反應(yīng)的檢測和跟蹤-儀器使用-實(shí)驗(yàn)室常見反應(yīng)失誤總結(jié)幻燈片

反應(yīng)的檢測和跟蹤

儀器使用

實(shí)驗(yàn)室常見反應(yīng)失誤總結(jié)1Question1.Whatmakeourcustomersfeeldifferentlywhendoingbusinesswithus?2.Howcanwemakethe"wonderfulmemory"lastlonger,hopefullyforever?Howtostudy?2我們的目標(biāo)HighEfficiency(在單位時間內(nèi)做更多更好的工作)——多、快、好、省我們的目標(biāo)——如何能保證每位合成人員合理工作，提高效率安全衛(wèi)生意識——良好的工作習(xí)慣，正確的安全行為3反應(yīng)的檢測和跟蹤檢測的時機(jī)：現(xiàn)象變化:升降溫度前后（一般的都是放熱反應(yīng)，所以如果反應(yīng)溫度一旦變化說明有反應(yīng)開始進(jìn)行，如果反應(yīng)有兩次溫度變化，可能是有副反應(yīng)），沉淀消失或出現(xiàn),顏色消失或出現(xiàn),氣體放出或停止；半小時左右檢測一次；過夜反應(yīng)，過夜前后應(yīng)檢測相關(guān)文獻(xiàn)與機(jī)理，備選線路與方法；檢測有時很費(fèi)力費(fèi)時間，務(wù)必做到，不厭其煩及時跟蹤反應(yīng)。檢測負(fù)離子化合物時的方法：例如n-BuLi

拔芳香化合物上面的氫或者鹵素成碳負(fù)離子，這時可以使用鹽水放氣針取少量溶液打入含有苯甲醛的離心管中，生成醇類化合物來判斷是否反應(yīng)成功。4TLC檢測反應(yīng)顯色方法:紫外燈、碘缸、磷鉬酸乙醇溶液（15%），茚三酮醇溶液（1mg/ml),高錳酸鉀水溶液,硫酸乙醇溶液（15%）等。有時碘熏不明顯，可以用水泡后變深；展開劑:極性大的脂肪胺，可以加0.1%的氨水或三乙胺讓其爬起來。碘熏后一般顯紅棕色。羧酸化合物，加微量的醋酸可以讓其爬起來；取樣：常規(guī)溶劑（EA，DCM，THF，toluene，Et2O，MeOH，EtOH，acetone，MeCN等）一般可直接取樣點(diǎn)板；對于極性溶劑（DMF，NMP，pyridine，DMSO，HMPA等），加水和EAorDCM分層后，檢測有機(jī)像；參照點(diǎn)：反應(yīng)液點(diǎn)、主要原料點(diǎn)、反應(yīng)液和原料的混合點(diǎn)。三點(diǎn)必點(diǎn)。萃取時，每次萃取象都需要點(diǎn)板，這樣可以很清楚地理解化合物的溶解度，且很好判斷是否萃取完畢。如果TLC無法分開，可以改變展開劑，例如由PE比EA改為純的Et2O，或者acetone或者DCM什么的。另外可以先豎爬后再橫爬，看是否有變化。過柱子時，又是因?yàn)榱啃↑c(diǎn)板無法判斷，顯色不明顯，可以多點(diǎn)幾下或者濃縮部分溶劑再點(diǎn)板確認(rèn)。TLC板上，經(jīng)常會有部分化合物被頂?shù)巾敳炕蛘邲]有爬起來。這時，必須降低極性或加大極性，把沒有看到的點(diǎn)，爬開來判斷。TLC中的信息不僅只看到產(chǎn)物和原料，還可看到副產(chǎn)物或中間過渡態(tài)的信息。TLC中化合物的極性大小決定其在TLC中高低，極性大的化合物普遍Rf值大。產(chǎn)物一般會出現(xiàn)在兩個原料的中間。如果上保護(hù)基團(tuán)，則極性變小，產(chǎn)物在原料的上面。5HPLC,MS,LCMS,NMRLCMS:做新反應(yīng)，一般都需要做LCMS以來判斷反應(yīng)的情況，看一些不需要的MS是什么副產(chǎn)物，找出生成的原因。堿性化合物一般使用正離子方法檢測，酸性化合物使用負(fù)離子方法檢測。如果化合物沒有220以上的吸收基團(tuán)，可以改做ELSD的LCMS來判斷。GCMS用于低沸點(diǎn)液體化合物。公司調(diào)閱的圖譜都是220nm的吸收，不能直接說明化合物的含量，還需打開吸收圖譜詳細(xì)研究。正離子的MS，一般+1，23，41等，還可能出現(xiàn)2M+1。還不穩(wěn)定基團(tuán)的化合物，例如Boc，出現(xiàn)減55和100的峰。有時兩個峰的MS值一樣，但有一些小峰不一樣，則可能MS拖尾所致，必須在檢測圖譜上面點(diǎn)MS圖譜確認(rèn)。如果確實(shí)一樣，可能需仔細(xì)分析，是否有異構(gòu)體產(chǎn)生。7HPLC,MS,LCMS,NMRNMR:看圖譜順序：一看溶劑峰，需排除該化合物所使用的所有熔劑；二看峰型較寬活潑氫；三看特征峰，例如酯類化合物；四比較較難峰。反應(yīng)檢測：如果反應(yīng)使用其它方法很難判斷時，可以通過做粗品的NMR來判斷基團(tuán)的變化。熔劑選擇：如果溶劑峰遮蓋產(chǎn)物峰，可以跟換溶劑。CNMR，如果HNMR不能判斷時，可以做碳譜來判斷。對于異構(gòu)體，可以做C-H相關(guān)，或者H-H相關(guān)來判斷。如果因?yàn)榛鶊F(tuán)較大不能反轉(zhuǎn)而引起的圖譜有一對鋒，可以做升溫NMR，溶劑為DMSO_d6。8HPLC,MS,LCMS,NMRMS:MS僅為輔助檢測手段，加H2O，MeOH，CH3CN，Na峰。檢測樣品的純度一般比較純，容易判斷。對于一些比較難出MS的化合物，可以做特殊MS。GC：對于低沸點(diǎn)溶液，不宜使用HPLC或LCMS檢測時，可以嘗試GC來檢測。所使用的溶劑最好為HPLC級別。元素分析，旋光值，元素分析，金屬元素含量檢測等，公司都有這方面的一起。9實(shí)驗(yàn)室常見反應(yīng)失誤總結(jié)文獻(xiàn)部分：漏看文獻(xiàn)綜述部分，忽視反應(yīng)濃度，加料順序，過分迷信文獻(xiàn)中的反應(yīng)時間，忽視文獻(xiàn)中反應(yīng)所用試劑的純度或規(guī)格。中間體部分：中間體使用前后檢測，做小試中間體的純度，中間體結(jié)構(gòu)的標(biāo)記，中間體的保留。中間體使用前后檢測，中間體交接，放置時間較長的中間體，不穩(wěn)定的中間體。中間體結(jié)構(gòu)的標(biāo)記：對盛裝中間體容器的未作標(biāo)記（ID，NMR，結(jié)構(gòu)式，瓶子重量，中間體重量）。儀器設(shè)備和試劑：選擇反應(yīng)容器或攪拌子不當(dāng)，反應(yīng)容器不夠干凈，無水反應(yīng)容器不夠干燥（NaH,LAH,有機(jī)鋰試劑,有機(jī)錫試劑,硼烷等參與的反應(yīng)），試劑不夠干燥，試劑易變質(zhì)純度或濃度不高（EDCI，CDI,有機(jī)鋰試劑,有機(jī)錫試劑,硼烷,含配體的鈀催化劑等）。10實(shí)驗(yàn)室常見反應(yīng)失誤總結(jié)反應(yīng)過程中的失誤：投料重量沒有算準(zhǔn)，就開始投料。每次投料前，仔細(xì)計(jì)算好投料量，然后再核對一下是否正確。反應(yīng)溫度控制：投料過快反應(yīng)溫度失控，誤認(rèn)為體系內(nèi)外溫度一致（溫度要求嚴(yán)格的反應(yīng)，內(nèi)外都需要溫度計(jì)），下班前反應(yīng)體系溫度不穩(wěn)定。反應(yīng)濃度控制：最好與小試一致。反應(yīng)時間控制：放大時過度延長反應(yīng)時間，需要及時監(jiān)測反應(yīng)，不能盲目的延長時間。沒有把握最好是白天開設(shè)放大反應(yīng)。平行小試標(biāo)記不清楚，導(dǎo)致無法判斷。大容器的反應(yīng)：容易打碎玻璃瓶口，尤其輕拿輕放。11實(shí)驗(yàn)室常見反應(yīng)失誤總結(jié)反應(yīng)后處理中的失誤酸堿中和過程：忽視了放大和小試放熱的差別，中和時攪拌不充分沖料，忽視了pH值對部分化合物官能團(tuán)的影響。淬滅：TLC檢測時未淬滅反應(yīng)液，淬滅速度過快導(dǎo)致沖料。萃取過程：萃取不充分，每次萃取都需點(diǎn)板確認(rèn)，水相要等結(jié)果出來后才能倒掉；不分層，先確認(rèn)一下是不是pH大于7，這樣可以先使用弱酸調(diào)到中性再萃取；如果因?yàn)橛衅渌軇ɡ鏣HF）不分層，可以多加點(diǎn)飽和氯化鈉或者加點(diǎn)MeOH，這樣可很快分層。柱層析純化過程：胺類化合物純化前硅膠未堿化；對酸性硅膠敏感的化合物的柱純化；產(chǎn)品核磁沒拿到前將硅膠柱丟棄。濃縮過