淺析GMP的質(zhì)量風(fēng)險管理課件

淺析GMP的質(zhì)量風(fēng)險管理DH2011-08-04SZ--研發(fā)-生產(chǎn)-質(zhì)量風(fēng)險管理概述--偏差的調(diào)查和處理--對部分條款的理解內(nèi)容藥品質(zhì)量體系的進步ICHQ8+Q9+Q10質(zhì)量風(fēng)險管理在研發(fā)、設(shè)計、生產(chǎn)中的地位/作用-設(shè)計及設(shè)計空間偏差/不合格調(diào)查示例討論條款討論FDA的21世紀(jì)倡議質(zhì)量風(fēng)險管理及質(zhì)量源自設(shè)計產(chǎn)生的背景：制藥行業(yè)面臨新的挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA認(rèn)為，沿cGMP向前，已到了一個新的分水嶺：保持現(xiàn)狀；或走改革及創(chuàng)新之路。FDA在21世紀(jì)倡議中的重心：努力探索，以便“將質(zhì)量風(fēng)險管理有機地整合到現(xiàn)行的管理體系中去”；鼓勵采用首創(chuàng)的生產(chǎn)工藝。采用新的科學(xué)和分析技術(shù)，合理使用資源，杜絕浪費，降低質(zhì)量風(fēng)險，確保用藥安全。藥品質(zhì)量體系的進步實施GMP的難點就像。。。如何消除短板，克服薄弱環(huán)節(jié)…??理念？？理念：質(zhì)量源于設(shè)計；設(shè)計和改造須以工藝為中心GMP研發(fā)臨床我們到底有什么不足處…??工藝放大工藝驗證穩(wěn)定生產(chǎn)我們來考慮與藥品安全、有效性的環(huán)節(jié)--FocusonQ8/Q9/Q10安全有效風(fēng)險管理的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量控制策略風(fēng)險控制控制參工藝數(shù)持續(xù)改進工藝歷史回顧風(fēng)險回顧審核

投放生產(chǎn)

工藝放大及技術(shù)轉(zhuǎn)移原輔料設(shè)計空間產(chǎn)品/初步知識風(fēng)險評估風(fēng)險評估工藝設(shè)計空間了解工藝QRMQualityRiskManagement

工藝開發(fā)產(chǎn)品開發(fā)質(zhì)量風(fēng)險管理在研發(fā)/生產(chǎn)的作用質(zhì)量風(fēng)險管理貫穿全過程設(shè)計空間監(jiān)控參數(shù)/質(zhì)量特性采用工藝分析技術(shù)/PAT輸入的工藝參數(shù)輸入物料產(chǎn)品

(或中間體)產(chǎn)品可變性--正態(tài)分布降低可變性波動因素降低產(chǎn)品質(zhì)量波動的因素工藝

(或工藝步驟)造成波動的因素--物料--工藝參數(shù)、設(shè)計有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計+控制物料+工藝=控制了質(zhì)量采用工藝分析技術(shù)來降低風(fēng)險設(shè)計什么是DesignSpace？通過各種試驗，證明能保證產(chǎn)品質(zhì)量、安全的各種參數(shù)及參數(shù)范圍的總稱。示例：流化床干燥中，風(fēng)速及溫度相關(guān)性V為風(fēng)速；T為溫度，三線所圍的范圍即是設(shè)計空間。設(shè)計空間設(shè)計空間？?不合格限濕法制粒-流化床干燥機整個設(shè)備有三層樓制粒干燥出料干燥終點由△T控制設(shè)定溫度變化值△T蒸發(fā)導(dǎo)致降溫，當(dāng)△T趨近零時，指示干燥達到終點，可從底樓出料QualitybyDesignQbD=QualitybyDesign=質(zhì)量源于設(shè)計據(jù)統(tǒng)計，70%藥品質(zhì)量問題是工藝開發(fā)的缺陷ICHQ8強調(diào)通過設(shè)計來實現(xiàn)并保證產(chǎn)品質(zhì)量它包括處方、工藝路線、工藝參數(shù)并延伸到：廠房設(shè)計設(shè)備選型調(diào)試及工藝驗證根據(jù)監(jiān)控結(jié)果及反饋信息，持續(xù)改進質(zhì)量源于設(shè)計的概念藥品質(zhì)量體系及其組成完整的QbD規(guī)范包括ICHQ8:PharmaceuticalDevelopmentICHQ9:QualityRiskManagementICHQ10：PharmaceuticalQualitySystemPAT:ProcessAnalyticalTechnology內(nèi)容頒布時間備注ICHQ8（R1）2008，11STEP5ICHQ92005，11STEP5ICHQ102008，06STEP5PAT-工藝分析術(shù)2004，09FDA藥品的開發(fā)質(zhì)量風(fēng)險管理藥品質(zhì)量體系工藝分析技術(shù)它們是藥品質(zhì)量體系的重要組成比喻：檢查對照條款→運用質(zhì)量風(fēng)險管理理念我們以前的管理，只需要四則運算現(xiàn)代制藥業(yè)的管理，至少要有解方程的水平需要學(xué)習(xí)、了解一些新的知識和概念幾塊模板解決不了風(fēng)險管理的問題買一套現(xiàn)成的SOP也不管用實際：從量變到質(zhì)變的飛躍-管理的現(xiàn)代化ICH倡導(dǎo)的藥品質(zhì)量系統(tǒng)關(guān)鍵點：在于每個系統(tǒng)正常、協(xié)調(diào)地運行！監(jiān)管質(zhì)量系統(tǒng)ICH/non-ICH課題包括上報材料，系統(tǒng)回顧總結(jié)和檢查藥品質(zhì)量體系Q10ICHQ102008年6月進入第五步質(zhì)量風(fēng)險管理Q9ICHQ92005年11月進入第五步藥品研發(fā)Q8（R1）（產(chǎn)品和工藝知識）ICHQ8(R1)2008年11月進入第五步質(zhì)量風(fēng)險管理-Q9Q9=質(zhì)量風(fēng)險管理(QRM)以患者為中心，鑒別、控制風(fēng)險，確保用藥安全有充分依據(jù)，憑數(shù)據(jù)說話；合理支配資源/杜絕浪費決定：有科學(xué)依據(jù)包括的內(nèi)容:設(shè)計/工藝/物料/設(shè)施生產(chǎn)儲運ProcessMaterialFacilityManufacturingDistributionPatientDesignOpportunitiestoimpactRiskusingqualityriskmanagement工藝物料設(shè)施生產(chǎn)/加工分銷/流通患者設(shè)計利用質(zhì)量風(fēng)險管理來降低風(fēng)險的環(huán)節(jié)Q10的要點Q10=藥品質(zhì)量體系建立、實施、維護為產(chǎn)品提供滿足患者、專業(yè)人員、政府、內(nèi)部客戶要求的全面體系它確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進，包含四個要素：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)（CAPA）變更管理系統(tǒng)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進質(zhì)量體系各組成的相關(guān)性掌握風(fēng)險/控制風(fēng)險創(chuàng)新+持續(xù)改進最大限度地優(yōu)化變更管理的過程質(zhì)量源于設(shè)計藥品開發(fā)Q8質(zhì)量風(fēng)險管理Q9藥品質(zhì)量體系Q10啟示：好的產(chǎn)品質(zhì)量必須有好的廠房設(shè)施和工藝改進產(chǎn)品生命周期工藝持續(xù)改進藥品生命周期理念要更新研發(fā)/仿制/設(shè)計放大生產(chǎn)工藝驗證常規(guī)生產(chǎn)持續(xù)改進設(shè)計確認(rèn)監(jiān)控評估產(chǎn)品生命周期持續(xù)改進多粉塵設(shè)施應(yīng)考慮的問題固體制劑生產(chǎn)通常需考慮的問題?法規(guī)的要求合理的布局例如稱量間的設(shè)置：壓差工藝除塵CV=cleaningvacuumPV=processvacuum規(guī)范對廠房設(shè)施的規(guī)定生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品或生物制品(如青霉素類、卡介苗或…)，必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。…產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠離其他HVAC的進風(fēng)口；生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立HVAC）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施(如獨立HVAC)和設(shè)備；特殊情況下，…可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。工藝除塵系統(tǒng)-1控制面板ControlPanel遠程啟動-停止運行-報警信號24伏直流清潔閥6只P：壓差控制探頭工藝除塵排風(fēng)止回閥終端過濾器自工藝除塵點壓縮空氣脈沖除塵粉塵收集馬達馬達壓差探頭PM---工藝除塵-2粉塵收集器粉塵收集器粉塵收集器稱量區(qū)布局示意-3配料暫存清洗緩沖走廊維修服務(wù)稱量A稱量B稱量3配置：CA=壓縮空氣;PV=ProcessVacuum;CV=CleaningVacuum外走廊已配料暫存D級區(qū)D級采用側(cè)送風(fēng)形式，視情況決定是否直排或回風(fēng)；稱量區(qū)為頂送側(cè)回方式，粉塵進入捕集裝置；維修在潔凈區(qū)外完成。鋁塑包裝及除塵系統(tǒng)-4α-桶中的片子工藝除塵片子傳輸有明確的法規(guī)來判斷風(fēng)險嗎？應(yīng)對風(fēng)險進行評估？有明確規(guī)定時“不作風(fēng)險管理”不需要風(fēng)險評估(按規(guī)定辦，無靈活性)按規(guī)程辦(如：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程)記錄結(jié)果、決定和措施BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.你有哪些影響質(zhì)量的風(fēng)險?2.出現(xiàn)風(fēng)險概率有多大？3.有什么后果/？無規(guī)定或需要說明理由你能回答風(fēng)險評估的問題嗎？能夠“非正式的風(fēng)險管理”開始風(fēng)險評估（風(fēng)險識別、分析、評價）開始風(fēng)險控制（選擇適當(dāng)?shù)拇胧?、方法）小組達成一致（搞小項目)選擇一種風(fēng)險管理的工具(如適當(dāng)，可選e.g.ICHQ9附件1)不能“正式的風(fēng)險管理”實施質(zhì)量風(fēng)險管理過程做好各步驟的記錄質(zhì)量風(fēng)險管理的基本程序通過QRM查偏差原因/對策風(fēng)險管理需考慮的三個問題1.你有哪些影響質(zhì)量的風(fēng)險?2.出現(xiàn)風(fēng)險概率有多大？3.造成什么后果？不良設(shè)計導(dǎo)致>70%的缺陷有偏差時，你應(yīng)當(dāng)去查：設(shè)計，十分重要，如廠房、除塵原輔包裝材料工藝過程，設(shè)定參數(shù)是否出現(xiàn)漂移QRM的二大原則質(zhì)量風(fēng)險管理的二大原則：質(zhì)量風(fēng)險的評估應(yīng)以科學(xué)知識和生產(chǎn)經(jīng)驗為基礎(chǔ)并最終都應(yīng)和保護患者相關(guān)聯(lián)質(zhì)量風(fēng)險管理過程的投入水平、形式及文件化程度應(yīng)與風(fēng)險的水平相適應(yīng)以保護消費者為目標(biāo)以科學(xué)知識和生產(chǎn)經(jīng)驗為依據(jù)—憑數(shù)據(jù)說話合理使用資源，杜絕浪費=重實效，不搞形式主義客戶至上，安全第一憑數(shù)據(jù)說話質(zhì)量風(fēng)險與工藝知識的相關(guān)性對工藝的了解化學(xué)/生產(chǎn)/控制的法規(guī)監(jiān)管CGMP的監(jiān)管企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)注冊后持續(xù)變更風(fēng)險對工藝了解化學(xué)/生產(chǎn)/控制的法規(guī)監(jiān)管CGMP的監(jiān)管企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)注冊后的變更工藝及法規(guī)的風(fēng)險對工藝了解CMC法規(guī)監(jiān)管CGMP的監(jiān)管企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)持續(xù)改進風(fēng)險氣霧劑噴次不合格原因調(diào)查金屬環(huán)

噴桿墊圈密封圈瓶體彈簧瓶抽空每批合格，但有一時期每批不合格標(biāo)準(zhǔn)：≥400噴/瓶（實際達420噴）結(jié)果：~398噴/瓶，原因？？？噴口關(guān)鍵部件是定量閥喘康速氣霧劑一定的空間=一定的體積密封圈溶脹，定量閥內(nèi)腔↓，噴次↓噴霧劑QRM分析：1、可能出現(xiàn)問題？產(chǎn)品知識不夠2、概率？不大3、后果？調(diào)查并推遲產(chǎn)品放行調(diào)查涉及QA、生產(chǎn)、供貨商從調(diào)查中積累產(chǎn)品知識、經(jīng)驗??！氣霧劑壓力低于標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查產(chǎn)品檢驗時：壓力低于0.35Mpa，不合格調(diào)查原因：？？？方法：用氣相色譜，測拋射劑，僅看出鋒時間不夠判斷：名稱對，規(guī)格？？，是否按代碼采購拋射劑有不同比例，如F12/114（45/55）；有F12/114（55/45）的規(guī)格，還有67/33的，用于不同產(chǎn)品?；旌蠏伾鋭┑膲毫﹄S拋射劑F12用量的增加而升高，應(yīng)是F12/114：67/33，規(guī)格錯了，在管理系統(tǒng)務(wù)必有代碼！F12/114泡騰片密封系統(tǒng)故障調(diào)查Aspirin/阿司匹林及Vc泡騰片問題：部分用戶反映密封問題原因：？？？？從工藝知識入手高原地區(qū)銷售很小，問題很大，原因：生產(chǎn)時，容器內(nèi)外均為1大氣壓，高原地區(qū)氣壓低，沸點只有70多度，內(nèi)壓與外壓不平衡策略：通過市場反饋，改變產(chǎn)品方案，銷售Aspirin-阿司匹林分散片及Vc片QRM：產(chǎn)后穩(wěn)定性考察的范圍沒有涵蓋高原地區(qū)，即所投放市場的氣候條件（低氣壓），構(gòu)成了法規(guī)的風(fēng)險法規(guī)的風(fēng)險又轉(zhuǎn)化為市場的風(fēng)險→退貨啟示：理解法規(guī)條款后的技術(shù)要求，加強管理檢驗方法偏差調(diào)查產(chǎn)品BEL，以95%乙醇提取，含量測定上下限為98%至102%；投放市場后，醫(yī)藥公司要求退貨，理由：含量測試結(jié)果在下限，不合格退貨。調(diào)查及結(jié)果測試時加強振搖，基本可>98%；但總體上偏低原因：回收率試驗由二個單位做，一是研發(fā)機構(gòu)；另一個是生產(chǎn)企業(yè)，提取用的溶媒不同解決方案生理鹽水提?。夯厥章蔬_100%將樣品量減半，回收率近100%QRM：檢驗方法的驗證缺乏完善的記錄，構(gòu)成法規(guī)風(fēng)險法規(guī)的風(fēng)險又轉(zhuǎn)化為市場的風(fēng)險→退貨啟示：理解法規(guī)條款背后的技術(shù)要求，加強管理質(zhì)量風(fēng)險管理方法學(xué)偏差調(diào)查及思路-失效模式和影響分析（FMEA）將龐大復(fù)雜的工藝分析分解成易于處理的步驟從質(zhì)量的風(fēng)險點入手根據(jù)產(chǎn)品、工藝知識和設(shè)計缺陷分析查找導(dǎo)致失敗的原因，重點解決關(guān)鍵缺陷變失敗的教訓(xùn)為累知識的過程，持續(xù)改進應(yīng)有相應(yīng)的記錄和報告完善設(shè)計、工藝、管理程序…RiskManagementMethodologyFMEA：FailureModeEffectsAnalysis分析生產(chǎn)過程碰到的各種問題及后果，查找失敗/偏差的根源RiskManagementMethodologyQRMdoesnotprovide

“driverslicences”質(zhì)量風(fēng)險管理并不提供“駕駛執(zhí)照”！解決方案多種多樣，不要指望QRM替代獨立思考！風(fēng)險管理方法學(xué)對工藝、設(shè)備的深入了解→正確設(shè)計+監(jiān)控及變更管理人是管理的關(guān)鍵因素人員培訓(xùn)至關(guān)重要條款理解-個人見解225（三）4.如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施；留樣觀察項目是外包裝還是藥品？DH：產(chǎn)品外觀，不是包裝外觀，如是一般玻璃瓶，也能從外觀察條款理解-2225（四）3.除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應(yīng)縮短；如何理解最后一句？DH：原料有效期短，制成產(chǎn)品后有效期長了，過長保留已無意義。如IL，卵磷酯在-20℃只有6個月，乳劑產(chǎn)品為2年，將卵磷酯保存到制劑有效期已無意義，可適當(dāng)縮短。條款理解-3226（一）試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時應(yīng)當(dāng)對供應(yīng)商進行評估；是否要確定主要試劑的供應(yīng)商清單？DH：從風(fēng)險管理去理解，應(yīng)當(dāng)是這樣。條款理解-4226（一）4.變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)；經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的變更都包括哪些？備案是否屬于其中？DH：現(xiàn)國家并無十分明確的詳細規(guī)定。企業(yè)要從質(zhì)量風(fēng)險角度去處理條款理解-5234（七）貯存條件(應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件)；RH60%25℃，或

，RH65%30℃，根據(jù)南北方氣候差異（研究時所在區(qū)域還是銷售區(qū)域）DH：這是藥典通則信息，歐洲及USP也有信息的內(nèi)容。應(yīng)按銷售地區(qū)的氣候條件考察，按注冊批準(zhǔn)要求處理。ICH-GDP提到銷售地區(qū)的氣候條件的要求。條款理解-6A235考察批次數(shù)和檢驗頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)是否必須按照CP規(guī)定？有沒有減少測試點的可能？DH：企業(yè)一般掌握*：投產(chǎn)的頭三批產(chǎn)品；每年生產(chǎn)少于10批：考察1批每年生產(chǎn)10-25批：考察2批每年生產(chǎn)多于25批：考察3批Postproductionproductinspection(program)投產(chǎn)后產(chǎn)品穩(wěn)定性考察條款理解-6B常規(guī)穩(wěn)定性考慮，檢查頻率可參照下表：每個產(chǎn)品至少應(yīng)考察至產(chǎn)品(擬定)有效期加三個月產(chǎn)品(擬定)有效期檢查頻率(月)0-24個月0，6，12，18，24，36Expiry>24月<60個月0，12，24，36，48，60條款理解-7244改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)當(dāng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。驗證三批？DH：OK，參見注冊批準(zhǔn)前檢查；研發(fā)階段的批數(shù)不可能只是3批。條款理解-8265企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。供應(yīng)商的APR？可行性不大DH：當(dāng)委托加工時，有此必要，其它只能逐步地建立。條款理解-9144確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果再驗證是否包括改變性再驗證APR可否取代再驗證？DH：問題太原則annualproductreview，但要根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險情況來定，從設(shè)計空間的概念來認(rèn)識。條款理解-10103應(yīng)當(dāng)建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。消毒劑是否按照原輔料管理DH：這要看什么消毒劑通常在新品開發(fā)時，需要深入了解清潔劑及消毒劑的主要成分如酒精，可作消耗品處理，沒有聽說要求批批檢驗條款理解-11133產(chǎn)品回收需經(jīng)預(yù)先批準(zhǔn)，并對相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險進行充分評估，根據(jù)評估結(jié)論決定是否回收?；厥諔?yīng)當(dāng)按照預(yù)定的操作規(guī)程進行，并有相應(yīng)記錄?；厥仗幚砗蟮漠a(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期連續(xù)生產(chǎn)的上批殘留至下批的情況是否屬于回收？液劑最終成品尾端料是否屬于回收？DH：國外通常不回收國內(nèi)各地掌握不同，建議用數(shù)據(jù)來證明對質(zhì)量的影響。條款理解-12134