群體遺傳染色體病

關(guān)于群體遺傳染色體病第1頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五一、人類染色體標本的制備1、人類外周血淋巴細胞培養(yǎng)及染色體標本制備采血→培養(yǎng)→秋水仙素處理→收集細胞→制片2、羊水細胞培養(yǎng)及染色體標本制備羊水抽取在妊娠16—20周，對胎兒的染色體疾病產(chǎn)前診斷意義重大。對象：35歲以后分娩、曾生育過異常胎兒、反復流產(chǎn)、近親結(jié)婚、患遺傳病的婦女3、骨髓細胞染色體標本制備（白血病患者）第2頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五二、人類染色體與核型（一）、人體染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)和形態(tài)染色單體次縊痕短臂（p）長臂（q）隨體主縊痕（初級縊痕）第3頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五（二）、正常人類染色體核型（Karyotype）核型（染色體組型）——分裂中期細胞的染色體數(shù)目、大小、形態(tài)等特征就是該細胞的核型，也代表了一個個體、種、屬的特征核型分析——將待測細胞的全部染色體按照Denver體制配對、分組、排列，分析與正常核型是否一致意義：染色體疾病檢測、物種親緣關(guān)系和進化描述：46，XX

46，XY第4頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五圖6－1

人類染色體核型模式圖（非顯帶染色體）

第5頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五人類體細胞的正常核型（Denver體制）

組染色體號主要特征A組B組C組D組E組F組G組123近中著絲粒染色體中央著絲粒染色體4——5近中著絲粒染色體6——12、X近中著絲粒染色體大小13——15

近端著絲粒染色體、有隨體161718近中著絲粒染色體中央著絲粒染色體19——20中央著絲粒染色體21——22、Y

近端著絲粒染色體、有隨體Y染色體略大、長臂平行伸展、無隨體第6頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五正常男性：46，XY正常女性：46，XX第7頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五第8頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五(三)、染色體的顯帶技術(shù)——染色體特殊處理后再經(jīng)過染色，可使染色體在其長軸上顯示一條條明暗（深淺）交替、寬窄不同的帶（band）——顯帶染色體第9頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五常見帶型的類型和特點1、Q帶：用芥子喹吖因等熒光染料對標本進行染色，染色體顯示出亮度、寬窄不一的熒光帶紋2、G帶：用堿、胰酶等預處理后再用Giemsa染色，可以顯示出與Q帶相符的帶紋，G帶的深、淺帶紋對應Q帶的亮、暗帶紋3、R帶（反帶）：用鹽溶液預處理后再用Giemsa染色，所顯示的帶與G帶的深、淺帶紋正好相反。4、C帶顯示染色體著絲粒及其他部位的異染色質(zhì)、T帶顯示染色體端粒、N帶顯示NOR第10頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五第11頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五細胞分裂前中期、晚前期或早前期的細長染色體可以顯示更多帶紋，一套單倍染色體能顯示550-2000條帶紋——高分辨顯帶染色體常規(guī)顯帶：中期染色體，一套單倍染色體能顯示320條帶高分辨顯帶染色體的帶紋增多是由于帶紋的細分，帶→亞帶→次亞帶

第12頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五第13頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五三、性染色質(zhì)

是間期細胞核中性染色體的異染色質(zhì)部分所顯示出來的一種特殊結(jié)構(gòu)(一)X染色質(zhì)（Barr小體）——雌性哺乳類動物上皮等細胞的間期細胞核中緊貼核膜內(nèi)緣、染色深的濃縮小體，大小約1μm，呈三角、圓形性染色質(zhì)檢查可初篩性染色體病及鑒別性別第14頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五Lyon假說1、雌性哺乳動物細胞內(nèi)僅有一條Ｘ染色體有活性，另一條在遺傳上是失活的并在間期核中螺旋化、異固縮為X染色質(zhì)，但其上部分基因仍有活性（人的約1/3有活性）X染色質(zhì)數(shù)目=X染色體數(shù)-12、失活發(fā)生在胚胎早期（人胚16天左右）3、X染色體的失活是隨機的，但也是恒定的(二)Y染色質(zhì)

正常男性的間期細胞用熒光染料染色后，在核內(nèi)出現(xiàn)一強熒光小體——Y染色質(zhì)（Y染色體長臂遠端的異染色質(zhì)被熒光染料染色后發(fā)出熒光）男性細胞Y染色質(zhì)數(shù)=Y染色體數(shù)，女性細胞中不存在。第15頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五Lyon假說示意圖第16頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五四、人染色體畸變?nèi)旧w畸變——染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變自發(fā)（遺傳）、誘發(fā)（化學、物理、生物、母親高齡生育）發(fā)生時期；染色體組、基因組、單倍體和多倍體細胞、個體第17頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五三倍體多倍體單倍體超二倍體（三體型）亞二倍體（單體型）整倍性改變非整倍性改變（一）、染色體數(shù)目畸變——以二倍體為標準，染色體數(shù)目的增減第18頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX雙雄受精染色體數(shù)目畸變的機制1、整倍體產(chǎn)生的機制多倍體：含有三個或三個以上染色體組的細胞或個體。人的全身細胞為多倍體是致死的，但肝細胞、骨髓細胞等有些是多倍體細胞單倍體第19頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五雙雌受精69XXY23X23X23Y69XXX23X23X23X第20頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五核內(nèi)復制

在細胞分裂時，核膜不發(fā)生崩解，或者是染色體復制兩次或多次，這是核內(nèi)多倍化的原因，在植物細胞、癌細胞中常見。核內(nèi)復制在有絲分裂和減數(shù)分裂均可發(fā)生第21頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五非整倍體產(chǎn)生的機制：主要是由于細胞分裂時染色體不分離或丟失引起非整倍體：染色體數(shù)目成單個或幾個的增減減數(shù)分裂I：同源染色體不分離（較多）第22頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五減數(shù)分裂II分裂：姐妹染色單體不分離（較少）第23頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五464646嵌合體：個體內(nèi)存在兩種或兩種以上核型的細胞群

464546

后期延遲所致染色體遺失與嵌合體形成圖解

4545464647454646有絲分裂不分離與嵌合體形成圖解第24頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五

(二)、染色體結(jié)構(gòu)畸變

1、染色體結(jié)構(gòu)畸變——染色體部分片段的缺失、重復、重排。染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基礎(chǔ)是斷裂和（或）斷裂后的重接。衍生染色體——發(fā)生結(jié)構(gòu)重排的染色體第25頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五2、染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型

1）、缺失（del）——末端缺失、中間缺失

123456751234671234567含著絲粒的片段保留第26頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五123456712345672）、重復（dup）

1234567123456712345675123467第27頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五1234567臂內(nèi)倒位3）、倒位（inv）

123456756565656565665第28頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五臂間倒位1234567123456734124356734343434第29頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五RAB12345674）、易位（t）相互易位

RAB12345677B第30頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五RAB123R羅伯遜易位RAB123RRRABABABABABBA第31頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五ppqq5）、等臂染色體（i）

ppqq著絲點橫裂ppqq第32頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五6）、雙著絲粒染色體(dic)第33頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五7）、環(huán)狀染色體（r）

第34頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五（三）、人類染色體畸變核型的描述

染色體結(jié)構(gòu)畸變的表示方法有兩種1、簡式：在這一方式中，染色體的結(jié)構(gòu)畸變只用斷裂點來表示。2、繁式：在這一方式中，對染色體的結(jié)構(gòu)畸變用改變了的染色體的帶紋組成來描述。簡式：46，XX，del（1）（q21）畸變符號染色體總數(shù)性染色體組成變化染色體號斷裂點繁式：46，XX，del（1）（pter→q21：）畸變符號染色體總數(shù)性染色體組成畸變?nèi)旧w號改變了的染色體帶紋組成q21第35頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五四、染色體病

——染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病，目前已發(fā)現(xiàn)的染色體異常核型達一萬多種,染色體病達100多種。（一）、常染色體病——1-22號常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病，發(fā)病機制是基因組失衡。常染色體病的共同特征：智力低下、發(fā)育遲緩、先天性多發(fā)畸形——綜合征第36頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五1、21三體綜合征（Down綜合征）最早發(fā)現(xiàn)、最常見的染色體病。新生兒發(fā)病率1/700，智商25-50，身材矮小四肢粗短，DOWN氏面容：眼距寬、斜視，舌頭伸出、流涎、嘴小唇厚，雙手斷掌，50%患先心病，平均壽命17歲第37頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五第38頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五DOWN綜合征核型：游離型：47，XX（XY），+21（約占93%）95%為母親在形成卵細胞時染色體不分離，且多發(fā)生在減數(shù)

第一次分裂易位型：46，XX（XY），—14，+t（14；21）（p11；q11）

約占5%，易位可以是新發(fā)生（55%）的也可以是來自雙親之一，可以D/G或G/G易位易位攜帶者核型：45，XX（XY），－14，一21，+t（14；21）（p11；qll）嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21

第39頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五生育年齡與21三體型發(fā)病率的關(guān)系Y15-19Y20-24Y25-29Y30Y32Y35Y38Y400.0120.010.0080.0060.0040.002第40頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五第41頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五圖6—16t(14；21)易位攜帶者與正常人婚配后代子女核型分布圖

第42頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五2、5p-綜合征（“貓”叫綜合征）

發(fā)病率為1/50000，在常染色體結(jié)構(gòu)畸變中占首位，少數(shù)可活到成年，臨床表現(xiàn)：在嬰幼兒時期的哭聲似貓叫，頭部畸形，小頭、鼻塌，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進，智力嚴重低下。核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)第43頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五（二）、性染色體病

——性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病，性染色體病占所有染色體病的1/3，總發(fā)病率為1/500。大多數(shù)到青春期第二性征發(fā)育時才顯現(xiàn)出癥狀共同特征：性征發(fā)育不全或畸形、智力較低。1、先天性睪丸發(fā)育不全綜合征（Klinefelter綜合征）發(fā)生率約占男性的1/800～1/700，核型：47，XXY第44頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五臨床表現(xiàn)

陰莖和睪丸小、胡須少、無/小喉結(jié)、部分伴有尿道下裂和隱睪；身材高、四肢修長；1/4患者有乳房發(fā)育；純合體中97%不育大部分患者智力正常或輕度低下。易患糖尿病、甲狀腺疾病、哮喘和乳腺癌。

嵌合型中正常細胞比例大時，臨床表現(xiàn)輕，可有生育力。核型：46，XY/47，XXY。本病純合體的產(chǎn)生原因：60%是因為母親在形成卵細胞時減數(shù)第一次分裂染色體不分離所致，40%來自于父親精子形成過程中XY不分離。第45頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五2、先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）

核型：45,X

發(fā)病率在為1/5000，臨床表現(xiàn)：子宮、外生殖器和乳房幼稚，身材<140m，肘外翻，后發(fā)際低，50%有蹼頸，乳間距寬，輕度智力障礙，多為新發(fā)生，在雙親配子形成過程中X染色體不分離，約75%發(fā)生在父方，25%發(fā)生在母方。嵌合體多數(shù)發(fā)生在受精卵早期卵裂時X染色體的丟失。

第46頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五第47頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五3、脆性X染色體綜合征（fragileXsyndrome）脆性X染色體（fraX）——在Xq27～Xq28帶之間的染色體呈細絲樣，導致其相連的末端呈隨體樣結(jié)構(gòu)，所致疾病為脆性X染色體綜合征。由于這一細絲樣部位易發(fā)生斷裂稱脆性部位臨床表現(xiàn)：中度到重度的智力障礙，大耳，前額突出，下頜大而前突，大睪丸癥核型：46，fraX（q27）Y第48頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五第49頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五第50頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五第七節(jié)群體中的基因

群體或種群（population）——生活在某一地區(qū)的、能相互交配的同種個體群。一、基因頻率與基因型頻率

基因頻率——是指群體中某一等位基因的數(shù)量占該基因座位上全部等位基因總數(shù)的百分比，表示該等位基因在該群體中的相對數(shù)量

基因型頻率——是指某特定基因型的個體數(shù)量占群體全部個體數(shù)量的百分比。第51頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五例：MN血型在一個地區(qū)調(diào)查747人M血型基因型為MM223人占31.2%N血型基因型為NN129人占17.3%MN血型基因型為MN485人占51.5%設(shè)M的基因頻率為p，N的基因頻率為q，p＋q=1P=MM十1/2MN=0.312+0.515/2=0.57q=NN+1/2MN=0.173+0.515/2=0.43第52頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五二、遺傳平衡定律

（Hardy－Weinberg定律）

D.H.Hardy英，數(shù)學家W.Weinberg德，內(nèi)科醫(yī)生第53頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五Hardy－Weinberg定律：在一個群體中，若1、該群體很大；2、可以隨機交配；3、沒有自然選擇；4、沒有突變發(fā)生；5、沒有個體的大規(guī)模遷移，則群體中基因頻率和基因型頻率在每一代都保持不變。假設(shè)一對等位基因A、aA的頻率為p，a的頻率為q，AA的頻率為P，aa的頻率為Q，Aa的頻率為H則p＋q=l—→（p＋q）2＝1—→p2＋2pq＋q2=l在遺傳平衡狀態(tài)下：P=p2Q=p2

H=2pq第54頁，共59頁，2022年，5月20日，20點13分，星期五

例：一個群體100人，AA60人，Aa20人，aa20人，問這是一個遺傳平衡群體嗎？

基因型數(shù)量頻率

AA600.60Aa200.20aa200.20

總計1001.01、先計算基因型頻率:P=0.6、H=0.2、Q=0.22、再計算基因頻率:p=0.60＋0.20/2=0.70、q=0.20+0.20/2=0.30如果是遺傳平衡的群體應當符合：p2+2pq+q2=1即：p2=0.49、2pq=0.42、q2=0.0