者帶來福音的同時促進(jìn)抗腫瘤相關(guān)企業(yè)的發(fā)展。因此我們認(rèn)為，腫瘤的靶向治療和免疫治療是未來抗腫瘤領(lǐng)域中值得關(guān)注的、有發(fā)展前景的子領(lǐng)域。從政策端來看，我們在此前《創(chuàng)新藥系列深度報告(一)：創(chuàng)新引領(lǐng)，乘風(fēng)破浪》報告中提到，從2021年開始，隨著新政策出臺，我國創(chuàng)新藥行業(yè)開始進(jìn)入一個精細(xì)管理，引導(dǎo)行業(yè)更加健康發(fā)展的階段?？鼓[瘤領(lǐng)域也不例外，隨著臨床試驗要求趨嚴(yán)，未來，我國抗腫瘤藥物的質(zhì)量和療效或?qū)⒄加懈匾牡匚?。我們認(rèn)為，企業(yè)管線布局的差異化競爭優(yōu)勢是衡量一個企業(yè)是否能夠在激烈的競爭中勝出的重要因素，即：能否做到“人無我有”——在靶點的選擇上具有創(chuàng)新性；或“人有我優(yōu)”——在臨床上取得更優(yōu)的療效。除了在靶點和技術(shù)路線選擇的戰(zhàn)略層面之外，戰(zhàn)術(shù)層面以研發(fā)進(jìn)度為代表的項目執(zhí)行能力也是一個重要的影響因素，建議關(guān)注在同類研發(fā)管線中進(jìn)度較為靠前的公司。從支付端來看，我們在此前《創(chuàng)新藥系列深度報告(一)：創(chuàng)新引領(lǐng)，乘風(fēng)破浪》報告中提到，隨著仿制藥集采和醫(yī)保目錄調(diào)整的持續(xù)推進(jìn)，預(yù)計醫(yī)保目錄“騰籠換鳥”的邏輯仍將繼續(xù)。在醫(yī)保基金有限的大背景下，療效更優(yōu)、創(chuàng)新性更強(qiáng)的藥物會獲得更大的支付支持。?建議關(guān)注：在抗腫瘤領(lǐng)域研發(fā)管線豐富、管線布局形成差異化優(yōu)勢、有較強(qiáng)的技術(shù)積累且具有一定的先發(fā)優(yōu)勢的公司，如：恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、君實生物、百濟(jì)神州等。需求端：抗腫瘤領(lǐng)域存在較多未滿足臨床需求12供給端：抗腫瘤市場規(guī)模持續(xù)增長，新療法不斷涌現(xiàn)方需求端：抗腫瘤領(lǐng)域存在較多未滿足臨床需求12供給端：抗腫瘤市場規(guī)模持續(xù)增長，新療法不斷涌現(xiàn)方向一：腫瘤的靶向治療藥物梳理3方向二：腫瘤的免疫治療藥物梳理投資建議4566?根據(jù)GlobalBurdenofDisease的估計，2017年，全球約956萬人死于癌癥，約占當(dāng)年死亡人數(shù)的1/6。根據(jù)IHME2019年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球2019年因癌癥死亡人數(shù)1008萬人，僅次于因心血管疾病死亡人數(shù)1856萬人，成為全球第二大健康元兇，較高的死亡數(shù)量說明癌癥代表著目前亟待被解決的臨床需求。圖表1：2019年全球主要疾病死亡人數(shù)(人)心血管疾病癌癥呼吸疾病消化疾病下呼吸道感染新生兒異常癡呆糖尿病腹瀉病肝臟疾病腎臟疾病 結(jié)核病HIV/AIDS瘧疾帕金森癥10,080,0003,970,0002,560,0002,490,0001,880,0001,620,0001,550,0001,530,0001,470,0001,430,00000863,837643,381362,90718,560,00077?由于中國人口基數(shù)較大，癌癥新發(fā)和死亡人數(shù)遠(yuǎn)超世界其他國家。根據(jù)IARC數(shù)據(jù)，2020年，全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，其中中國新發(fā)癌癥457萬人，占全球23.7%，位居第一位，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過居于第二位的美國的228萬人。從癌癥死亡人數(shù)來看，2020年全球癌癥死亡病例996萬例，其中中國癌癥死亡人數(shù)300萬人，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的30%，位居全球第一。圖表2：2020年各國癌癥新發(fā)病例數(shù)占比(%) 3.1%3.1%圖表3：2020年各國癌癥死亡病例數(shù)(萬人)及占比(%) 88%、8%和7%。圖表4：2020年中國男性各癌癥種類新發(fā)病例數(shù)(人)及占比(%)圖表5：2020年中國女性各癌癥種類新發(fā)病例數(shù)(人)及占比(%)21.78%2.02%2.16%膀胱癌，66242例，2.68%13.39%4.66%例，9.01%例，9.01%12.22%18.81%2.64%子宮體癌，81964，13.21%4.84%1，11.28%1，11.28%5.24%7.02%8.01%99癌癥占癌癥死亡總數(shù)的83%。圖表6：2020年中國癌癥死亡例數(shù)前十的癌癥類型(%)BNS,2.2%.1%23.8%12.4%1058.741058.74??因癌癥的病因和隨時間累計的基因突變等有關(guān)，癌癥的發(fā)病率和死亡率和年齡存在一定的正相關(guān)，年齡越大，患癌癥的機(jī)率相對越高。根據(jù)ourworldindata上的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球70歲及以上的人群癌癥發(fā)病率在所有年齡段人群中最高，為6.27%；其次是50-69歲人群，癌癥發(fā)病率為3.32%；死亡率方面，全球70歲以上人群癌癥死亡率最高，為1058.74/十萬，其次是50-69歲人群，癌癥死亡率為290.52/十萬。圖表7：2019年全球癌癥各年齡段發(fā)病率(%)發(fā)病率(%)70歲及以上50-69歲3.32%50-69歲15-49歲0.6415-49歲5歲以下0.475歲以下5-14歲0.20%5-14歲6.27%年齡段死亡率死亡率70歲及死亡率70歲及以上50-69歲15-49歲5歲以下5-14歲290.52130.276.714.23?根據(jù)ourworldindata上1990年-2017年的全球癌癥死亡人數(shù)縱向變化統(tǒng)計數(shù)據(jù)，1990年-2017年，全球因癌癥死亡的人數(shù)增長了66%，從1990年的570萬人增加到2017年的960萬人。如果排除人口增長的影響，1990年-2017年，癌癥的死亡率增長了17%。如果排除人口老齡化的影響，年齡標(biāo)準(zhǔn)化后的癌癥死亡率在20年間呈現(xiàn)下降趨勢。以上數(shù)據(jù)結(jié)果說明，全球人口增多和人口老齡化是癌癥死亡人數(shù)的增多的兩個重要因素。圖表9：1990-2019全球癌癥死亡人數(shù)變化(%)12100%90%80%70%60%50%40%100%90%80%70%60%50%40%30%20%0%10.516.571.816.811.971.216.912.670.716.813.568.5?從2015-2020年，我國65歲以上人口數(shù)量逐年增加，從2015年的1.44億人增加到2020年的1.91億人，同比增速在近5年存在明顯的上漲趨勢，說明中國人口老齡化已邁入高速發(fā)展階段。根據(jù)第七次全國人口普查數(shù)據(jù)，2020年，149個地級及以上市65歲及以上人口占比已經(jīng)超過了14%，進(jìn)入到深度老齡化?？偟膩砜矗?020年65歲人口占總?cè)丝谥葹?3.5%，較2015年的10.5%有明顯攀升。預(yù)計到2040年，我國65歲及以上老年人口占總?cè)丝诘谋壤龑⒊^20%。隨著我國人口老齡化進(jìn)程加速，我們推測，未來我國癌癥臨床需求或?qū)⒊尸F(xiàn)提升趨勢。圖表10：我國2015-2020年人口結(jié)構(gòu)110.872.516.72015201620172018201920200-14歲人口(%)15-64歲人口(%)65歲以上人口(%)11：2015年-2020年我國65歲以上人口數(shù)量及增速1020152016201720182019202065歲以上人口數(shù)(億人)增速(%)9%8%7%6%4%%2%0%：ourworldindata，中航證券研究所2007-2013圖表12：美國1970-1977年間以及2007-2013年間各主要癌癥種類的五年生存率(%)變化數(shù)據(jù)?根據(jù)OurWorldinData上的美國1970-1977年間以及2007-2013年間各主要癌癥種類的五年生存率變化數(shù)據(jù)，近年來抗腫瘤治療效果已經(jīng)取得了較大的進(jìn)步，延長了患者的壽命，所有癌癥種類的平均五年生存率從50.3%延長到67%。?與此同時，一些癌癥種類仍然存在較多的未被滿足腦癌、肺癌、肝癌、胰腺2013年間的五年生存率不足50%。需求端：抗腫瘤領(lǐng)域存在較多未滿足臨床需求1供給端：抗腫瘤市場規(guī)模持續(xù)增長，新療法不斷涌現(xiàn)方向一：腫瘤的靶向治療藥物梳理3方向二：腫瘤的免疫治療藥物梳理投資建議需求端：抗腫瘤領(lǐng)域存在較多未滿足臨床需求1供給端：抗腫瘤市場規(guī)模持續(xù)增長，新療法不斷涌現(xiàn)方向一：腫瘤的靶向治療藥物梳理3方向二：腫瘤的免疫治療藥物梳理投資建議245?近年來，全球抗腫瘤藥物市場穩(wěn)步增長。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，從2015年到2019年，全球抗腫瘤藥物市場從832億美元增長至1435億美元，分別占全球藥物市場的7.5%和10.8%，復(fù)合年增長率達(dá)到14.6%。市場穩(wěn)步增長的驅(qū)動因素主要有以下幾個方面：首先腫瘤患病人群不斷擴(kuò)大；其次，隨著抗腫瘤藥物研發(fā)管線的不斷發(fā)展，針對以往醫(yī)學(xué)不能覆蓋的治療領(lǐng)域，有了新的治療方法，擴(kuò)大了市場需求；再次，患者對創(chuàng)新療法的支付能力也有所提升。?根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測，全球抗腫瘤藥市場在2024年有望達(dá)到2,444億美元，在2019-2024年期間的年復(fù)合增長率預(yù)期達(dá)11.2%。未來到2030年，全球抗腫瘤藥物市場將有望達(dá)到3,913億美元，2024年到2030年間的預(yù)期復(fù)合年增長率為8.2%。圖表13：全球腫瘤藥物市場規(guī)模(億美元)45004000350030002500200015001000000201520162017201820192020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2018E2029E2030E全球腫瘤藥市場占全球藥物市場的百分比20%%%%%%8%6%4%2%0%資料來源：弗若斯特沙利文、中航證券研究所15?近年來，中國抗腫瘤藥物市場也一直呈現(xiàn)穩(wěn)步增長趨勢。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，從2015年到2019年，中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模從1102億人民幣增長至1827億人民幣，年復(fù)合增長率13.5%。與此同時，抗腫瘤藥物市場在整體藥品市場的占比也從9.0%提升至11.2%。?隨著抗腫瘤創(chuàng)新藥物陸續(xù)獲批上市，預(yù)計中國抗腫瘤藥物市場仍將保持持續(xù)增長的趨勢。根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測，到2024年，中國抗腫瘤藥物市場將達(dá)到3672億人民幣，年復(fù)合增長率為15.0%，其在整體醫(yī)藥市場中的占比將達(dá)到16.5%。預(yù)計到2030年，中國抗腫瘤藥物市場將達(dá)到6,620億人民幣，2024到2030年期間年復(fù)合增長率達(dá)到10.3%。圖表14：中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模(億元)1000025%900080007000600050004800070006000500040003000200000000%0201520162017201820192020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2018E2029E2030E中國抗腫瘤藥市場占中國藥品市場的百分比資料來源：弗若斯特沙利文、中航證券研究所16營養(yǎng)及代謝，9.5%?此前我們在《創(chuàng)新藥系列深度報告(一)：創(chuàng)新引領(lǐng)，乘風(fēng)破浪》報告中提出，抗腫瘤是目前全球藥物研發(fā)管線中最受關(guān)注的一個適應(yīng)癥領(lǐng)域。?截至2022年8月，全球共有7758種藥物針對抗腫瘤這一適應(yīng)癥研發(fā)，占覆蓋所有適應(yīng)癥的所有藥物的32.2%；其次是神經(jīng)系統(tǒng)、抗感染、營養(yǎng)及代謝、肌肉骨骼系統(tǒng)以?從細(xì)分適應(yīng)癥來看，乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、卵巢癌是全球抗腫瘤管線最熱門適應(yīng)癥領(lǐng)域。圖表15：全球藥物研發(fā)管線適應(yīng)癥分布(%)以及按腫瘤適應(yīng)癥類別統(tǒng)計的熱門適應(yīng)癥抗腫瘤適應(yīng)癥(前5)藥物數(shù)量 (個)癌腸癌癌8Pharmaprojects17免疫系統(tǒng)，4.6%腫瘤，47.6%?抗腫瘤領(lǐng)域在中國企業(yè)藥物研發(fā)管線中占據(jù)最大的比重：截至2022年8月，共有2040種藥物針對抗腫瘤這一適應(yīng)癥類別研發(fā)，占覆蓋所有適應(yīng)癥的所有藥物的47.6%；?在腫瘤這一適應(yīng)癥類別中，非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤和結(jié)直腸癌是中國企業(yè)研發(fā)藥物最多的5個適應(yīng)癥。圖表16：中國企業(yè)藥物研發(fā)管線適應(yīng)癥分布(%)以及按腫瘤適應(yīng)癥類別統(tǒng)計的熱門適應(yīng)癥抗腫瘤適應(yīng)癥(前5)藥物數(shù)量 (個)癌巴瘤腸癌營養(yǎng)與代謝，8.1%1%Pharmaprojects18資料來源：海吉亞招股書、中航證券研究所19?在腫瘤的靶向治療出現(xiàn)之前的很長時間內(nèi)，人們對癌癥缺乏有效的治療手段。放療、化療等傳統(tǒng)方法雖然能夠殺滅腫瘤細(xì)胞，但是由于對正常細(xì)胞也有?在腫瘤的靶向治療出現(xiàn)之前的很長時間內(nèi)，人們對癌癥缺乏有效的治療手段。放療、化療等傳統(tǒng)方法雖然能夠殺滅腫瘤細(xì)胞，但是由于對正常細(xì)胞也有較強(qiáng)的殺滅作用，毒副作用較大，限制了治療的效果。?隨著對原癌基因突變以及腫瘤發(fā)生的信號通路的理解不斷深入，人們找到了一些在腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移過程中起作用的關(guān)鍵蛋白分子，這些蛋白分子由于在腫瘤細(xì)胞中發(fā)生了基因突變而產(chǎn)生功能異常，從而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。這一認(rèn)識促進(jìn)了腫瘤靶向治療的發(fā)展。人們可以針對患者特定癌基因的突變針對相應(yīng)的蛋白靶點設(shè)計藥物，達(dá)到較為精準(zhǔn)地抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的。靶向治療的產(chǎn)生提升了一部分患者的生存率。?關(guān)于利用自身免疫細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞這一設(shè)想在數(shù)十年之前就被提出，現(xiàn)在，腫瘤的精準(zhǔn)免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療發(fā)展最快的領(lǐng)域。免疫檢查點抑制劑、CAR-T細(xì)胞治療、CAR-NK細(xì)胞治療等新技術(shù)、新方法層出不窮。?根據(jù)海吉亞招股書中介紹的2019年腫瘤治療選擇的市場份額占比情況，抗腫瘤市場以手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)療法為主，其中，手術(shù)占據(jù)0%的市場份額，化療緊隨其后，占據(jù)34.40%的市場份額；放療占據(jù)11.50%的市場份額。靶向治療、免疫治療等新興療法具有較大的提升空間。精準(zhǔn)免疫治療放療、化療免疫系統(tǒng)靶向治療選擇的市場份額11.40%2.00%1.10%40.70%34.40%11.50%手術(shù)放療化療介入性放療靶向治療手術(shù)放療資料來源：弗若斯特沙利文、《中國臨床腫瘤協(xié)會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南(2020版)》、中航證券研究所20?我們以《中國臨床腫瘤協(xié)會(?我們以《中國臨床腫瘤協(xié)會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南 (2020版)》中發(fā)布的肺癌治療為例，闡述不同療法選擇在抗腫瘤治療中的適用范圍。對肺癌進(jìn)行治療時，目前采用的標(biāo)準(zhǔn)療法為基于病理類型、分期和分子分型的綜合治療。?在病理類型上明確是非小細(xì)胞肺癌之后，根據(jù)腫瘤的大小、肺癌在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況、肺癌在其他組織的轉(zhuǎn)移情況等，?如上文所述，在過去較長一段時間里，對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，臨床只能只用含鉑類藥物的化療進(jìn)行治療?；熾m然一定程度上增加了患者總生存期(OS)，但其最高也只能達(dá)到20%的反應(yīng)率和8-10個月的中位生存期。?隨著肺癌系列致癌驅(qū)動基因的相繼確定以及基于驅(qū)動基因?qū)Ψ伟┻M(jìn)行分子亞型的分型方法在臨床實踐中得到充分證實，各類分子靶向治療藥物誕生，實現(xiàn)對患者的個性化治療，明顯改善非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后。靶向抗腫瘤藥物在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中起著越來越重要的作用。?從抗腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)上來看，靶向治療和免疫治療因針對未滿足臨床需求，成為中國創(chuàng)新藥企業(yè)爭相布局的制高點。根據(jù)2021年發(fā)表在NatureReviewsDrugDiscovery上的文獻(xiàn)，截至2020年1月，我國共有821種抗腫瘤藥物，其中包含359個first-in-class藥物。我國“First-in-class“的抗腫瘤藥物以腫瘤免疫療法居多，共有224個；而靶向治療、化療類的“First-in-class“藥物分別有134個和1個。在免疫治療中，又以CAR-T細(xì)胞治療為代表的細(xì)胞治療為最多，占67%；以免疫檢查點抑制劑為代表的T細(xì)胞靶向免疫調(diào)節(jié)藥物和雙特異性抗體是其余兩個創(chuàng)新力度較強(qiáng)的領(lǐng)域。發(fā)現(xiàn)狀資料來源：NatureReviewsDrugDiscovery、中航證券研究所21需求端：抗腫瘤領(lǐng)域存在較多未滿足臨床需求12供給端：抗腫瘤市場規(guī)模持續(xù)增長，新療法不斷涌現(xiàn)需求端：抗腫瘤領(lǐng)域存在較多未滿足臨床需求12供給端：抗腫瘤市場規(guī)模持續(xù)增長，新療法不斷涌現(xiàn)3方向二：腫瘤的免疫治療藥物梳理投資建議45SignalTransductionandTargetedTherapy23?從2001年第一個靶向治療藥物上市至今，腫瘤靶向治療已有21年的歷史，針對不同靶點的藥物相繼面世。Pexidartinib：CSF1R/KIT/FLT3抑制劑Zanubrutinib：BTK抑制劑Entrectinib：TRK抑制劑Erdafitinib：FGFR抑制劑Quizartinib：FLT3抑制劑?從2001年第一個靶向治療藥物上市至今，腫瘤靶向治療已有21年的歷史，針對不同靶點的藥物相繼面世。Pexidartinib：CSF1R/KIT/FLT3抑制劑Zanubrutinib：BTK抑制劑Entrectinib：TRK抑制劑Erdafitinib：FGFR抑制劑Quizartinib：FLT3抑制劑Fedratinib：JAK2抑制劑Alpelisib:PI3Kα抑制劑Brigatinib:ALK/EGFR/IGF1R/FLT3/ROS抑制劑Tivozanib：PDGFR/VEGFR/FGFR/KIT/RET抑制劑Acalabrutinib：BTK抑制劑Ricociclib&Abemaciclib：CDK4/6抑制劑Neratinib：EGFR/HER2抑制劑Midostaurin：FLT3/KITEnasidenib：IDH2抑制劑Niraparib：PARP抑制劑Copanlisib：PI3K抑制劑Cabozatinib：VEGFR/ROS/TIE2/c-Met/KIT/TRK2/RET抑制劑Ponatinib：BcrAbl/PDGFR/FGFR/Src/FLT3/KIT抑制劑Afatinib：EGFR/HER2/4抑制劑Ibrutinib：BTK抑制劑Trametinib：MEK1/2抑制劑Dabrafenib：BRAF/CRAF抑制劑市藥物梳理Pazopanib：PDGFR/VEGFR/KIT/FGFR/ITK抑制劑Everolimus：mTOR抑制劑Imatinib：Bcr-Abl/PDGFR/KIT抑制劑Erlotinib：EGFR抑制劑Axitinib：VEGFR抑制劑Radotinib：Bcr-Abl抑制劑Bosutinib：Abl/Src抑制劑Vismodegib：SMO抑制劑Carfilzomib：Proteosome抑制劑Regorafenib：VEGFR/PDGFR/FGFR/RAF/RET/KIT抑制劑Sunitinib：PDGFR/VEGFR/FLT3/KIT/RET抑制劑Dasatinib：Bcr-Abl/Src/KIT/LCK/PDGFR抑制劑Vorinostat：HDAC抑制劑Nilotinib：Bcr-Abl抑制劑Lapatinib：HER2/EGFR抑制劑Venetoclax：BCL-2抑制劑Rucaparib：PARP抑制劑Ceritinib：ALK/ROS抑制劑Apatinib：VEGFR抑制劑Belinostat:HDAC抑制劑Olaparib：PARP抑制劑Idelalisib：PI3Kδ抑制劑Gefitinib：EGFR抑制劑Bortezomib：Proteasome抑制劑Romidepsin：HDAC抑制劑Anlotinib：VEGFR/PDGFR/FGFR抑制劑Lortatinib：ALK抑制劑Fruquintinib：VEGFR抑制劑Binimetinib：MEK1/2抑制劑Encorafenib：BRAF抑制劑Dacomitinib：EGFR抑制劑Gilteritinib：FLT3抑制劑Glasdegib：SMO抑制劑Ivosidenib:IDH1抑制劑Larotrectinib：TRK抑制劑Talazoparib：PARP抑制劑Duvelisib：PI3Kδ/γ抑制劑Icotinib：EGFR抑制劑Crizotinib：ALK/ROS/c-Met抑制劑Vandetanib：EGFR/VEGFR/RET抑制劑Ruxolitinib：JAK1/2抑制劑Vemurafenib：BRAF抑制劑Sorafenib：VEGFR/KIT/FLT3/PDGFR抑制劑Pemigatinib：FGFR抑制劑Avapritinib：KIT/PDGFR抑制劑Ripretinib：KIT/PDGFR抑制劑Selumetinib：MEK1/2抑制劑Capmatinib：c-Met抑制劑Tepotinib：c-Met抑制劑Tucatinib：HER2抑制劑Almonertinib：EGFR抑制劑Tazemetostat：EZH2抑制劑2001200120032004200520062007200920102011201220132014201520162017201820192020Alectinib：ALK抑制劑Cobimetinib：MEK1/2抑制劑Palbociclib:CDK4/6抑制劑Osimertinib：EGFR抑制劑Sonidegib：SMO抑制劑Sirolimus：mTOR抑制劑Panbinostat&Tucidinostat：HDAC抑制劑Ixazomib：Proteosome抑制劑Lenvatinib：PDGFR/VEGFR/FGFR/KIT/RET抑制劑Nitedanib：VEGFR/PDGFR/FGFR/MDR1/BCRP抑制劑蛋白激酶抑制劑受體酪氨酸激酶抑制劑非受體酪氨酸激酶抑制劑蛋白激酶抑制劑受體酪氨酸激酶抑制劑非受體酪氨酸激酶抑制劑AKT抑制劑üCDK4/6抑制劑絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑表觀遺傳抑制劑DNA損傷感受器類蛋白抑制劑 發(fā)生中涉及的信號通路及治療靶點?根據(jù)作用靶點的類型和機(jī)理，目前已經(jīng)上市的抗腫瘤靶向藥物可分為蛋白激酶類抑制劑、表觀遺傳類抑制劑和DNA損傷感受器類蛋白抑制劑這幾種類型。?蛋白激酶是一類催化ATP中的磷酸基團(tuán)使自身磷酸化，以發(fā)揮功能活性的酶，在細(xì)胞生長、增殖和分化中起重要的作用。激酶功能的失調(diào)與癌癥、自身免疫病等具有極大的相關(guān)性，是目前研究最為廣泛的腫瘤治療靶點。根據(jù)酶的在細(xì)胞中的位置和發(fā)生磷酸化的氨基酸種類，蛋白激酶類抑制劑可以分為：受體酪氨酸激酶抑制劑、非受體酪氨酸激酶抑制劑、絲氨酸/色氨酸激酶抑制劑這幾個類別。?表觀遺傳學(xué)研究的是在不改變基因核苷酸序列的情況下基因表達(dá)的遺傳變化，表觀遺傳過程受到各種化學(xué)修飾酶和識別蛋白的嚴(yán)格調(diào)控。異常的表觀遺傳調(diào)控與腫瘤、免疫性疾病和許多罕見疾病等密切相關(guān)。目前，盡管許多表觀遺傳調(diào)控蛋白被視為潛在的治療靶點，但已經(jīng)上市的藥物相對較少。本文我們主要對HDAC、IDH這幾個靶點的藥物的在研情況進(jìn)行介紹。?DNA作為細(xì)胞生命活動最重要的遺傳物質(zhì)，保持其分子結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性對于細(xì)胞的存活具有重要意義。相較于正常組織，過度增生、增生異常及腫瘤組織中DNA損傷顯著增多，DDR(DNAdamageresponse，DNA損傷應(yīng)答)對修復(fù)通路的激活和細(xì)胞存活至關(guān)重要，而DDR感受器蛋白是啟動修復(fù)的關(guān)鍵，針對DNA損傷感受器類蛋白靶點的抑制劑可阻斷癌細(xì)胞賴以生存的多種通路，進(jìn)而抑制腫瘤發(fā)生。其中，PARP是一種關(guān)鍵DNA損傷感受器蛋白。SignalTransductionandTargetedTherapy24資料來源：ReferenceModuleinBiomedicalSciences,2021、中航證券研究所25生中涉及的信號通路及治療靶點?受體酪氨酸激酶(RPTKs)是酪氨酸激酶中較大的一個蛋白質(zhì)家族，為跨膜蛋白，由三部分組成：含有配體結(jié)合位點的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)以及含有酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。?受體酪氨酸激酶(RPTKs)是正常細(xì)胞過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。受體酪氨酸激酶的胞外結(jié)構(gòu)域與配體結(jié)合，通過誘導(dǎo)自身二聚化等方式使自身活性位點上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，進(jìn)而激活下游信號級聯(lián)反應(yīng)，包括Ras/?受體酪氨酸激酶(RPTKs)的基因突變導(dǎo)致的異?；钚栽谠S多類型的癌癥的發(fā)展和惡化中起關(guān)鍵作用，比如： (i)由于突變或缺失(包括替代剪接)而導(dǎo)致的過度活化或抑制激活；(ii)由于基因擴(kuò)增引起的過表達(dá)； (iii)染色體易位產(chǎn)生的致癌融合蛋白的產(chǎn)生。因此，受體酪氨酸激酶成為腫瘤靶向治療藥物的一類熱門靶點。?受體酪氨酸激酶(RPTKs)包含不同的的蛋白質(zhì)亞家族。同一亞家族中的RTK往往具有相似的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，結(jié)合相似的配體；并且，在同一RTK亞家族中，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中的磷酸化位點也往往是高度保守的。?目前，在抗腫瘤領(lǐng)域關(guān)注比較多的受體酪氨酸激酶(RPTKs)包括：ErbB家族成員(EGFR/HER2等)、ALK、?表皮生長因子受體(EGFR)是酪氨酸蛋白激酶ErbB受體家族的成員，該家族還包括HER-2/neu、HER-3和HER-4。EGFR家族成員的基因突變參與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展，特別是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌(CRC)、乳腺癌和卵巢腫瘤。與癌癥相關(guān)的EGFR突變通常出現(xiàn)在第18-21外顯子上，其中，在EGFR21外顯子出現(xiàn)的EGFRL858R點突變和19外顯子缺失突變在非小細(xì)胞肺癌患者中最為常見，大約占85%-90%。?目前抗EGFR藥物主要包括小分子的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和抗EGFR的單克隆抗體(mAb)。EGFRTKI與ATP競爭結(jié)合EGFR細(xì)胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域；而抗EGFR單克隆抗體與EGFR的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而阻斷配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶活化。EGFR變占比情況突變類別突變EGFR激活突變19外顯子缺失~45%L858R~40%G719XL861XS768ITKI初級耐藥20外顯子插入T790M繼發(fā)耐藥突變T790MT854AD761YL747SG796S/R資料來源：JournalofThoracicOncology、NatureReviewsCancer、中航證券研究所26?目前已經(jīng)上市的EGFRTKI已有三代。第一代EGFRTKI包括：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、?？颂婺?(Icotinib)等，針對非小細(xì)胞肺癌中最常見的突變，即：L858R以及19外顯子缺失；第二代EGFRTKI包括：阿法替尼(Afatinib)，達(dá)可替尼(Dacomitinib)等，通過不可逆地與EGFR結(jié)合，達(dá)到關(guān)閉癌細(xì)胞信號通路、抑制腫瘤生長的目的；第三代EGFRTKI針對一代與二代EGFRTKI耐藥患者的60%左右的T790M突變，其中，奧希替尼作為全球第一個第三代EGFR-TKI于2015年11月13日獲得FDA加速審批上市。阿美替尼和伏美替尼屬于國產(chǎn)三代EGFRTKI,均通過在奧希替尼骨架基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得。的EGFRTKI情況代際突變藥物名稱公司適應(yīng)癥第一代L858R/19外顯子缺失吉非替尼(Gefitinib)AstraZeneca非小細(xì)胞肺癌厄洛替尼(Erlotinib)AstellasPharma非小細(xì)胞肺癌埃克替尼(Icotinib)貝達(dá)藥業(yè)非小細(xì)胞肺癌第二代L858R/19外顯子缺失阿法替尼(Afatinib)BoehringerIngelheim非小細(xì)胞肺癌達(dá)可替尼(Dacomitinib)Pfizer非小細(xì)胞肺癌第三代T790M奧希替尼(Osimertinib)AstraZeneca非小細(xì)胞肺癌伏美替尼(furmonertinib)艾力斯非小細(xì)胞肺癌阿美替尼(aumolertinib)豪森藥業(yè)非小細(xì)胞肺癌Pharmaprojects證券研究所27?EGFRTKI一直是我國各大藥企關(guān)注的熱門領(lǐng)域，呈現(xiàn)出全面布局、競爭較為激烈的狀態(tài)。目前，國內(nèi)企業(yè)活躍的研發(fā)管線以三代EGFRTKI為主流。此外，第三代藥物的耐藥機(jī)制一直都備受關(guān)注，目前，可能克服三代TKI耐藥后突變的四代EGFRTKI正在早期研發(fā)中。另外，中國目前還有超過10款除了靶向EGFR外的多靶點激酶抑制劑也處在不同階段的臨床研發(fā)中。EGFRTKI靶點藥物名稱公司適應(yīng)癥代際進(jìn)度臨床前正在審評上市EGFRaumolertinib江蘇豪森藥業(yè)非小細(xì)胞肺癌第三代中國美國furmonertinib艾力斯非小細(xì)胞肺癌第三代中國befortinibmesylate貝達(dá)藥業(yè)、益方生物非小細(xì)胞肺癌第三代rezetinibmesylate石藥集團(tuán)非小細(xì)胞肺癌ASK-120067奧賽康非小細(xì)胞肺癌FHND-9041正大豐海非小細(xì)胞肺癌第三代Hemay-022合美醫(yī)藥乳腺癌不可逆olafertinib潤新生物非小細(xì)胞肺癌第三代Pharmaprojects證券研究所28 圖表27：國內(nèi)企業(yè)EGFRTKI在研情況(續(xù))靶點藥物名稱公司適應(yīng)癥代際進(jìn)度臨床前正在審評上市EGFRoritinib圣和藥業(yè)非小細(xì)胞肺癌zorifertinib晨泰醫(yī)藥非小細(xì)胞肺癌第一代epitinib和黃醫(yī)藥腦癌乳腺癌非小細(xì)胞肺癌實體瘤sunvozertinib迪哲醫(yī)藥非小細(xì)胞肺癌TY-9591同源康醫(yī)藥非小細(xì)胞肺癌第三代實體瘤XZP-5809四環(huán)醫(yī)藥非小細(xì)胞肺癌第三代實體瘤doxitinib真實生物科技非小細(xì)胞肺癌第三代theliatinib和黃醫(yī)藥食道癌YK-029A海南越康生物非小細(xì)胞肺癌YZJ-0318揚(yáng)子江藥業(yè)非小細(xì)胞肺癌QLH-11811齊魯藥業(yè)非小細(xì)胞肺癌第四代WJ-13404君實生物非小細(xì)胞肺癌、實體瘤第四代Pharmaprojects證券研究所29?全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)上市的EGFR?全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)上市的EGFR單抗共4款：西妥昔單抗、帕尼單抗、耐昔妥珠單抗和尼妥珠單抗，目前在國內(nèi)上市的抗EGFR單抗是西妥昔單抗和尼妥珠單抗。Amivantamab獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療EGFR外顯子20插入突變的非小細(xì)胞肺癌。目前在中國進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。商品名靶點公司國內(nèi)上市時間適應(yīng)癥西妥昔單抗EGFR2006結(jié)直腸癌帕尼單抗EGFRAmgen結(jié)直腸癌耐昔妥珠單抗EGFR非小細(xì)胞肺癌尼妥珠單抗EGFR北京東方百泰2008頭頸癌、鼻咽癌RybrevantEGFR×c-Met強(qiáng)生非小細(xì)胞肺癌的抗EGFR抗體藥物靶點靶點藥物名稱公司備注適應(yīng)癥進(jìn)度臨床前正在審評上市EGFR科倫藥業(yè)西妥昔單抗生物類似物結(jié)直腸癌HLX-07復(fù)星醫(yī)藥西妥昔單抗生物類似物實體瘤CMAB009張江生物西妥昔單抗生物類似物結(jié)直腸癌HS-627海正藥業(yè)EGFR單抗乳腺癌齊魯藥業(yè)EGFR單抗結(jié)直腸癌SI-B001百利天恒非小細(xì)胞肺癌amivantamab強(qiáng)生EGFR×c-Met雙抗非小細(xì)胞肺癌Pharmaprojects證券研究所30NEJM31?同EGFR類似，HER-2也是酪氨酸激酶受體ERBB家族的成員之一。HER-2蛋白主要通過與家族中其他成員，包括EGFR、HER-3和HER-4形成異二聚體而與各自的配體結(jié)合。當(dāng)HER-2與配體結(jié)合后，通常通過受體二聚化及胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性，從而激活下游信號通路，包括：RAS/RAF/MAPK途徑、PI3K/AKT途徑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活(STAT)途徑等。在乳腺癌、胃癌等腫瘤中，常常會發(fā)現(xiàn)HER-2的過表達(dá)，因此HER2成為一個有潛力的治療靶點。HERERBB員的作用機(jī)制?針對HER-2這一靶點的藥物主要有小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、大分子的單克隆抗以及抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)等。HERTKI在研情況靶點藥物名稱公司適應(yīng)癥類型進(jìn)度臨床前正在審評上市HER2afatinibBoehringerIngelheim非小細(xì)胞肺癌EGFR-HER2雙靶點TKIdacomitinibPfizer非小細(xì)胞肺癌EGFR-HER2-HER4TKIlapatinibNovartis乳腺癌EGFR-HER2雙靶點TKImobocertinibakeda非小細(xì)胞肺癌EGFR-HER2雙靶點TKIpyrotinib恒瑞醫(yī)藥EGFR-HER2-HER4TKI非小細(xì)胞肺癌膽管癌larotinib,東陽光藥食管癌EGFR-HER2-HER4TKImaihuatinib華東醫(yī)藥非小細(xì)胞肺癌EGFR-HER2雙靶點TKIepertinib億騰景昂乳腺癌EGFR-HER2雙靶點TKItucatinibPfizer乳腺癌HER2TKI迪哲醫(yī)藥乳腺癌HER2TKIZN-A-1041贊榮醫(yī)藥乳腺癌HER2TKIEAGLE-Her2復(fù)星醫(yī)藥腫瘤HER2TKI啟德醫(yī)藥科技HER2TKIPharmaprojects證券研究所32 HER單抗藥物在研情況靶點藥物名稱公司適應(yīng)癥類型進(jìn)度臨床前正在審評上市HER2inetetamab三生制藥乳腺癌HER2單抗pertuzumabRoche乳腺癌HER2單抗trastuzumabRocheHER2單抗食道癌乳腺癌trastuzumab,Henlius復(fù)星醫(yī)藥HER2單抗乳腺癌margetuximab再鼎醫(yī)藥乳腺癌HER2單抗MacroGenicszanidatamab百濟(jì)神州HER2雙抗食道癌KN-026石藥集團(tuán)HER2雙抗胃食管交界癌康寧杰瑞胃食管交界癌Pharmaprojects證券研究所33圖表32：國內(nèi)市場主要HER2單抗藥物在研情況(續(xù))靶點藥物名稱公司適應(yīng)癥類型進(jìn)度臨床前正在審評上市HER2coprelotamab嘉和生物乳腺癌HER2單抗pertuzumab+trastuzumab,RocheRoche乳腺癌HER2單抗pertuzumab,HenliusBiopharmaceuticals復(fù)星醫(yī)藥乳腺癌HER2單抗齊魯藥業(yè)乳腺癌HER2單抗trastuzumab,AnhuiAnkeBiotechnology安科生物乳腺癌HER2單抗trastuzumab,ChiaTaiTianqingPharmaceutical中國生物制藥乳腺癌HER2單抗trastuzumab,QiluPharmaceutical齊魯藥業(yè)乳腺癌HER2單抗trastuzumab,ZhejiangHisunPharmaceutical海正藥業(yè)乳腺癌HER2單抗Pharmaprojects證券研究所34?間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶(anaplasticlymphomareceptortyrosinekinase，ALK)基因位于2號染色體的短臂上，也是受體酪氨酸激酶家族的一員，與其它受體酪氨酸激酶(RTKs)共享信號傳導(dǎo)途徑。ALK基因融合與數(shù)十種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。ALK基因融合編碼產(chǎn)生嵌合蛋白，使ALK的胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域異常表達(dá)，從而通過自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路，引起細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域(NSCLC)，ALK基因除了可以與EML4基因發(fā)LK年輕、不吸煙/輕度吸煙、其他致癌基因驅(qū)動突變?nèi)狈Φ姆蜗侔?。第一、二、三代ALKTKI的應(yīng)用極大地延長了ALK融合晚期NSCLC患者的總生存期，因此ALK融合基因突變有被稱之為“鉆石突變”。?目前，國內(nèi)上市的ALK抑制劑有三代，其中，貝達(dá)藥業(yè)的第三代ALK抑制劑恩莎替尼是首個獲批上市的國產(chǎn)ALK抑制劑；2022年4月，第三代ALKTKI洛拉替尼 (Lorlatinib)在國內(nèi)上市。目前，第四代的ALKTKI(TPX-0131等)也處于研究開發(fā)階段。ALK劑代際藥物名稱公司適應(yīng)癥第一代克唑替尼(Crizotinib)Pfizer非小細(xì)胞肺癌第二代色瑞替尼(Ceritinib)Novartis非小細(xì)胞肺癌阿來替尼(Alectinib)Roche非小細(xì)胞肺癌恩莎替尼(Ensartinib)貝達(dá)藥業(yè)非小細(xì)胞肺癌第三代洛拉替尼(Lorlatinib)Pfizer非小細(xì)胞肺癌Pharmaprojects證券研究所35ALKTKI情況靶點藥物名稱公司適應(yīng)癥類型進(jìn)度臨床前正在審評上市ALKbrigatinibakeda非小細(xì)胞肺癌entrectinibRocheNTRK基因融合非小細(xì)胞肺癌ALK基因融合ROS1基因融合TQ-B3101中國生物制藥非小細(xì)胞肺癌ALK/ROS1/MET抑制劑間變性大細(xì)胞淋巴瘤TQ-B3139中國生物制藥、首藥控股非小細(xì)胞肺癌ALK/MET抑制劑conteltinib首藥控股非小細(xì)胞肺癌ALK/FAK/Pyk2/GF-1R抑制劑胰腺癌furetinib復(fù)星醫(yī)藥非小細(xì)胞肺癌第二代ALK/ROS1抑制劑repotrectinibBMS、再鼎醫(yī)藥非小細(xì)胞肺癌ALK/ROS1/TRK/SRC抑制劑腦癌非霍奇金淋巴瘤間變性大細(xì)胞淋巴瘤lorlatinibPfizer非小細(xì)胞肺癌ALK/ROS1抑制劑基石藥業(yè)WX-0593齊魯藥業(yè)非小細(xì)胞肺癌ALK抑制劑Pharmaprojects證券研究所36CancerTreatmentReviews37?c-Met全稱cellular?c-Met全稱cellular-mesenchymalepithelialtransitionfactor(細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子)，其編碼合成的蛋白c-MET是一種受體酪氨酸激酶，可以與肝細(xì)胞生長因子(HGF)結(jié)合。?c-Met信號通路對胚胎發(fā)育和產(chǎn)后器官再生期間的侵襲性生長具有關(guān)鍵作用。通常成人只有在傷口愈合和組織再生的過程中c-Met信號通路才被完全激活，但腫瘤c-Met信號通路能被癌細(xì)胞頻繁激活，促使腫瘤形成、侵襲性生長和轉(zhuǎn)移。?研究顯示，c-Met信號通路在多種類型的實體瘤中如肺表達(dá)或突變。?MET異常激活主要包括MET14號外顯子跳躍突變、MET擴(kuò)增、重排和MET蛋白過表達(dá)等。此外，c-Met與EGFR耐藥關(guān)系密切。?臨床上的MET抑制劑分為2大類：小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。小分子激酶抑制劑又可分為：靶向多種激酶的非選擇性激酶抑制劑以及高度選擇性的MET激酶抑制劑。MET藥物在研情況靶點藥物名稱公司適應(yīng)癥類型進(jìn)度國內(nèi)上市臨床前正在審評上市capmatinibNovartis非小細(xì)胞肺癌MET抑制劑savolitinib和黃醫(yī)藥非小細(xì)胞肺癌MET抑制劑√tepotinibMerckKGaA非小細(xì)胞肺癌MET抑制劑crizotinibMerckKGaA非小細(xì)胞肺癌ALK/MET抑制劑√ensartinib貝達(dá)藥業(yè)非小細(xì)胞肺癌ALK/EphA/MET/ROS/trkC√amivantamab強(qiáng)生非小細(xì)胞肺癌EGFR×c-Met雙抗TQ-B3101中國生物制藥非小細(xì)胞肺癌ALK/ROS1/MET抑制劑TQ-B3109物制藥、首藥控股非小細(xì)胞肺癌ALK/MET抑制劑amivantamab強(qiáng)生非小細(xì)胞肺癌EGFR×c-Met雙抗bozitinib鞍石生物非小細(xì)胞肺癌MET抑制劑glumetinib海和生物非小細(xì)胞肺癌MET抑制劑ningetinib東陽光藥非小細(xì)胞肺癌c-Met/Axl/Kdr/Ron/Mer/Flt3抑制劑GB263T嘉和生物藥業(yè)非小細(xì)胞肺癌EGFR×c-Met雙抗EMB-01岸邁生物實體瘤EGFR×c-Met雙抗貝達(dá)藥業(yè)非小細(xì)胞肺癌EGFR×c-Met雙抗Pharmaprojects證券研究所38資料來源：ClinicalCancerResearch、中航證券研究所39 圖表38：RET信號通路?RET基因編碼的RET蛋白是一種受體酪氨酸激酶。RET蛋白的活化會激活下游的信號通路(包含RAS、ERK、PI3K、AKT等)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移和分化。RET基因改變是一些腫瘤的發(fā)病機(jī)制，主要有融合和突變二種方式。據(jù)統(tǒng)計，RET融合改變卻與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，最常見的有非小細(xì)胞肺癌(1~2%)、乳頭狀甲狀腺癌、胸膜間皮瘤、結(jié)直腸癌及胰腺癌等。?目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Selpercatinib和Pralsetinib兩款選擇性RET抑制劑用于治療成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽性NSCLC。2021年3月，Pralsetinib國內(nèi)獲批上市，成為中國第一個獲批的高選擇性RET抑制劑，用于接受過含鉑化療的RET融合非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療。RET性抑制劑靶點藥物名稱公司適應(yīng)癥pralsetinibBlueprintMedicines、基石藥業(yè)非小細(xì)胞肺癌selpercatinibEliLilly非小細(xì)胞肺癌RET制劑在研情況靶點藥物名稱公司適應(yīng)癥進(jìn)度臨床前正在審評上市pralsetinib基石藥業(yè)甲狀腺癌RET基因融合selpercatinibEliLilly非小細(xì)胞肺癌甲狀腺癌HEC-169096東陽光藥非小細(xì)胞肺癌甲狀腺癌實體瘤KL-590586科倫藥業(yè)腫瘤A-400科倫藥業(yè)腫瘤豪森藥業(yè)腫瘤SY-5007首藥控股非小細(xì)胞肺癌甲狀腺癌SYHA-1815石藥集團(tuán)腫瘤Pharmaprojects證券研究所40NATUREREVIEWSCANCER、中航證券研究所41 R?成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)屬于酪氨酸激酶家族的一員，包括?由FGFR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)以及磷脂酶Cγ(PLCγ)等。這些通路參與新血管生成、細(xì)胞增殖和遷移、調(diào)節(jié)器官發(fā)育、傷口愈合等生理過程；當(dāng)FGFR發(fā)生突變或過表達(dá)時，會引起FGFR信號通路過度激活，并進(jìn)一步誘發(fā)正常細(xì)胞癌變。?FGFRs作為受體酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一員，幾乎所有檢測的惡性腫瘤中均存在FGFRs畸變，發(fā)生率較高的癌癥有尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和鱗狀上