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文檔簡介
多發(fā)性骨髓瘤的分層治療血液科多發(fā)性骨髓瘤的主要臨床表現(xiàn)/并發(fā)癥
單克隆蛋白骨髓浸潤細胞因子釋放骨質(zhì)破壞無功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛貧血,出血神經(jīng)系統(tǒng)癥狀高鈣血癥腎功能衰竭高粘血癥淀粉樣變性WHO診斷標準(1997)主要標準1.組織活檢證實有漿細胞瘤2.骨髓漿細胞增多>30%3.過量血清M蛋白>3.5g/dLIgG2.0g/dLIgA尿中k或l輕鏈1.0g/24小時次要標準A.骨髓漿細胞增多10-30%B.M蛋白未達主要標準的第3項C.溶骨性病變D.正常Igs降低IgM<500mg/dLIgA<1g/dLIgG<6g/dL最低診斷標準
(同時符合下列二項)①骨髓單克隆漿細胞≥10%(或雖<10%但證實為克隆性)和/或活檢為漿細胞瘤且血清+尿出現(xiàn)單克隆M蛋白(低于主要診斷標準);如未檢測出M蛋白,則需骨髓單克隆漿細胞≥30%和/或活檢為漿細胞瘤②骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害(至少一項)有癥狀或無癥狀MM診斷標準有癥狀MM診斷標準:①符合MM的診斷標準。②出現(xiàn)任何ROTI。無癥狀MM診斷標準:①符合MM的診斷標準。②沒有任何ROTI的癥狀與體征
分型
IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型輕鏈型雙克隆型不分泌型
多發(fā)性骨髓瘤臨床分期系統(tǒng)多發(fā)性骨髓瘤國際分期(ISS)Durie和Salmon分期標準染色體異常的危險度分級2M=serum2microglobulininmg/dL;ALB=serumalbumining/dL2M<3.5and
ALB3.5ALBStage22M<3.5ALB<3.5orStage32M5.5Stage1ALB<3.5andStage2ALBorStage3多發(fā)性骨髓瘤國際分期(ISS)
GreippPR,etal.Blood2005;102:190aNationalCancerInstitute.C/cancertopics/pdq/treatment/myeloma/HealthProfessional2M3.5–<5.5ISS分期與D-S分期相比三期間有顯著的生存差異(P<0.0001)與Durie-Salmon分期相比,能更好的預測結(jié)果未包括細胞遺傳學指標IFM數(shù)據(jù):513病例HerveAvetLoiseau,etal.Blood.2007.
t(4;14)或17p缺失
血清β2M>4
無13q-;t(4;14);17p缺失
血清β2M<4總生存率8%IFM分期:細胞遺傳學和β2m的影響MM細胞遺傳學分型意義
針對不同的染色體易位,采用靶位治療。如:t(4;14)表達FGFR3,絡氨酸激酶抑制劑改善了預后區(qū)分高危患者和標?;颊?。高?;颊咴缙诮邮苄滤幹委煟粯宋;颊咭訧SS為主要預后指標。存在的困難:MM有絲分裂指數(shù)低,分裂象少、質(zhì)量差,復雜核型異常常見,骨髓標本中漿細胞比例低。目前還不能把所有的MM進行明確的分型。MM的預后分層因素主要包括①患者因素②腫瘤負荷及并發(fā)癥;③分期;④CRP、LDH、2M
⑤細胞遺傳學改變多發(fā)性骨髓瘤治療的目的盡早盡可能地把腫瘤負荷降到最低獲得緩解,延長生存時間改善癥狀,提高生存質(zhì)量治療目的治療策略治療方法早期應用能獲得高CR率的治療方法干細胞移植萬珂聯(lián)合方案其他…結(jié)合196219831986199619992000+雙磷酸鹽MPVAD高劑量Dex高劑量化療聯(lián)合ASCT蛋白酶體抑制劑和其它免疫調(diào)節(jié)藥物高劑量馬法蘭1984沙利度胺ABMT1998硼替佐米臨床試驗1998Lenalidomide臨床試驗2002硼替佐米
2003年5月美國上市2004年4月歐盟上市2005
硼替佐米用于治療初次復發(fā)MM美國(3月)&歐洲(4月)批準2003/42005
MM治療的發(fā)展歷程多發(fā)性骨髓瘤治療的共識年輕骨髓瘤患者(≤
65歲):自體移植是標準的治療方案生存優(yōu)勢與是否獲得CR/VGPR有關(guān)誘導/預處理/鞏固治療時加入新藥以提高CR率要避免使用全身放療(TBI)或馬利蘭(BU)第一次移植后≤
VGPR的病人可進行二次移植老年骨髓瘤患者(>65歲):不建議移植過去的標準方案是MP目前的標準方案是MP+新藥MM主要治療方法化療:傳統(tǒng)化療方案細胞因子:主要為干擾素a靶向治療:包括反應停和衍生物Lenalidomide及蛋白體酶抑制劑(PS-341萬珂)造血干細胞移植:主要為Auto-sct并發(fā)癥及對癥支持治療
MP方案MP為傳統(tǒng)的經(jīng)典一線方案。用法:M9mg/m2.dP100mg/d,連用4天28天為一療程M5mg/m2.dP40mg/d,連用7天。28天為一療程。
年齡≥65歲(65-92歲)113例應用MP方案治療,有效率69%,Ⅰ-Ⅱ期中位生存期70個月;Ⅲ期患者為38個月。(美國東部癌癥協(xié)作組)VAD方案VAD以往是治療復發(fā)和難治性MM的最佳方案。
有效率較高,對骨髓抑制作用較小。近年經(jīng)常與靶向藥物聯(lián)合應用,取得了滿意效果,其療效主要為大劑量地塞米松的作用。因此在制定方案時最好不要減少用地塞米松的劑量和天數(shù)。地塞米松治療MM應用大劑量地塞米松死亡率可達10%,E4A03試驗小劑量死亡率小于2%小劑量地塞米松大多能提高生存率,與減少感染率相關(guān)死亡率(低劑量地塞米松120-160mg/周期而不是經(jīng)典的12天一周期即480mg/周期)
小劑量地塞米松與其他藥物如硼替唑米聯(lián)合可以獲得很好的緩解率未來方向地塞米松聯(lián)合新藥,減少激素應用方案MM的細胞因子治療a-干擾素(IFNa)IFNa用于治療MM已30余年,對具有免疫缺陷的老年MM患者能起到調(diào)節(jié)免疫,幫助抗病毒感染的作用外,主要還能夠下調(diào)IL-6R和抑制瘤細胞生長的作用。因此曾作為MM的誘導緩解或維持治療。其療效至少需要持續(xù)應用3個月方可評價。靶向治療反應停及衍生物蛋白酶體抑制劑反應停西德研制成功(1953)為谷氨酸衍生物英國按催眠藥推廣應用(1957)世界46個國家用于孕婦止吐(1957-1961)海豹兒畸形而禁用美國FDA批準上市(1998)用于治療瘤型麻風、AIDS相關(guān)并發(fā)癥、GVHD、結(jié)節(jié)性紅斑以及MM、MDS等治療機理抑制了體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的促血管新生作用,切斷微環(huán)境的支持抑制高TNFα的合成從而降低MM細胞依賴的IL-6自分泌和旁分泌的水平抑制整合素的表達從而制止MM細胞的轉(zhuǎn)移以及與血管內(nèi)皮細胞的粘連作用增加CD8+細胞(Th1)降低CD4+/CD8+比例從而促進IFN-γ、IL-2的分泌,影響MM細胞的增值
(Bellamy等,1999)Th對初治、復發(fā)和難治性MM均有效,與化療合用具有協(xié)同作用,亦可用于腎衰以及長期透析的MM病人,亦可作為Auto-SCT前代替VAD方案作為第一線治療,因此適應癥的范圍較廣。
(Caro.2005)Th的標準用法起始量200mg/d若無嚴重不良反應,可耐受者每兩周增加200mg/d最高劑量為800mg/d療程至少4周反應停的不良反應乏力、困倦、抑郁食欲減退、便秘發(fā)熱、皮疹神經(jīng)功能失調(diào)、共濟失調(diào)、末梢神經(jīng)炎高凝狀態(tài)到深靜脈血栓(DVT)為比較重的副作用。個體化用藥多數(shù)作者認為起始劑量應為100mg/d,一般增至400mg/d即可,個人耐受良好的病人可增至800mg/d,所得較好療效后維持量約200mg/d,睡前頓服,療程至少3個月,有的強調(diào)12個月,甚至已用44個月,強調(diào)個體化。蛋白酶體抑制物
通稱Bortezomib(硼替佐米)又名Velcade(萬珂),代號PS-341,是2003在歐美上市的治療MM的新藥主要用于復發(fā)和難治性MM患者,亦可作為一線應用。
(Mitisiades2005)應用硼替佐米治療8例MM分享
某醫(yī)院血液科萬珂治療病例硼替佐米治療患者臨床資料男7例女1例;平均年齡74歲(36-82);
分期IIIA5例IIIB3例;中位WBC2.7×109/L(1.0-9.7);中位HB78g/L(60-145);中位PLT75×109/L(36-198)。硼替佐米治療臨床資料IgG型4例IgA2例Lightchain2例;中位硼替佐米首治療程2(2-4)療程;治療方案治療方案為V-D硼替佐米劑量1.0~1.3mg/m2d1,4,8,11;
結(jié)果初治再治療CR20VGPR2PR22應用硼替佐米治療8例MM療效不良反應不良反應首治再治療血小板減少23粒細胞減少33乏力12帶狀皰疹1其它13應用硼替佐米再治療8例MM不良反應常規(guī)化療方案應用于初治患者的療效MP緩解率為60%,CR/nCR一般不超過5%VAD的緩解率與MP相似,但緩解出現(xiàn)可能較快DVD與VAD療效相近,安全性較好Dex(地塞米松)的緩解率為41%1沙利度胺/Dex的緩解率為63%,CR*為4%1萬珂多種聯(lián)合方案(VD/PAD/VMP)的緩解率(CR+PR)為80-95%,CR/nCR為20-40%*CR:免疫固定電泳陰性,且骨髓漿細胞<3%1.
Rajkumaretal.ECOGRandomizedPhIIITrialNewlyDiagnosedMM,JClinOncol.2006,24:431.研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳多發(fā)性骨髓瘤誘導治療:新藥聯(lián)合方案A=doxorubicin;D=dexamethasone;M=melphalan;P=PS341(硼替佐米);R=lenalidomide;T=thalidomide;V=硼替佐米.研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻Facon124MPT16%81%NoASCO2006Palumbo129MPT16%76%NoLancet2006Palumbo20MPR10%70%NoASH2005Mateos60MPV32%89%NoBlood2006Oakervee40PAD29%95%YesBrJH2005Wang36VTD19%92%YesASH2005MM誘導治療年齡≤65歲、適合自體干細胞移植者VAD±T、TD、BDPAD(萬珂+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)BTD(萬珂+沙利度胺+地塞米松)誘導治療4療程,或4個療程以下但已經(jīng)達到PR或更好療效者,可進行干細胞動員采集。對高?;颊呖深A防使用抗凝治療。
MM誘導治療年齡>65歲,或不適合自體干細胞移植者 血Cr≥176mmol者 VAD、TD、PAD、DVD 直到獲得PR及以上療效 血Cr≤176mmol者 MP、M2、MPV、MPT 直到獲得PR及以上療效強化治療化療大劑量化療+自體移植異基因移植自體干細胞移植①自體造血干細胞移植常在有效化療后3-4療程后進行;有可能進行自體造血干細胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。②第一次自體干細胞移植后,獲得VGPR以下療效的患者,可進行第二次自體干細胞移植,第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進行。③第一次自體干細胞移植后,獲得VGPR以上療效的患者,可以進行觀察或維持治療,也可以試驗進行二次自體干細胞移植,但病人不一定獲益。ASCT與常規(guī)化療的比較
臨床效果
IFM隨機對照研究:N=200,隨訪7年
ASCTCTCR38%14%EFS16%8%OS43%25%
非隨機對照:初治反應率75~90%,CR20~60%
異基因干細胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進行自體-降低預處理方案的異基因干細胞移植;降低預處理方案的異基因干細胞移植一般在自體干細胞移植后半年內(nèi)進行。清髓性異基因干細胞移植移植可在年輕患者中進行。
維持治療維持治療時機:不進行干細胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進行自體造血干細胞移植后達到VGPR及以上療效后進行維持治療藥物:反應停50~200mg/d,QN強的松50mg/d,QOD干擾素3MU,QOD治療階段維持的監(jiān)測和管理
維持階段如無ROTI的證據(jù)第一年每3個月復查以上指標;第二年以上每6個月復查以上指標。原發(fā)耐藥MM患者的治療①換用未用過的新的方案,如能獲得PR及以上療效者,條件合適者盡快行自體干細胞移植;②符合臨床試驗者,進入臨床試驗MM復發(fā)的治療
化療后復發(fā)①緩解后半年以內(nèi)復發(fā),換用以前未用過的新方案;②緩解后半年以上復發(fā),可以試用原誘導緩解的方案;無效者,換用以前未用過的新方案;③條件合適者進行干細胞移植(自體、異基因);
移植后復發(fā)①異基因移植后復發(fā):供體淋巴細胞輸注,使用以前未使用的、含新藥的方案;②自體干細胞移植后復發(fā):使用以前未使用的、含新藥的方案,可考慮異基因造血干細胞移植;復發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤硼替佐米+小劑量馬法蘭(21例)----ORR47%,CR/nCR15%;PFS8月----3/4級不良反應包括粒細胞減少、血小板減少、貧血和低鈣血癥。當再加入沙利度胺和強的松后,ORR上升至67%,但是CR/nCR變化不大(17%)硼替佐米、馬法蘭、沙利度胺和地塞米松----ORR66%,CR/nCR37%,PFS9.6月----3級及以上不良反應包括血小板減少、粒細胞減少、貧血和周圍神經(jīng)病變MM療效標準嚴格意義的完全緩解(sCR)完全緩解(CR)接近完全緩解(nCR)非常好的部分緩解(VGPR)部分緩解(PR)微小緩解(MR)無變化(NC)平臺期疾病進展(PD)完全緩解后復發(fā)完全緩解(CR)必須符合以下所有條件:血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性;軟組織漿細胞瘤消失;溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加;骨髓漿細胞<5%(如對不分泌型骨髓瘤,需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查,其漿細胞均<5%)。嚴格意義的完全緩解(sCR)、接近完全緩解(nCR)
sCR在CR的基礎(chǔ)上,血清游離輕鏈比值正常和骨髓(免疫組化或免疫熒光法)未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細胞。
nCR除免疫固定電泳陽性以外,其它各項指標均達到CR標準。非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)VGPR:血M蛋白下降≥90%和尿輕鏈<100mg/24h但又未達到CR標準。PR:必須符合以下所有條件血清M蛋白下降≥50%(對不分泌型骨髓瘤,要求骨髓漿細胞下降≥50%);24h尿輕鏈下降≥90%或小于200mg/24h;軟組織漿細胞瘤縮小≥50%;溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。微小緩解(MR)
必須符合以下所有
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