成人癌癥患者靜脈血栓栓塞癥的風險及預防

成人癌癥患者靜脈血栓栓塞癥的風險及預防Author:ennethauerSectionEditor:areneeunDeputyEditor:ennierTirnauer翻譯趙萬紅副主任醫(yī)師，副教授Contributorislosures我們的所有專題都會依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評議過程而更新。文獻評審有效期至：專題最后更新日期：ThereisaneerversionothistopiavailableEnlish該主題有一個新的英文版本。引言—癌癥患者因處于高凝狀態(tài)而存在發(fā)生血栓性并發(fā)癥的風險。止血異常輕則表現(xiàn)為不伴臨床表現(xiàn)的凝血試驗異常，重則表現(xiàn)為大面積或致死性的血栓栓塞。血栓形成可能在惡性腫瘤被診斷前數(shù)月或數(shù)年即出現(xiàn)，也可能僅發(fā)生在治療或住院期間。盡管血栓栓塞的發(fā)病率相對較高，但大多數(shù)癌癥患者從未發(fā)生過血栓栓塞性事件。癌癥患者抗凝后的出血風險也可能較高，這使得做出是否使用預防性抗凝藥的決策更具挑戰(zhàn)性。我們將在此討論成人癌癥患者的靜脈血栓栓塞癥venousthromboembolismVTE風險以及這些個體的VTE一級預防；VTE常表現(xiàn)為深靜脈血栓形成deepveinthrombosis丫和或肺栓塞pulmonaryembolism°E以下內(nèi)容將會單獨詳細討論：?成人癌癥患者的VTE治療和二級預防-參見“惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的治療”和“Catheterrelatedupperextremityvenousthrombosis”和“惡性腫瘤患者的藥物誘發(fā)性血栓形成及血管性疾病”,一?兒童癌癥患者血栓栓塞癥的預防和治療-參見“癌癥患兒的血栓栓塞”?VTE患者中隱匿性惡性腫瘤的評估-參見“確診為靜脈血栓形成患者的評估”，關(guān)于‘篩查惡性腫瘤’一節(jié)發(fā)病率和危險因素一VTE是一種常見的惡性腫瘤并發(fā)癥。在大多數(shù)病例中，血栓栓塞性事件發(fā)生于存在臨床上明顯的惡性腫瘤的情況下—］然而，有些表現(xiàn)為VTE的患者在發(fā)生VTE時或發(fā)生VTE數(shù)月后被發(fā)現(xiàn)存在隱匿性惡性腫瘤。盡管癌癥患者的VTE發(fā)病率很高，但記住這點是很重要的：大多數(shù)癌癥患者并不會發(fā)生VTE?？傮w風險一多達的癌癥患者會出現(xiàn)臨床上明顯的—。尸檢病例系列研究報道稱，某些腫瘤類型的血栓形成率甚至更高。例如，一項研究在的死于胰腺癌的患者中發(fā)現(xiàn)了血栓形成的證據(jù)；并且有超過50的%胰體或胰尾癌患者出現(xiàn)了血栓形成［7］。腫瘤類型、部位、分期、距離診斷的時間以及患者的共存疾病和某些癌癥治療均能對風險造成影響1我們評估住院和門診患者風險的方法不同。在那些組中，風險受到下列因素的影響：?腫瘤特定因素-腫瘤細胞可以表達能誘導凝血酶產(chǎn)生的前凝血質(zhì)；止匕外，患者的非癌組織在腫瘤的影響下可能會表達前凝血質(zhì)。微粒中的血源性組織因子可能在伴隨癌癥的高凝狀態(tài)的發(fā)病機制中起到一定作用。參見“惡性腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)的發(fā)病機制”?解剖學因素-一些腫瘤通過外在壓迫或直接侵入大血管而增加風險。例如，在的腎細胞癌患者中，癌癥會浸潤下腔靜脈—4肝細胞癌可壓迫或侵入肝靜脈；較大的縱隔腫瘤或巨大的腋窩淋巴結(jié)腫大可壓迫上肢靜脈，從而導致血栓形成。大的腹部盆腔腫瘤可壓迫大靜脈，導致腿部的。參見“腎細胞癌的臨床表現(xiàn)、評估和分期”和“原發(fā)性肝細胞癌的臨床特征和診斷”和“原發(fā)性自發(fā)性上肢深靜脈血栓形成”?患者特定因素-能使患者風險增加的因素包括：既往史、高齡、肥胖和遺傳性易栓癥］相比之下，吸煙似乎不會顯著增加風險。?治療相關(guān)因素-部分化療藥物和高風險手術(shù)例如，大型腹腔內(nèi)或盆腔手術(shù)會增加風險。參見“惡性腫瘤患者的藥物誘發(fā)性血栓形成及血管性疾病”和“分子靶向抗血管生成藥物的毒性：對心血管的影響”住院患者的每個患者的總體風險更大，但絕大多數(shù)事件發(fā)生在門診患者中參約80，%這）是因為大多數(shù)癌癥患者在門診接受治療［相8］。住院患者一一項回顧性研究對癌癥住院患者的風險大小進行了估算，該研究納入了80萬0例在1988-年1間9入9院0且年齡大于65歲的美國人參患者接受美國“醫(yī)療照顧”保險的記錄_。與沒有惡性腫瘤的住院患者相比，有惡性腫瘤診斷的患者在初次住院期間有更高的發(fā)病率5差異具有統(tǒng)計學意義）在這項研究中，發(fā)病率最高的惡性腫瘤有卵巢癌、腦癌、胰腺癌和淋巴瘤—。而絕對發(fā)作次數(shù)最高的癌癥是肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌，原因是它們在人群中的發(fā)生率相對較高。一項丹麥的納入例因住院的癌癥患者的隊列研究顯示，胰腺癌、腦癌、肝癌、多發(fā)性骨髓瘤和任何類型的晚期癌癥患者的發(fā)病率最高，分別為：41、%18、%相0、%相3和%相8%1］［1。與乳房切除術(shù)等其他手術(shù)類型相比，有些癌癥手術(shù)參尤其是大型腹腔內(nèi)或盆腔手術(shù)的風險更高。一項納入例來自手術(shù)數(shù)據(jù)庫的癌癥手術(shù)的回顧性研究證實了這點，該研究發(fā)現(xiàn)接受食管切除術(shù)的患者的風險最高，其次為膀胱切除術(shù)、胰腺切除術(shù)、胃切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)、肺癌手術(shù)和子宮切除術(shù)3一項納入43,8例0接8受癌癥手術(shù)的患者的回顧性研究證實了患者共存疾病對術(shù)后風險的影響。多變量分析發(fā)現(xiàn)，下列因素對于預測的發(fā)生有重要意義：?年齡增加?近期使用類固醇?體質(zhì)指數(shù)大于等于?術(shù)后并發(fā)癥（例如，傷口感染、重插管、心臟驟停和膿毒癥）?較長的住院時間（＞周1）一項納入例接受實體瘤手術(shù)的患者的回顧性研究對癌癥手術(shù)后的其他危險因素進行了闡述_。的總體風險為。與術(shù)后風險增加相關(guān)的因素如下：?年齡大于等于65歲代謝性疾病腹水充血性心力衰竭體質(zhì)指數(shù)大于等于血小板計數(shù)大于H血清白蛋白小于手術(shù)時間大于2小時該研究顯示，的事件發(fā)生在出院后，患者的日死亡率是非患者的倍多2較高的出院后發(fā)病率和較高的相關(guān)死亡率表明，相比于無癌癥患者，癌癥患者術(shù)后抗凝的持續(xù)時間應該更長。參（見下文‘手術(shù)患者’門診患者一許多研究表明，診斷癌癥后第年內(nèi)及晚期癌癥患者的發(fā)病率最高。例如：?一項納入例癌癥患者的丹麥隊列研究中，診斷癌癥后第年內(nèi)的VE發(fā)病率最高癌癥患者和一般人群的VE發(fā)病率分別為：和0?一項納入235,例1來4自9美國癌癥登記處的癌癥患者的研究報道稱，有377例患者被診斷為VE的VE事件發(fā)生在診斷時_。其他研究發(fā)現(xiàn)包括以下：?對于幾乎所有類型和分期的癌癥患者，隨訪第年的V股病率均高于第年。?診斷時存在轉(zhuǎn)移性病變是VE發(fā)生最具預測性的指標。?對于所有類型的癌癥患者，隨訪第年內(nèi)的V畛斷在預測生存率下降方面有重要意義（總體相對危險度中位數(shù)為：3.。7被一項納入例結(jié)直腸癌患者的研究顯示，VE的年累積發(fā)病率為。在第個個月、第個個月及第年期間每人年分別發(fā)生了.和次事件。其他的研究發(fā)現(xiàn)包括：有意義的VE預測指標包括轉(zhuǎn)移性病變和存在個或以上的共存疾病。?在風險校正模型中，對于存在局部或區(qū)域性病變的患者（而非存在轉(zhuǎn)移性病變的患者，VE對于預測患者在癌癥診斷年內(nèi)的死亡情況具有重要意義。一項納入例中國臺灣癌癥患者的回顧性研究中，癌癥患者的VE風險是報道的中國臺灣一般人群VE風險的多倍例例萬人年_。VE風險在以下患者中較高：有既往VE史、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、肺癌、婦科癌癥、肉瘤或來源不明的轉(zhuǎn)移癌、歲的女性。年齡大于歲的患者以及頭頸部癌、內(nèi)分泌癌、食道癌或乳腺癌患者的VE風險較低。SAVE試驗將例門診癌癥患者隨機分配至超低分子量肝素治療或無抗凝治療以進行VE預防，該試驗采用事后分析來確定與VE相關(guān)的患者因素_。VE相關(guān)的因素包括：中心靜脈導管、肥胖、年齡大于歲、慢性呼吸衰竭、慢性心力衰竭、靜脈功能不全靜脈曲張和既往有VE存在其中個或以上危險因素的患者的V吸病率為，而沒有這些特征的患者的V吸病率僅為。癌癥治療中使用的某些藥物可增加動靜脈血栓形成的風險，例如沙利度胺、來那度胺、他莫昔芬和貝伐珠單抗。這些風險將會單獨詳細討論。參見“惡性腫瘤患者的藥物誘發(fā)性血栓形成及血管性疾病”和“沙利度胺及其類似物治療多發(fā)性骨髓瘤后的血栓形成性并發(fā)癥”VE和死亡的關(guān)聯(lián)一在一些情況下例如，存在不可切除的腫瘤、進行根治性切除術(shù),V噲增加癌癥患者發(fā)生并發(fā)癥和死亡的風險］然而，其因果關(guān)系尚未得到證實；VE可能是患者發(fā)生早期死亡的一個標志，而非一個獨立的危險因素。支持抗凝可降低死亡率的高質(zhì)量數(shù)據(jù)目前較為缺乏。（參見下文‘抗凝藥的潛在抗腫瘤效應’相關(guān)死亡在外分泌胰腺癌患者中尤為常見。一份關(guān)于胰腺癌患者的系統(tǒng)性文獻評價報道稱，胰腺癌患者的發(fā)病率為，這是一般人群發(fā)病率的倍_。其中一項關(guān)于例接受化療的胰腺癌患者的研究報道稱，有例患者發(fā)生了_。的發(fā)生尤其是在診斷個月內(nèi)代表著死亡的可能性較大：.。與無癌癥人群的相比，癌癥相關(guān)所致的死亡率更高。一項納入萬例入院進行治療的患者的回顧性研究證實了這點_。有惡性腫瘤的患者在個月內(nèi)死亡的可能性為，而該概率在那些沒有癌癥的患者中僅為值得注意的是，動脈血栓形成可導致很多接受化療的個體死亡。一項納入44例接受化療的門診癌癥患者的回顧性研究報道稱，血栓形成是3大最常見的死亡病因之一_。大多數(shù)與血栓栓塞性疾病相關(guān)的死亡是動脈血栓形成例如，4肌梗死和腦卒中導致的，而非T在例應用化療期間出現(xiàn)的死亡病例中，死亡的3個主要原因為癌癥進展（71、而感）染（9和而）血栓栓塞性疾?。偣?，而其中動脈占5.，6靜而脈占3.5。而）癌癥患者的預防預防概述一使用抗凝進行預防的決策應考慮到以下幾個方面：取決于多種因素的風險、使用抗凝藥帶來的出血風險以及可能影響生活質(zhì)量的費用問題（例如，需要注射）。通常根據(jù)患者是住院患者（因急性內(nèi)科疾病或進行手術(shù)而入院）還是門診患者而對其進行分類。在所有這些情況中，癌癥患者屬于特別高危組。然而，在許多亞組患者中，尚不清楚預防性抗凝的益處]?一般情況下，我們在癌癥患者高風險時期（例如，因急性內(nèi)科疾病住院和大手術(shù)后使用短期抗凝，這點與無癌癥患者相似。低分子量W）、普通肝素或磺達肝癸均是合理的選擇。這些藥物的選擇取決于患者是住院患者還是門診患者、費用、可用性以及其他的患者特定因素。?華法林通常不用作預防癌癥相關(guān)的相對短期即，數(shù)日至數(shù)周的預防性抗凝，原因是華法林的抗血栓形成作用起效時間延遲，并且需要根據(jù)國際標準化比值監(jiān)測進行劑量調(diào)整。盡管肝素在治療癌癥相關(guān)方面的效力大于華法林，但目前尚未證實肝素在預防癌癥相關(guān)方面的益處大于華法林。參見“惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的治療”，關(guān)于'肝素華法林’一節(jié)?對于被認為使用抗凝藥的出血風險過高的癌癥住院患者，機械性預防也是一種選擇。參見“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”，關(guān)于‘血栓預防的機械性方法’一節(jié)?對于門診患者，我們通常僅對既往發(fā)生過的患者和具有極高風險特征的患者采用抗凝治療。參見下文‘門診患者’住院患者內(nèi)科住院患者一因急性內(nèi)科疾病住院的患者存在發(fā)生的高風險，如果存在惡性腫瘤則這一風險會進一步升高］抗凝預防治療已被證實能夠降低內(nèi)科患者發(fā)生的風險，但尚未證實其對死亡率的影響。參見“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”一項系統(tǒng)評價納入了針對比較抗凝肝素或磺達肝癸和不抗凝效果的隨機試驗，并評估了血栓預防在癌癥內(nèi)科住院患者中的益處—］這些試驗中的例癌癥患者采取抗凝時的匯總相對危險度為。然而,在亞組分析中這只是一個相對較小的隊列。也有可能是，為了獲得相近的減少率，住院的活動性癌癥患者較非癌癥患者需要使用更大劑量的抗凝藥。我們的一般實踐如下：?對于住院且活動度下降的癌癥患者，只要沒有禁忌證參例如，近期手術(shù)、出血素質(zhì)和血小板計數(shù)n，我們建議使用抗凝藥進行藥物性血栓預防，而不是機械性預防或不進行抗凝預防］參見下文’抗凝的禁忌證’該建議是根據(jù)針對一般人群中的內(nèi)科住院患者參包括癌癥患者）的研究推斷而來的。這些研究一致地發(fā)現(xiàn)，存在高風險的住院患者能從采用肝素或磺達肝癸的預防中獲益。參見“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”這些藥物的劑量請見此表表1?對于可活動的癌癥住院患者，單是惡性腫瘤就會增加他們的風險，因此如果患者沒有活動性出血或抗凝禁忌證，則他們也可能從藥物性血栓預防中獲益。個體患者的出血或血栓栓塞風險可能有助于判斷此時抗凝是否恰當。?對于因出血風險增加或出于其他考慮而不能接受抗凝藥的患者，可采用機械性血栓預防法。參見“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”，關(guān)于‘血栓預防的機械性方法’一節(jié)?對于因小操作或短期化療輸注而入院的癌癥患者，支持進行常規(guī)血栓預防的數(shù)據(jù)尚不充分。?盡管急性淋巴細胞白血病患者在使用門冬酰胺酶治療期間發(fā)生的風險特別高，但支持在該類人群中進行預防性抗凝的數(shù)據(jù)尚不充分。參見“兒童和青少年急性淋巴細胞白血病治療的概述”，關(guān)于‘血栓形成‘一節(jié)和“癌癥患兒的血栓栓塞”，關(guān)于‘一級預防’一節(jié)我們的實踐與年美國臨床腫瘤學會mericanocietyoflinicalneology,的推薦及其他學會指南一致,。參見下文’學會指南,對于因急性內(nèi)科疾病住院的癌癥患者，我們不采用靶向口服抗凝藥（例如，直接凝血酶抑制劑或因子Xa抑制劑。盡管針對內(nèi)科住院患者進行的大型試驗納入了惡性腫瘤患者，但是目前尚無專門在癌癥患者中將這些藥物的風險和獲益與肝素進行比較的數(shù)據(jù)。例如，M試驗將例急性內(nèi)科疾病住院患者隨機分配至利伐沙班組或M肝素依諾肝素組治療日，試驗發(fā)現(xiàn)利伐沙班組患者的出血風險更大vs1該試驗中的患者存在活動性癌癥_。阿哌沙班給藥以最優(yōu)化預防血栓形成pixabanosingtoptimiProtectionfromhrombosis,試驗將例急癥內(nèi)科患者分配至阿哌沙班組和依諾肝素組（治療30日薦，試驗發(fā)現(xiàn)阿哌沙班組出血增多，但兩組的出血發(fā)生率均小于；該試驗中的患者有活動性癌癥_0關(guān)于這些試驗的更多內(nèi)容參見其他專題。參見“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”，關(guān)于‘長時間預防‘一節(jié)內(nèi)科住院患者預防其他方面的內(nèi)容例如，給藥及治療時機將單獨討論。參見“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”手術(shù)患者一相比于一般人群，術(shù)后更常見于已知存在癌癥的患者中；在采用靜脈造影進行診斷的臨床試驗中，有多達40的的患者發(fā)生了術(shù)后,,。因此，應考慮到癌癥患者發(fā)生術(shù)后的風險較高。該風險增加也反映在手術(shù)患者的aprin評分上，該評分系統(tǒng)中存在惡性腫瘤被賦予了2分的分值（表2薦。?對于大多數(shù)接受手術(shù)的癌癥患者，我們推薦采用抗凝藥進行圍術(shù)期預防，而不是進行機械性預防或不預防。這一推薦主要是由評估無癌癥的手術(shù)患者的試驗推導而來，這些患者的圍術(shù)期風險和預防性抗凝的益處預防和降低死亡率已得到了很好地研究。參見“Preventionofvenousthromboembolicdiseaseinsurgicalpatients”?例外情況包括：接受小操作（例如，中心靜脈置管薦的患者和存在抗凝禁忌證的患者，前者可能無需進行抗凝，而后者應進行機械性血栓預防。（參見“Preventionofvenousthromboembolicdiseaseinsurgicalpatients”,sectionon'Mechanicalmethodsofthromboprophylaxis’和‘抗凝的禁忌證’?癌癥患者中手術(shù)預防的常用藥物包括M肝素、普通肝素和磺達肝癸。個體患者因素例如，腎功能可用于指導在上述藥物中進行選擇。參見“肝素和低分子量肝素的治療性應用”和“磺達肝癸的治療應用”，關(guān)于‘禁忌證’一一份納入項隨機試驗的meta分析報道稱，這些藥物在癌癥患者的圍術(shù)期預防方面有相似的效力_0據(jù)觀察，肝素與普通肝素在以下結(jié)局方面的風險相似：TOC\o"1-5"\h\z死亡，肺栓塞，癥狀性，大出血，這些藥物的劑量見于此表（表1）。?癌癥患者術(shù)后抗凝的最佳時間尚不明確，但是很可能要長于無癌癥患者。我們通常在術(shù)后6-1小2時開始抗凝，持續(xù)10-日1。4對于那些接受廣泛腹部和盆腔手術(shù)的患者，4周的抗凝可能較為合理［5］8。項獨立試驗將接受大型癌癥手術(shù)的患者隨機分配至周肝素治療組或周肝素治療組總共例患者，結(jié)果顯示癌癥患者可從持續(xù)較長時間比常用于非癌癥患者的術(shù)后抗凝時間更長的術(shù)后抗凝中獲益。這些試驗均顯示，相比于周的抗凝，經(jīng)過周的抗凝后的發(fā)病率顯著降低項試驗中分別為：12%vs，51%6%vs，71%3%vs1。0這%些）試驗均未顯示出抗凝時間延長組的出血有所增加。尚未針對接受大型普外科手術(shù)的患者開展采用靶向口服抗凝藥（例如，直接凝血酶抑制劑或因子Xa抑制劑的試驗。因此，我們在癌癥患者進行大型普外科手術(shù)后不使用這些藥物進行血栓預防。我們的實踐與、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡ationalomprehensiveanceretor和國際共識組所發(fā)表的指南一致。參見下文‘學會指南’關(guān)于圍術(shù)期抗凝的其他內(nèi)容將單獨討論。參見“Preventionovenousthromboembolicdiseaseinsurgicalpatients”門診患者風險評估horar評分一人們已制定了一些用于預測門診癌癥患者風險的評分2其中，horana評分表已在一些納入了多種惡性腫瘤患者的大型隊列研究中進行了驗證_。與其他評分系統(tǒng)相比，我們優(yōu)選horana評分來評估風險，但是在實踐中，我們通常不會計算癌癥患者的風險。對于大多數(shù)患者，horana評分是根據(jù)可用臨床參數(shù)即，原發(fā)腫瘤部位、血液學參數(shù)和體質(zhì)指數(shù)）的賦分計算的。該評分來源于一個納入了270例1癌癥患者的隊列，并在一個納入了136例5患者的獨立隊列中進行了驗證［62］?；颊弑环种?個危險組，以預測的發(fā)生情況。具有最少和最多危險因素的患者在月時的累積發(fā)病率分別為和7一項包含1隊組I期化療試驗的晚期惡性腫瘤患者的獨立研究也對評分進行了驗證；一項觀察性隊列研究（維也納癌癥和血栓形成研究）應用了改良版本的評分。該改良評分包含了其他高危腫瘤類型（腦腫瘤、黑素瘤和腎臟腫瘤）和其他兩個實驗室參數(shù)值（可溶性選擇素和二聚體水平）。一項回顧性分析顯示，最低危組（分）和最高危組（三5分）在個月時的的累積發(fā)病率分別為和35%有關(guān)癌癥患者的其他研究已證實凝血檢查異常的癌癥患者的發(fā)病率較高，凝血檢查異常包括：選聚體水平、凝血酶形成峰值、凝血酶原片段+組織因子和纖維蛋白原的升高3]抗凝對象—對于大多數(shù)門診癌癥患者，因為目前尚無足夠證據(jù)支持對他們進行常規(guī)抗凝，所以我們建議不采用常規(guī)抗凝。門診癌癥患者的總風險比住院癌癥患者更低，因此他們的絕對危險降低率低于住院患者。此外，癌癥患者的合理抗凝時間或停用預防性抗凝藥的適應證尚不明確，因此決定開始治療可能會引起不確定的抗凝，并且伴有相關(guān)的風險和費用。例外的情況為風險特別高的患者，這樣的患者可能適宜進行預防性抗凝：?對于采用含沙利度胺或來那度胺的方案治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，需要進行預防治療；在這類人群中，動脈事件（例如，腦卒中和心肌梗死）的發(fā)生也增多。是否需要進行預防以及藥物選擇（例如，肝素、華法林和阿司匹林）取決于患者的風險分級。這一問題將會單獨詳細討論。參見“沙利度胺及其類似物治療多發(fā)性骨髓瘤后的血栓形成性并發(fā)癥”）?對于特定的高風險門診患者（例如，評分三3）,可考慮進行預防性抗凝。評分經(jīng)過了良好驗證，并且根據(jù)可用的臨床信息易于對其進行計算（表3。其中很多患者有高危惡性腫瘤，例如胰腺癌。參見“晚期胰腺外分泌癌患者的支持治療”，關(guān)于‘靜脈血栓栓塞癥’一節(jié)）?部分之前發(fā)生過與其腫瘤無關(guān)但原因不明的T并且尚未進行長期抗凝的患者。針對這些患者的決策應個體化，以反映出抗凝的相對風險和獲益以及患者的價值取向和偏好。我們的實踐與年3指南、年臨床實踐指南、年主要指南的共識聲明和年的癌癥臨床實踐指南相似，這些指南和聲明并不推薦對門診癌癥患者進行常規(guī)預防，接受沙利度胺或來那度胺加化療或地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者除外85參見下文'學會指南’）有關(guān)抗凝藥物降低門診癌癥患者VE風險的數(shù)據(jù)可從一些隨機試驗中獲得，這些試驗比較了肝素與安慰劑進行VE預防的效果。總體而言，大多數(shù)試驗結(jié)果顯示，癥狀性VE風險的絕對減少值小于_。在兩項納入有各種實體腫瘤的患者的隨機試驗中，VE風險的絕對減少值為?化療期間血栓栓塞癥預防aaE試驗將例轉(zhuǎn)移性或局部晚期癌癥患者隨機分配至肝素那屈肝素組或安慰劑組，以進行VE預防_。患者存在肺癌、乳腺癌、胃腸道癌、卵巢癌或頭頸部癌，美國東部腫瘤協(xié)作組Eaa日常體能狀態(tài)評分小于等于表,并且當時正在接受積極的化療?；熎陂g給予了患者那屈肝素抗Xa3800U,皮下注射，一日次小或安慰劑，最常不超過4個月。與安慰劑相比，接受那曲肝素的患者獲得了以下結(jié)局：?癥狀性靜脈和動脈血栓栓塞事件的發(fā)生率更低（2.0%vs。3小出血、大出血00和其他嚴重不良事件程度相近。在安慰劑治療組患者中，肺癌患者（8.8和%小胰腺癌患者（5.、的%血栓小栓塞率最高，這提示未來研究的重心應放在這些高危組患者上。SAVE試驗將3例正在開始一個化療療程的轉(zhuǎn)移性或局部晚期實體瘤患者隨機分配至了超肝素組l次0,皮下注射，一日次，共3月或安慰劑組［_］與安慰劑相比，使用的患者獲得了以下結(jié)局：TOC\o"1-5"\h\z?癥狀性VE事件的發(fā)生更少；30；30。在00根據(jù)癌癥起源及分期確定的各亞組中，的療效相似。?具有臨床意義的出血8和大曲血的發(fā)生率相近。?總體生存率相近3s0.08。0由于尚未獲美國食品藥品監(jiān)督管理局aAa批準使用，所以其已經(jīng)停產(chǎn)。兩項試驗SPEA將晚期胰腺癌患者隨機分配至肝素組或無抗凝組，結(jié)果顯示，肝素組V幽險的下降程度更大在這兩項試驗中，絕對危險下降分別為：0和0,并且沒有增加出血，生存率方面無差異］8胰腺癌患者VE預防的相關(guān)推薦參見其他專題。參見“晚期胰腺外分泌癌患者的支持治療”，關(guān)于‘靜脈血栓栓塞癥’一節(jié)I我們不采用靶向口服抗凝藥例如，直接凝血酶抑制劑或因子Xa抑制劑，因為目前尚無在門診癌癥患者中將這些藥物的風險和獲益與肝素進行比較的數(shù)據(jù)；然而，初步數(shù)據(jù)提示，門診癌癥患者對靶向藥物可能具有良好的耐受性3,]許多研究已對采用他汀類藥物降低內(nèi)科患者（例如，可能發(fā)生內(nèi)科疾病的健康成人、動脈粥樣硬化患者TE險的效果進行了評估，但結(jié)果并不一致。一項回顧性病例對照研究納入了74例0診斷為實體瘤且平均隨訪10.月2（2-個4月1）的連續(xù)患者，研究評估了他汀類藥物對癌癥患者T風險降低的影響_。多變量分析表明，使用他汀類藥物能顯著降低T風險033C8常規(guī)使用他汀類藥物預防T的時機還不成熟，尚有待于來自前瞻性試驗的更多數(shù)據(jù)的支持。參見“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”，關(guān)于‘他汀類藥物‘一節(jié)中心靜脈導管一盡管存在中心靜脈導管是癌癥患者發(fā)生T的一個危險因素，但尚無證據(jù)支持常規(guī)使用T預防療法以避免中心靜脈導管血栓形成。這一內(nèi)容將單獨討論。參見“Catheterreatepperetremitvenosthrombosis”,sectionon'Thrombosisprevention'學會指南一一些團體已發(fā)表了癌癥患者T預防的相關(guān)指南，3,<這些指南在推薦以下內(nèi)容方面與我們的實踐基本相符，并且各指南間大多一致，這些推薦內(nèi)容包括：對住院內(nèi)科患者，尤其是那些有急性疾病或不能活動的患者進行T預防；進行圍術(shù)期T預防，尤其是當進行大型腹部或盆腔手術(shù)時；T預防不用于門診患者，但包括接受含沙利度胺類似物的聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者和可能的其他患者例如，接受化療的晚期胰腺癌或肺癌患者以及horana評分三3的癌癥患者在內(nèi)的高危亞組除外表3。3個癌癥特定指南如下：?美國臨床腫瘤學會-該學會于年發(fā)布了指南的修訂版_。與之前的（指南_相比，修訂版有將應用T預防的范圍擴大的趨勢，這種趨勢的示例和我們的處理如下：?更加強烈推薦對有急性疾病或活動度下降的內(nèi)科住院患者（但不包括因進行小操作或化療而入院的患者進行T預防?擴大了應考慮進行T預防的情況例如，接受化療的晚期胰腺癌或肺癌患者，以及之前發(fā)生過原因不明的T的患者?推薦進行T風險評估及相關(guān)的患者教育?美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡CC-CC于年發(fā)布了指南_。除了我們會采取預防抗凝治療的患者外，這些指南還建議對那些更看重通過抗凝避免T而不是更看重抗凝相關(guān)出血風險增加且horana評分大于等于3表3的患者考慮進行T預防。?國際共識工作組-國際共識工作組于201年發(fā)布了指南_]。除了我們會采取預防抗凝治療的患者外，該指南還推薦對接受門冬酰胺酶治療的急性淋巴細胞白血病患者進行預防性抗凝。的治療和二級預防一應用抗凝藥對癌癥患者進行治療和二級預防即，預防復發(fā)的內(nèi)容將會單獨詳細討論。參見“惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的治療”抗凝的禁忌證—惡性腫瘤患者可能存在腫瘤特定因素，這些因素可能導致患者在抗凝治療時存在難以接受的出血高風險。這些因素包括活動性大出血、重度失代償性凝血病、血小板減少或嚴重血小板功能障礙、未控制的高血壓以及近期或計劃性手術(shù)或有創(chuàng)性操作例如，腰椎穿刺、脊椎麻醉或硬膜外麻醉44。抗凝可能的相對禁忌證包括顱內(nèi)或脊髓病變、活動性胃腸道潰瘍或近期重度出血。僅存在顱內(nèi)或脊髓腫瘤并不是抗凝的絕對禁忌證，盡管當存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤且出血風險較高時例如，伴血小板計數(shù)50,000口或癌癥治療預期會引起這種程度的血小板減少的患者，許多專家會避免進行抗凝51,]需要進行血栓預防但又不能接受抗凝藥治療的患者可采取機械性方法。（參見“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預防”，關(guān)于‘血栓預防的機械性方法’一節(jié)和“Preventionofvenousthromboembolicdiseaseinsurgicalpatients”，sectionon'Mechanicalmethodsofthromboprophylaxis'抗凝藥的潛在抗腫瘤效應一除了預防以外，抗凝還可能通過其他機制延長患者的生存期（例如，通過直接抗腫瘤效應）。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)結(jié)論并不一致；然而，來自于一項meta分析和一項。插好「系統(tǒng)評價的證據(jù)并不支持在無其他指征的情況下通過利用抗凝的直接抗腫瘤效應來延長生存期：?2014年的一項納入了項隨機試驗的meta分析發(fā)現(xiàn)使用M肝素抗凝并無生存獲益年死亡率比值比為085008。0值得注意的是，該研究包含了M肝素的預防性劑量和更高的劑量，而更高劑量可能減弱了M肝素的潛在效應_4。然而，肝素劑量的亞組分析和納入其他研究未能顯示出明顯的生存獲益。?2014年的一項ochran系統(tǒng)評價納入了項比較抗凝大多數(shù)使用華法林與無干預或安慰劑的隨機研究，該研究發(fā)現(xiàn)不論在哪個時間點評估都沒有生存獲益_5：?6個月（RR0，.985%CI0.82-1.22?1年R0.，957%CI0.9-1.04?2年R0，.958%CI0.1-1.18?5年R0，.925%CI0.3-1.01在缺乏一致的數(shù)據(jù)提示生存獲益的情況下，我們贊同年勺指南、年的指南和年E指南，這些指南推薦不要為了改善生存期而對無VTE的癌癥患者使用抗凝劑治療]總結(jié)與推薦?臨床靜脈血栓栓塞癥VTE發(fā)生在多達的癌癥患者中，并與死亡率升高有關(guān)。危險因素包括住院以及腫瘤、患者和治療特定因素。參見上文‘發(fā)病率和危險因素’和‘VTE和死亡的關(guān)聯(lián)’?對大多數(shù)出血風險未增加且活動能力下降的內(nèi)科住院癌癥患者，我們建議采取藥物性血栓預防，而非不進行抗凝rade）參見上文‘內(nèi)科住院患者’?對于要進行手術(shù)的癌癥患者，我們推薦應用一種抗凝藥進行圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥VTE預防，而非不采取預防rade。參見上文‘手術(shù)患者’和“Preventionofvenousthromboembolicdiseaseinsurgicalpatients”?對大多數(shù)門診癌癥患者，我們建議不進行常規(guī)抗凝rade,參見上文‘門診患者’以下情況除外：?對于采用含沙利度胺或來那度胺的方案治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，需要進行靜脈血栓栓塞癥VTE預防治療。是否需要進行預防以及藥物選擇例如，低分子量肝素、華法林和阿司匹林取決于患者的風險分級。這些內(nèi)容將會單獨詳細討論。參見“沙利度胺及其類似物治療多發(fā)性骨髓瘤后的血栓形成性并發(fā)癥”，關(guān)于‘靜脈血栓栓塞癥的預防措施‘一節(jié)對于特定的高風險門診患者，可考慮進行預防性抗凝例如，horana評分三3的門診患者發(fā)horana評分經(jīng)過了良好驗證，并且根據(jù)可用的臨床信息易于對其進行計算表^。其中很多患者有高危惡性腫瘤，例如胰腺癌。參見“晚期胰腺外分泌癌患者的支持治療”，關(guān)于‘靜脈血栓栓塞癥’一節(jié)部分之前發(fā)生過與其腫瘤無關(guān)的靜脈血栓栓塞癥VTE,并且尚未進行長期抗凝的患者。?癌癥患者中靜脈血栓栓塞癥VTE預防常用的藥物包括低分子量肝素、普通肝素和磺達肝癸；在這些藥物間的選擇取決于患者特異因素。這些藥物的劑量請參見此表表。由于華法林的抗血栓形成作用起效時間延遲，并且需要進行劑量調(diào)整，所以通常不將該藥物用于短期抗凝。我們通常不采用靶向口服藥物例如，直接凝血酶抑制劑或直接的因子Xa抑制劑，因為目前尚無專門在癌癥患者中將這些藥物的風險和獲益與肝素進行比較的數(shù)據(jù)。參見上文’VTE預防概述,癌癥患者靜脈血栓栓塞癥VTE的治療及二級預防即，對已發(fā)生過一次VTE事件的患者進行VTE復發(fā)預防將單獨討論。參見“惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的治療”?現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不支持在無其他指征的情況下進行抗凝以延長患者生存期。（參見上文‘抗凝藥的潛在抗腫瘤效應’使用oDalt法顧問須遵循用戶協(xié)議.參考文獻.oldenerg,anS,SolossS.arersooaglatonandangogenessnanerassoatedenostrooe.ols.TOC\o"1-5"\h\znol..araeasA,onson.Does1naletodassgnairelatedortaltandordtnalgnantdseaseraner.3.Ti.JpF,BraekkSaKn,VersteegHHC,annegieteSrC.Epide.ioolfogyanerassoatedenostrooss.100d.Panger,aler,A.oarersorred.tonoentrooe01snaner.100d..arsaS,Patel,Ara.Antoaglatonorreentonandtreat.entof.an.er-relatvedenoutshro.boe.bolBirsJ.H.ae.atolZZZZZZ：..FalangaA,arett,gnolA.oaglatonandaner010galand1nalasets.roaeostTOC\o"1-5"\h\z.Srol.arnoaandenostro0ssereenassoatonoarnoanteodortalot.eanreasltleenostro0ss.Aaner..lo,Doggen,santoS,osendaalF.algnanes,prothro.boti..utations,andtheriskofvenousthro.bosis.zmzz：..e,n,ar—,etal.ndenoeenotsrooeolsandtseeortsraalongatentstoonanersArnterned.AlalaA,n,atr,etal.enostrooeolspatientwsit.holore.ta.lan.eri:n.idena.ndeeffe.ontsurvival.lnnol..ronFentonDP,SondergaardF,PedersenLA,etal.ostalsatonenotsrooeolnsaneratentsnd,tegeneralolataonolatonasecbrttdrDenar,.r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