治療乙肝病毒感染持續(xù)緩解機(jī)制是免疫調(diào)控

治療乙肝病毒感染:持續(xù)緩解機(jī)制是免疫調(diào)控CHB治療目標(biāo)

持續(xù)緩解=維持緩解=低病毒血癥+低病毒血癥+

ALT恢復(fù)正常

ALT恢復(fù)正常

免疫控制

不用抗病毒藥物需要繼續(xù)應(yīng)用抗病毒藥物

Ganem,D.etal.NEnglJMed2004;350:1118-1129為何乙肝病毒難以清除?

1.清除循環(huán)的病毒2.抑制新病毒的產(chǎn)生3.防止傳染未受感染的肝細(xì)胞4.防止已感染肝細(xì)胞的再感染5.清除感染細(xì)胞的cccDNA6.清除肝外貯備HBV感染的免疫反應(yīng)DC成熟NKCell活化內(nèi)在反應(yīng)Type1IFN(a-b)產(chǎn)生B細(xì)胞與抗原結(jié)合阻滯病毒擴(kuò)散CTL直接識(shí)別被感染的細(xì)胞Th1 Th2T輔助細(xì)胞免疫應(yīng)答的擴(kuò)大YYYY自適應(yīng)反應(yīng)Ganem,D.etal.NEnglJMed2004;350:1118-1129細(xì)胞免疫應(yīng)答對(duì)乙肝病毒清除有重要意義HBsAg顆粒和病毒被抗原遞呈細(xì)胞識(shí)別處理過的抗原被CD4+和CD8+細(xì)胞識(shí)別病毒特異CD8+細(xì)胞（在CD4+細(xì)胞幫助下)識(shí)別已感染肝細(xì)胞上的MHCclassI直接溶解已感染的肝細(xì)胞或IFNg和TNFa的relatease

HBsAg血清轉(zhuǎn)換：乙肝治療的最終目標(biāo)HBsAg血清轉(zhuǎn)換:認(rèn)為是治療的最終目的與積極性的臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)代表一個(gè)與急性感染患者實(shí)現(xiàn)有效控制HBV感染的相同的狀態(tài)HBsAg血清轉(zhuǎn)換使CHB最接近治愈但在較短時(shí)間內(nèi)能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)換的不常見Ganem,Prince.NEngJMed2004FattovichGetal.AmJGastroenterol1998

HBsAg血清轉(zhuǎn)換：持續(xù)緩解的有效標(biāo)志物對(duì)309例患者的回顧性研究，平均隨訪5.7年生存概率(%)獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)換未獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)換存活患者比例月數(shù)1008060402048729612014416824P<0.001

HBeAg陽性CHB的治療終點(diǎn)CHB感染過程中，HBeAg的出現(xiàn)與活動(dòng)性和進(jìn)展性肝病相關(guān)HBeAg轉(zhuǎn)陰/血清轉(zhuǎn)換是HBeAg陽性CHB持續(xù)緩解的最有力的標(biāo)志LokandMcMahon.Hepatology200484NiederauNEJM1996病人生存率無并發(fā)癥患者的比例MonthsMonths1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg轉(zhuǎn)陰1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg轉(zhuǎn)陰P=0.004*P=0.018**Accordingtotheproportionalhazardsmodel采用IFNα治療取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換能夠改善臨床結(jié)局從乙肝到肝硬化肝硬化例數(shù)

%/年1.LiawYFetal.Hepatology1988;2.LiawYFetal.2005;3.Hsuetal.Hepatology2002;4.Chenetal.Gastroenterology2002HBeAg(+)1 509 3 35 2.4

(+)(+)2

134 6.8 3.5(+)(-)2

74 6.8 1.5HBeAg血清轉(zhuǎn)換3

269 8.6 21 0.9HBsAg血清清除4

189 5.3 0狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)vanZonneveld.Hepatology2004HBsAg消失患者的比例*應(yīng)答的定義標(biāo)準(zhǔn)為治療的12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)HBeAg消失治療開始后的時(shí)間(年)46810121421.00.80.60.40.20HBeAg應(yīng)答*

無HBeAg應(yīng)答50%HBeAg陽性患者清除HBeAg后HBsAg的應(yīng)答IFN治療后的長期轉(zhuǎn)歸核苷類似物THTS免疫刺激劑免疫抑制劑NKCTL+++---拉米夫定強(qiáng)的松左旋咪唑胸腺肽慢性HBV治療選擇阿德福韋恩替卡韋LdT干擾素+++-pIFN持久應(yīng)答免疫控制途徑100%0%直接抗病毒免疫應(yīng)答HBVDNA維持階段Assaylimit抑制病毒復(fù)制清除感染肝細(xì)胞誘導(dǎo)階段核苷類似物APCCTLNKLymphocyteThBcellPIFNIFN核苷類似物單純抗病毒治療耗竭病毒復(fù)制模板cccDNA需要14.5年平均

HBVDNA(log10copies/mL)*與基線相比下降的

log10HBVDNA下降治療結(jié)束HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

隨訪24周派羅欣拉米夫定32%P<0.01246810120612182430364248-4.5*派羅欣-5.8*拉米夫定19%01020304050FriedetalEASL2005HBeAg陽性乙肝：派羅欣與拉米夫定比較

-4.1*

-4.2*MeanHBVDNA(log10copies/mL)2345678012243648PEGASYSLAM治療中的HBVDNA下降持久病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答率

HBeAg陰性乙肝：派羅欣vs拉米夫定

盡管拉米夫定病毒載量下降的速度更快，

派羅欣在第72周持續(xù)應(yīng)答率更高派羅欣拉米夫定59%44%43%29%ALT復(fù)常HBVDNA<20,000cp/mLP<0.01*與基線相比下降的

log10Marcellinetal.NEngJMed2004HBVDNA水平隨時(shí)間的變化和隨訪結(jié)束時(shí)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換12*allnumbersshownarelog10reductionfrombaseline治療中隨訪

HBVDNA均數(shù)(log10copies/mL)246810061218243036424854606672-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%P=0.023P<0.001隨訪結(jié)束時(shí)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率派羅欣n=271n=271n=272派羅欣+LAMLAM觀察周數(shù)Lauetal.NEnglJMed2005

治療期隨訪期療程增加HBeAg血清轉(zhuǎn)化率提高研究周數(shù)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(%)27%24%20%32%27%19%派羅欣+安慰劑拉米夫定派羅欣+拉米夫定P=0.023P<0.001Lauetal.NEnglJMed2005HBeAg血清轉(zhuǎn)化患者(%)27/9219/9329%20%20%19/9630%27%16%41%37%28%HBeAg血清轉(zhuǎn)化率與基線ALT水平的關(guān)系36/12130/11120/12924/5825/6713/472xULN2–5xULN>5xULN派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定

ALT水平Lauetal.NEnglJMed2005隨訪（第72周）末的HBsAg消失和血清轉(zhuǎn)換*

派羅欣

+安慰劑

(n=271派羅欣+拉米夫定

(n=271)拉米夫定(n=272)HBsAg消失，n(%)9(3%)11(4%)2(<1%)P=0.012P=0.033HBsAg血清轉(zhuǎn)換，n(%)8(3%)8(3%)0(0%)*

HBsAg消失和抗-HBs出現(xiàn)P=0.004P=0.004Lauetal.AASLD2004抗病毒能力與HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBVDNA治療1年從基線水平下降值(log10)阿德福韋

(抑制病毒)拉米夫定*

(抑制病毒)恩替卡韋(抑制病毒)派羅欣*(抑制病毒+免疫調(diào)控)*StudyWV16240派羅欣*+拉米夫定(抑制病毒+免疫調(diào)控)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(%)慢性乙肝治療后的良好轉(zhuǎn)歸

Hoofnagleetal.AnnInternMed1981;Fattovichetal.Hepatology1986;DiBisceglieetal.Gastroenterology1987;Niederauetal.NEJM1996;Chuetal.Gastroenterology2002;vanZonneveldetal.Hepatology2004HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換預(yù)防HCC改善生存率HBeAg消失ALT復(fù)常