2022年醫(yī)學專題-化療輔助用藥規(guī)范

腫瘤(zhǒngliú)化療輔助用藥的規(guī)范化應用中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院馮奉儀第一頁，共八十八頁?？拱┗?huàliáo)藥物的不良反應胃腸道反應骨髓抑制心、肺毒性肝、腎功能損害神經毒性泌尿生殖系統(tǒng)毒性皮膚粘膜損害局部(júbù)刺激、靜脈炎過敏及其它的不良反應第二頁，共八十八頁?；?huàliáo)不良反應的結果長期或暫時影響病人的生活質量限制化療(huàliáo)的劑量和療程影響療效嚴重者可危及生命第三頁，共八十八頁?；?huàliáo)輔助用藥的研制開發(fā)預防(yùfáng)和治療化療的不良反應對化療藥的抗腫瘤作用不產生任何影響安全，不增加病人的損害使用方便價格低廉目前大多數(shù)化療輔助用藥的作用范圍都相對較小，僅作用于不良反應的某一特定方面第四頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑

第五頁，共八十八頁?；煇盒膰I吐(ǒutù)的危害患者:脫水、電解質紊亂、病情加重虛弱、精神擾郁無法忍受嘔吐、畏懼甚至拒絕化療醫(yī)生:被迫減少化療的劑量和頻次不易取得患者的合作惡心嘔吐嚴重時被迫更改治療方案家屬:增加患者家屬的負擔(fùdān)加重經濟負擔增加護理和請洗的工作量第六頁，共八十八頁。癌癥患者對治療(zhìliáo)不良反應嚴重性順序(評分)不良反應順序(評分)不良反應順序(評分)嘔吐1(168)持續(xù)疲勞(píláo)8(47)惡心2(156)失眠9(40)脫發(fā)3(108)影響家庭/伴侶10(39)顧慮將化療4(96)影響工作/家務11(34)在門診化療5(54)焦慮/緊張12(29)需接受注射6(53)擾郁13(26)呼吸短促7(49)體重下降13(26)引自Coates,etal:EurCancer1983,19:203-208第七頁，共八十八頁。抗癌細胞毒藥物(yàowù)致吐的強度輕度(qīnɡdù)

VCRBUSCLBCTX(P.O)TSPA(<10%)輕-中度MTX<100mg5-FU</=1000mgADM</=20mg(10-30%)Ara-c<20mgBLMVP-16MEL中度CTX<1000mgMTX100~250mgADM20~75mg(30-60%)5-FU>1000mgAra-C20~2250mgVLBVM-26L-ASPCCYMMC中-高度DDP<75mg/m2DTIC</=500mgCTX=1000mg(60-90%)Ara-C250~1000mgBCNU<200mgCCNU<60mgADM>/=75mgtMTX>250mgPCZ高度DDP>/=75mg/m2DTIC>500mgCTX>1000mg(>90%)Ara-C>1000mgBCNU>/=200mgHN2

CCNU>/=60mg第八頁，共八十八頁。常用(chánɡyònɡ)抗癌藥致吐的持續(xù)時間藥物(yàowù)持續(xù)時間

DDP1~72hDTIC1~12hHN20.5~36hADM2~48hDNR2~48hCTX8~24hPCZ8~24hMMC1~72hACD12~24h亞硝脲類2~24h第九頁，共八十八頁?；熤聬盒?ěxīn)嘔吐的主要因素抗癌藥的致吐性及劑量性別，女性多見嗜酒，酗酒者輕以往(yǐwǎng)化療史，首程化療者易控制精神因素，焦慮擾郁者多見第十頁，共八十八頁。惡心(ěxīn)嘔吐的過程及類型三期惡心(Nausea)干嘔(RetchingandVomiting)嘔吐后期(Post-Vomiting)類型(lèixíng)急性嘔吐(AcuteVomiting)：24小時內遲發(fā)性嘔吐(DelayedVomiting)：化療后2~6天預期性嘔吐(AnticipatoryVomiting)：尚未化療，化療前引起的條件反射第十一頁，共八十八頁。遲發(fā)性嘔吐(ǒutù)化療后24小時以后發(fā)生，往往持續(xù)(chíxù)2~4天，高峰期大約在48~72小時，可能有20~93%出現(xiàn)。最常出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐的藥物：DDP最明顯，含有IFO、CTX的方案亦常見到。第十二頁，共八十八頁。預期(yùqī)性嘔吐以往經歷過多個療程的化療，尤其有過嚴重嘔吐及。多由條件反射引起。條件刺激：光線、味道、聲音、護士的衣著顏色?？赡?kěnéng)有長期存在的現(xiàn)象(2年后仍可有50%病人持續(xù))。發(fā)生率70~80%。第十三頁，共八十八頁。止吐藥物的主要(zhǔyào)類型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃復安、Metoclopramide)丁酰苯類：氟哌啶(Droperidol)丁酰苯替代物：嗎丁啉(Domperidol)吩噻嗪類：氯丙嗪(Chlorpromazine)皮質固醇類：地塞米松(Dexamethasone)、甲基強的松(Methylpredinsolene)苯駢二氮卓類：氯羥去甲(qùjiǎ)安定(Lorazepam)第十四頁，共八十八頁。Metoclopramide(胃復安)化療(huàliáo)止吐給藥劑量和方法多巴胺受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑輕度嘔吐(ǒutù)：20-30mgiv化療前，然后每2-4小時1-3mg/kgpo嚴重嘔吐：1-3mg/kgiv15分鐘，每2-3小時1次。化療前30分鐘開始，然后持續(xù)注射0.4mg/kg/h至12小時后，每2-4小時口服1-3mg/kg副作用：鎮(zhèn)靜狀態(tài)(30%)、腹瀉(15-30%)、錐體外系反應(20%)，兒童發(fā)生率更高第十五頁，共八十八頁。多巴胺受體拮抗劑有其它中樞性作用(廣泛CNS作用)副作用：低血壓、鎮(zhèn)靜、焦慮不安、錐體外系反應(ExtrapyramidalReactions)表現(xiàn)為舌頭在口內擺動、牙磨動、頜緊鎖、坐立不安、肢體不自主擺動(靜坐不能)、控制(kòngzhì)眼球活動肌肉痙攣(眼球轉動性危像)、頸部肌肉痙攣(斜頸、頸扭傷)、肌張力障礙(運動嚴重紊亂)第十六頁，共八十八頁。細胞毒藥物(yàowù)致吐的神經生理學細胞毒藥物

腸道粘膜嗜鉻細胞損傷釋放5-HT刺激傳入迷走神經(mízǒu-shéngjīng)5-HT3受體并可直接刺激或通過化學感受器觸發(fā)帶(CTZ)的5-TH3受體興奮延髓后區(qū)嘔吐中樞(VC)

呼吸肌及腹部肌肉收縮嘔吐反射第十七頁，共八十八頁?；?huàliáo)腸細胞(xìbāo)受損傷5－HT釋放(shìfàng)肝門靜脈（5－HT3受體）迷走神經（5－HT3受體）

CTZ嘔吐中樞嘔吐外周中樞XX5-HT3受體拮抗劑的作用位點第十八頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑止吐機理(jīlǐ)5-HT3受體拮抗劑高選擇(xuǎnzé)的與5-HT3受體相結合5-TH3受體拮抗劑不與5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受體、毒覃鹼受體及組織胺H1

受體均無結合第十九頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑藥名商品(shāngpǐn)名

OndansetronZofranGranisetronKytrilTropisetronNovobanBatanoprideZacoprideAzasetronSerotoneRamosetronNasea第二十頁，共八十八頁。Ondansetrpn(Zofran、樞復寧)第一個單獨作用于5-HT3受體的高選擇性拮抗劑對含DDP或不含DDP化療的止吐作用優(yōu)于大劑量(jìliàng)胃復安(74%:54%)對放療引起的嘔吐有高效作用(100%)耐受性好，不引起錐體外系反應不良反應：頭痛(6%)、便秘(2%)第二十一頁，共八十八頁。Ondansetron與

Metoclopramide對急性(jíxìng)嘔吐有效率(CR+Major)Ondansetron(%)Metoclopramide(%)P值DDP7341<0.001非DDP7454<0.001放療10070<0.001第二十二頁，共八十八頁。Ondansetron

與Metoclopramide對遲發(fā)性嘔吐(ǒutù)的有效率(%)

OndansetronMetoclopramideP值DDP5359<0.485非DDP8366<0.001放療9279<0.081第二十三頁，共八十八頁。Ondansetron

與Metoclopramide副作用Ondansetron(%)Metoclopramide(%)(461例)(403例)錐體外系03頭痛116乏力58便秘41腹瀉(fùxiè)25肝功能異常22第二十四頁，共八十八頁。Granisetron(Kytril凱特瑞)與5-HT3受體親和性特別高起效快，可在嘔吐期間使用對強致吐性藥物有很好的抗吐作用可連續(xù)使用多周期，耐受性高劑量單一，不需調整，使用方便病人愿意選擇(xuǎnzé)無錐體外系反應不良反應：頭痛、便秘、皮疹、肝酶第二十五頁，共八十八頁。Kytril與Zofran比較(bǐjiào)KytrilZofran療效作用時間長作用時間短適用于預防和治療適用于預防劑量線性劑量非線性劑量反應(fǎnyìng)關系反應(fǎnyìng)關系一次劑量復雜/多次給藥適于所有患者選擇性高選擇性5-HT拮抗劑5-TH拮抗劑第二十六頁，共八十八頁。Kytril(凱特瑞)

對中度致吐化療(huàliáo)止吐療效完全緩解無效Kytril(3mg)80%*6.2%*Zofran(8mg)69%*14.6%*Navoban(5mg)75%13.8%*N=130化療(huàliáo)方案：中度致吐方案引自Jantumenetal.EurJCancer.1993:29A12:1669-72第二十七頁，共八十八頁。Kytril與Zofran比較(bǐjiào)Kytril3mg1/日與Zofran8mg3/日療效相當完全緩解率

Kytril39%-46%Zofran38%-40%N=309化療(huàliáo)方案：中度致吐方案引自A.Nobel,etal.EurJCancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88第二十八頁，共八十八頁。Kytril特點(tèdiǎn)單一劑量(3mg)與Zofran三劑(24mg)療效相當給藥方便，化療前半小時30秒迅速輸入無明顯的藥物相互作用肝、腎功能不全無需(wúxū)調整劑量心臟病患者使用不受限制能用于預防和治療急性和遲發(fā)性嘔吐第二十九頁，共八十八頁。Tropisetron(Novoban歐必停)外周神經原傳入5-HT3受體有直接作用體內(tǐnèi)T1/2為8小時，作用時限24小時，可每天給藥1次成人用藥劑量5mg/天，療程可6天不引起錐體外系反應不良反應：頭痛、便秘、眩暈、疲勞第三十頁，共八十八頁。Ramosetron(Nasea奈西雅)5-HT3受傳高選擇性拮抗劑，作用部位在腸道對受體結合的抑制作用(動物)稍強于Ondansetron和Granisetron作用迅速持久，T1/2>5小時(xiǎoshí)每日1次0.3mgiv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服不良反應：頭痛、頭重、腹瀉、身體熱感、舌麻、肝酶升高無錐體外系反應(日本出之內)第三十一頁，共八十八頁。5-HT-3受體拮抗劑藥代動力學參數(shù)(cānshù)(健康志愿者)參數(shù)(cānshù)

ZofranKytrilNovobanCmax102-107ng/ml57-64.3ng/ml82ng/ml(劑量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(10mgiv)(8mgPO)(1mgPO)(劑量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(主要代謝物)L/h/kg0.41L/h/kg0.2L/h/kg(8mgPO)(1mgPO)(較少代謝物)T1/2小時6.2小時7-9小時(8mgPO)(1mgPO)(主要代謝物)第三十二頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑的藥代動力(dònglì)參數(shù)(癌癥患者)參數(shù)ZofranKytrilNovoban口服生物利用度56%

無報道52-66%蛋白結合率70-76%65%59-71%尿中排出原形藥物5%12%21-39%老人(lǎorén)中CL下降是是否肝功不良CL下降是是是腎功不良CL下降無報道否是第三十三頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑的藥代動力學參數(shù)(cānshù)(癌癥患者)參數(shù)(cānshù)

ZofranKytrilNovobanCL無報道0.38L/h/kg無報道(劑量)(40ug/kgiv)0.52L/h/kg(1mgbidpo)T1/2無報道9.0小時無報道(劑量)(40ug/kgiv)第三十四頁，共八十八頁。NovobanZofranKytril比較(bǐjiào)化學結吲哚環(huán)吲哚并異吲唑與5-HT主環(huán)構特點吡喃環(huán)環(huán)結構相同5-HT3受8.818.078.42親和力強體親和力分布容積554140234分布容積大消除(xiāochú)半8-12h3h3.9-8h半衰期長衰期給藥次數(shù)1/日3-4/日1/日給藥次數(shù)少第三十五頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑對急性嘔吐(ǒutù)和遲發(fā)性嘔吐(ǒutù)的療效急性(jíxìng)嘔吐遲發(fā)性嘔吐有效率(%)80~90<50第三十六頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑對中-重度致嘔性化療(huàliáo)止吐的療效5-HT3受體拮抗劑完全(wánquán)控制率(%)中度致嘔性重度致嘔性化療藥化療藥Zofran50~8946~58Kytril50~7646~70Novoban75+/-47~73Dolasetron44~8348~57第三十七頁，共八十八頁。5-HT3受體+地塞米松(dìsāimǐsōnɡ)止吐有效率：Zofran64%Zofran+DXM91%(p<0.0005)地塞米松止吐機制不明(bùmínɡ)干擾膠質細刺中前列腺素中介過程?第三十八頁，共八十八頁。影響止吐療效的主要(zhǔyào)因素慢性酒精攝取(shèqǔ)歷史(飲酒歷史)年齡性別以往化療的情況化療藥物的致吐強度止吐治療止吐治療使用的療程數(shù)第三十九頁，共八十八頁。惡心嘔吐的評價(píngjià)標準惡心(ěxīn)(病人的主觀感覺)：VAS4度測定01234無惡心嚴重惡心嘔吐Completeresponse(24小時內無嘔)

Majorresponse(1-2次嘔吐)

Minorresponse(3-5次嘔吐)

Failure(>5次嘔吐)一次嘔吐：24小時內1次嘔吐或5分鐘內1-5次干嘔第四十頁，共八十八頁。止吐治療(zhìliáo)原則對輕、中度致吐藥和分段放療，單藥使用已足夠對重度致吐或TBI，需聯(lián)合使用止吐藥物聯(lián)合用藥時考慮不同作用方式的藥物選擇止吐藥物時應考慮病人的年齡及對此藥物的接受能力止吐藥物應在化、放療前合適時間預防性使用5-HT3受體拮抗劑對遲發(fā)性嘔吐(DV)也有效(yǒuxiào)，DV對病人影響較小，不需專門考慮第四十一頁，共八十八頁。造血(zàoxuè)細胞集落刺激因子(CSFS)第四十二頁，共八十八頁。CSFS生物學功能(gōngnéng)及藥理作用造血系統(tǒng)中細胞成熟、分化的重要調控因子作用于造血細胞的糖蛋白，與特殊的細胞表面受體結合，刺激細胞增殖、促進(cùjìn)其分化終未細胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于腫瘤化療中預防和治療中性粒細胞的減少第四十三頁，共八十八頁。G-CSF、GM-CSF作用(zuòyòng)特異性的作用于粒細胞巨噬細胞的前驅細胞(CFU-GM)促進其增殖(zēngzhí)分化，增加中性粒細胞的數(shù)量作用于成熟的中性粒細胞，促進其從骨髓向外周釋放增強中性粒細胞的游走、吞噬和殺菌功能GM-CSF還有增強嗜酸性粒細胞的吞噬能力第四十四頁，共八十八頁。G-CSF、GM-CSF臨床(línchuánɡ)應用預防常規(guī)(chángguī)劑量化療所致的中性粒細胞減少為一級預防，對于初次化療者不應作為常規(guī)(chángguī)給藥。經歷過化療而致的發(fā)熱中性粒細胞減少為了不減少化療藥物的劑量及延期化療預防性的應用為二級預防。治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細胞減少，尤其合并發(fā)熱者可減少嚴重感染、敗血癥、休克、多臟器功能衰竭的并發(fā)癥第四十五頁，共八十八頁。G-CSF、GM-CSF的臨床(línchuánɡ)應用增加藥物劑量和/或縮短化療間隔時間提高劑量強度。骨髓(ɡǔsuǐ)(外周血細胞)移植，移植后骨髓(ɡǔsuǐ)造血功能的恢復，移植前的動員。髓性惡性腫瘤的輔助治療，急性髓性白血病的誘導治療后及MDS但不宜長期使用。第四十六頁，共八十八頁。G-CSF、GM-CSF不良反應骨痛發(fā)生率15~39%，與劑量相關。發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉痛、皮疹(pízhěn)、注射局部疼痛。罕見副作用：低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過敏、毛細血管滲漏綜合癥、呼吸困難。第四十七頁，共八十八頁。G-CSF、GM-CSF的用法(yònɡfǎ)推薦劑量：2.5~5g/kg/d皮下或靜脈注射用藥時間：化療結策后24~72小時開始應用，持續(xù)用致中性粒細胞最低點過后計數(shù)>10x109為止(wéizhǐ)。

G-CSF、GM-CSF不能與化放療同時應用。第四十八頁，共八十八頁。CSFS的臨床(línchuánɡ)研究以腫瘤療效(RR、ST、TTP、QOL)及毒性和醫(yī)療費用為目的。惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經母細胞瘤的相關研究。GM-CSF調節(jié)免疫功能(gōngnéng)、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、促進創(chuàng)傷愈合的相關研究。第四十九頁，共八十八頁。氨磷訂(Amifostine，Ethyol)第五十頁，共八十八頁。Ethyol作用(zuòyòng)機制

AKP活化EthyolWR1605

脫磷酸化基團(含游離巰基)WR1605清除氧自由基、修復損傷的分子，并可與烷化劑、鉑類的活性基團結合保護正常組織。腫瘤組織PH低，AKP含量少活性低。游離巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺、心臟的濃度(nóngdù)可達到腫瘤組織的100倍。第五十一頁，共八十八頁。Ethyol的臨床(línchuánɡ)應用減輕大劑量、多療程DDP化療行所致的腎毒性為本藥注冊的適應癥。減輕血液學毒性尚有待證實(zhèngshí)。減輕神經毒性和耳毒性，目前的臨床資料尚不支持用于預防DDP和紫杉類藥物的神經毒性和耳毒性。第五十二頁，共八十八頁。Ethyol的不良反應低血壓惡心、嘔吐(ǒutù)、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口腔金屬味偶有過敏、低血鈣第五十三頁，共八十八頁。Ethyol用法(yònɡfǎ)劑量(jìliàng)：910mg/m2+NS用法：患者臥床化療前30分鐘靜脈滴注15分鐘，每3~5分鐘量一次血壓，如出現(xiàn)明顯血壓下降需暫停輸注。

第五十四頁，共八十八頁。

雙膦酸鹽第五十五頁，共八十八頁。晚期(wǎnqī)惡性腫瘤骨轉移發(fā)生率乳腺癌65-75%前列腺癌65-75%甲狀腺癌60%宮頸癌50%膀胱癌42%肺癌(fèiái)30-40%腎癌20-25%第五十六頁，共八十八頁。骨轉移類型(lèixíng)溶骨性骨轉移：破骨細胞的骨吸收，表現(xiàn)為溶骨性病變，除原發(fā)的MM外，多為實體瘤的腺癌(xiànái)轉移而來成骨性骨轉移：破骨細胞通過破壞骨表面準備位點為成骨細胞提供構建腫瘤的基礎混合性骨轉移第五十七頁，共八十八頁。骨轉移疼痛(téngtòng)腫瘤(zhǒngliú)相關因子釋放破骨細胞活性溶骨性骨質破壞疼痛介質：前列腺素、乳酸、白介素II

TNF腫瘤侵犯骨膜、周圍神經、軟組織第五十八頁，共八十八頁。骨轉移的并發(fā)癥頑固性疼痛(téngtòng)功能障礙病理性骨折脊髓壓迫高鈣血癥第五十九頁，共八十八頁。雙膦酸鹽藥理作用

OHOH雙膦酸鹽為焦磷酸鹽類似物，以

(C)一個碳原子取代中間的氧原子使O=P-O-P=O其能抵抗水解，一條側鏈的部分

羥基可使鈣離子(lízǐ)晶體和骨質無機

OHOH監(jiān)高度親和，另一側鏈的差別使不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力焦磷酸鹽不同第六十頁，共八十八頁。雙膦酸鹽的藥理作用雙膦酸鹽與骨有高度親合力

優(yōu)先轉運骨形成或吸收(xīshōu)加速部位

沉積骨表面

破骨細胞攝取抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞第六十一頁，共八十八頁。雙膦酸鹽的藥理作用吸附在骨小梁表面抑制破骨細胞前體轉化(zhuǎnhuà)為成熟破骨細胞破骨細胞活性第六十二頁，共八十八頁。不同(bùtónɡ)類型的雙膦酸鹽通用名專用名相對強度目前狀況EtidronateDidronel1FDA-O(PO)ClodronateBonefos10FDA-HC(氯膦酸鈉)(骨膦)已完成III期臨床研究(yánjiū)TiludronateSkelid10FDA-OPamidronateAredia100FDA-B&MM(IV(帕米膦酸鈉)(阿可達)FDA-HC(IV)AlcdronateFosamax1000FDA-O(PO)(阿倫膦酸鈉)(固邦)IbandronateBondronat10000已完成III期臨床研究(邦助力)Zolcdronate(擇泰)100000已完成III朝臨床研究第六十三頁，共八十八頁。帕米膦酸鈉在乳腺癌骨轉移病人(bìngrén)隨機臨床研究(n=382)結果帕米膦酸鈉安慰劑P值90mgiv1/月x12出現(xiàn)第一次并發(fā)癥中位時間(shíjiān)13.1月7.0月0.005發(fā)生并發(fā)癥患者比例43%56%0.008疼痛程度改變0.046體力狀態(tài)評分0.027引自NEnglJMed,1996,335:1785-1791第六十四頁，共八十八頁。雙膦酸鹽在預防乳腺癌骨轉移隨機、雙盲、安慰劑臨床(línchuánɡ)研究作者藥物病例數(shù)結果P值Kanis骨膦133骨M病例數(shù)少于對照組(15/19)無差異VanHoltcn-帕米膦酸124第一次影像學出現(xiàn)(chūxiàn)Vcrzantvoort二鈉骨M的時間和轉移數(shù)目，二組無明顯差異第六十五頁，共八十八頁。雙膦酸鹽類藥物臨床(línchuánɡ)應用對總生存沒有影響，可減少由于骨轉移引起的并發(fā)癥

(病理性骨折、骨折所致脊髓壓迫、疼痛、高鈣血癥)有骨ECT異常，而無影像學確診骨破壞，無疼痛者不推薦應用；對僅有骨外其它器官轉移者不應使用(shǐyòng)輔助治療研究結果很不一致，不推薦使用可用于MM治療尚不能代替目前癌痛的標準治療，三階梯止痛和局部放療第六十六頁，共八十八頁。雙膦酸鹽的研究(yánjiū)方向明確開始治療和停止治療的臨床指征用藥療程明確作為輔助治療在預防骨轉移中的作用與其它方法綜合(zōnghé)治療骨轉移的應用第六十七頁，共八十八頁。帕米膦酸鈉臨床(línchuánɡ)研究

(Hortobbagyl)382例晚期溶骨性骨轉移乳腺癌帕米膦酸鈉安慰劑P值首次出現(xiàn)骨M并發(fā)癥中位時間90mgiv1/月x1213.1m7.0m0.00590mgiv1月x2413.9m7.0m<0.001骨M并發(fā)癥比例43%56%0.008疼痛(téngtòng)程度改善

0.046體力狀況評分改善

0.027第六十八頁，共八十八頁?？诜?kǒufú)氯磷酸鈉臨床研究

(Patterson)氯磷酸鈉安慰劑P值(1600mgpo)高鈣血癥2852<0.01椎體骨折(gǔzhé)84124<0.025椎體變形168252<0.001各種晚期腫瘤骨轉移病人隨機雙盲安慰劑對照第六十九頁，共八十八頁。雙膦酸鹽的不良反應體溫升高，流感樣癥狀一過性疼痛(téngtòng)，一過性肌病、關節(jié)病胃腸道反應腎功損害注射局部疼痛第七十頁，共八十八頁。

美斯鈉

(Mesna)第七十一頁，共八十八頁。Mesna藥理作用尿路保護劑預防IFO、CTX的出血性膀胱炎

血漿(xuèjiāng)中氧化

MesnaDimesnaMesna、Dimesna具有很強的親水性，尿路中濃度高游離

Mesna磺酸基團結合結合丙烯醛4-羥基-Oxazaphophorine代謝物磷酸異惡唑代謝物的解毒劑第七十二頁，共八十八頁。Mesna臨床(línchuánɡ)應用不影響IFO、CTX的療效與IFO聯(lián)合應用：分別在IFO用藥的0,4,8小時靜脈推注IFO劑量(jìliàng)的20%。若IFO持續(xù)輸注，IFO前靜推20%，余40%持續(xù)輸注到IFO結束12~24小時間與HD-CTX(1.0~3.0g/m2)聯(lián)合應用：Mesna總劑量為CTX的40%，分別在CTX前、后3,6,9小時靜脈推注既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受過放療患者

第七十三頁，共八十八頁。白介素-11(rhIL-11)第七十四頁，共八十八頁。血小扳生長因子促血小扳生長素(TPO)干細胞因子(c-kit片段(piànduàn))白細胞介素1,3,6,11GM-CSF第七十五頁，共八十八頁。IL-11生物學特性(tèxìng)由原始骨髓基質細胞系產生刺激(cìjī)原始造血干細胞生長促進巨噬細胞前體細胞的分化成熟緩解骨髓抑制血小板減少，促進血小板計數(shù)恢復1997年美國FDA批準上市，商品名：Nemega第七十六頁，共八十八頁。rhIL-11臨床(línchuánɡ)研究93例第1周期(zhōuqī)化療需輸注Pt者隨機分3組

rhIL-1150g/kg、25g/kg、安慰劑

50g/kg組需再次輸注血小板為9/17，安慰劑組高達27/28(p<0.05)第七十七頁，共八十八頁。rhIL-11臨床(línchuánɡ)研究

(77例乳腺癌)

rhIL-11安慰劑P值Pt輸注13/40(32.5%)22/37(59%)0.03一線化療27%41%再次化療36%87.5%Pt恢復至>5萬/mm2MT9.3天13.0天0.01化療方案：CTX3200mg/m2，ADM75mg/m2全部(quánbù)用G-CSF支持第七十八頁，共八十八頁。rhIL-11不良反應水鈉潴留：周圍水腫、嚴重可有胸水、腹水、心包(xīnbāo)積液，水鈉潴留可致血紅蛋白、血色素不降心血管：心率不齊、心動過