雙膦酸鹽類藥物的安全性管理課件

雙膦酸鹽類藥物的安全性管理M002231102雙膦酸鹽的不良反應(yīng)回顧預(yù)防和治療頜骨壞死（ONJ）腎臟安全性總結(jié)：權(quán)衡雙膦酸鹽的獲益和風(fēng)險(xiǎn)雙膦酸鹽的不良反應(yīng)不良反應(yīng)靜脈用雙膦酸鹽口服雙膦酸鹽常見注射部位反應(yīng)一過性急性期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)胃刺激、糜爛；腹瀉少見低鈣血癥血肌酐升高頜骨壞死（ONJ）胃潰瘍、穿孔、狹窄ONJ葡萄膜炎M.Aapro，etal.Guidanceontheuseofbisphosphonatesinsolidtumours:recommendationsofaninternationalexpertpanel.AnnalsofOncology19:420–432,2008一過性急性期反應(yīng)（流感樣癥狀）所有的含氮雙膦酸鹽都有可能出現(xiàn)的急性癥狀一般發(fā)生于首次注射后3天內(nèi)輕到中度感冒樣癥狀：發(fā)熱和肌肉疼痛，通常出現(xiàn)在第一次靜脈輸注含N-雙膦酸鹽后在第二次使用后的發(fā)生率降低。在開始用藥后的第24-48小時達(dá)到高峰，3天后逐漸開始緩解。無超過3/4級以上的嚴(yán)重毒性反應(yīng)自限性，在后續(xù)的治療中癥狀會顯著減輕預(yù)防和治療：預(yù)防性或者治療性使用鎮(zhèn)痛藥緩解（推薦撲熱息痛，或布洛芬）沒有必要停止雙膦酸鹽的使用AdamiS,etal.CalcifTissueInt1987;41:326–331.雙膦酸鹽的不良反應(yīng)回顧預(yù)防和治療頜骨壞死（ONJ）腎臟安全性總結(jié)：權(quán)衡雙膦酸鹽的獲益和風(fēng)險(xiǎn)ONJ的發(fā)病率和患病率不明確在一般人群中:不明在未接受雙膦酸鹽的癌癥人群中:不明骨壞死(不局限于頜骨)在癌癥人群的發(fā)病人數(shù)是一般人群的4倍接受雙膦酸鹽的癌癥人群中:尚無前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前所接到的報(bào)告均為自發(fā)性報(bào)告或臨床回顧性數(shù)據(jù)，缺乏對照，可能具有片面性Ruggiero2006OralSurg/p.433/col.1/para.1/L1-8ONJ的危險(xiǎn)因素分為藥物相關(guān)性因素、局部因素、全身因素三類藥物相關(guān)性因素：指雙膦酸鹽的藥效、用量以及總療程局部因素：①牙槽外科手術(shù)②口腔局部感染全身性因素：①高齡②伴發(fā)癌癥③診斷癌癥的同時

發(fā)生骨質(zhì)破壞或骨質(zhì)疏松雙磷酸鹽治療多發(fā)性骨髓瘤骨病專家共識2010年版ONJ的嚴(yán)重程度分級分級病灶數(shù)量和大小1級（無癥狀）1A單個病灶，最大直徑<0.5cm1B多個病灶，最大直徑<0.5cm2級（輕度癥狀）2A單個病灶，最大直徑0.5-0.99cm2B多個病灶，最大直徑0.5-0.99cm3級（中度癥狀）3A單個病灶，最大直徑1.0-2.0cm3B多個病灶，最大直徑1.0-2.0cm4級（重度癥狀）4A單個病灶，最大直徑>2.0cm4B多個病灶，最大直徑>2.0cmWeitzmanR,etal.CritRevOncolHematol.2007;62:148-152.美國安德森癌癥中心（MDACC）

關(guān)于ONJ的回顧研究目的評估接受靜脈用雙膦酸鹽治療的癌癥患者的ONJ發(fā)生率確定ONJ的危險(xiǎn)因素更好地評定ONJ的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)、以及自然病史研究中ONJ定義為出現(xiàn)骨質(zhì)暴露，伴或不伴有疼痛，遷延不愈，持續(xù)至少3個月共入選1996年至2004年間，4,025例使用唑來膦酸、帕米膦酸的癌癥患者乳腺癌：1,340(34%)多發(fā)性骨髓瘤：550(14%)肺癌：380(10%)腎細(xì)胞癌：327(8%)前列腺癌：185(5%)其他：1,218(30%)HoffAO,etal.JBoneMinerRes.2008Jun;23(6):826-36.擇泰臨床實(shí)驗(yàn)的回顧性分析結(jié)果顯示

ONJ發(fā)生率為0.1%收集完成的臨床研究和正在進(jìn)行的臨床研究數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)截止到2005年9月30日根據(jù)ONJ臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)回顧性篩查病例報(bào)告表和不良事件報(bào)告表ONJ發(fā)生率16/16,900，約為0.1%治療方案：唑來膦酸4mg，每3-4周一次觀察時間：12-24個月DataonFile.NovartisPharmaceuticalsCorporationFDA批準(zhǔn)對唑來膦酸的說明書

作如下修正1-3接受包括雙膦酸鹽在內(nèi)治療的癌癥患者曾有報(bào)道出現(xiàn)頜骨壞死，但很多這類患者亦同時接受化療和皮質(zhì)激素。此類病例大部分伴有牙科操作，如拔牙術(shù)。很多病例既往亦有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。若患者伴有危險(xiǎn)因素，如癌癥、接受化療或皮質(zhì)激素，口腔衛(wèi)生不良，在接受雙膦酸鹽治療前應(yīng)考慮進(jìn)行牙科檢查接受治療的患者應(yīng)盡可能避免損傷性牙科操作。對于正在接受雙膦酸鹽治療且已出現(xiàn)頜骨壞死的患者牙科手術(shù)可加重病情對于需要接受牙科操作的患者，目前尚無資料支持停止雙膦酸鹽治療可降低頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者個體利益風(fēng)險(xiǎn)評估進(jìn)行處理1.Zometa?(zoledronicacid)Powder,USPrescribingInformation,March20082.Zometa(zoledronicacid)Powder,European;SummaryofProductCharacteristics,March20063.www.Z-76%方法:自2005年起,154例患者(POST-Group)前瞻性接受雙膦酸鹽用藥前牙科檢查并相應(yīng)預(yù)防治療，另一組(PRE-Group)回顧性分析1999-2005年未接受牙科預(yù)防措施患者PRE-Group=施行預(yù)防性措施前組；POST-Group=預(yù)防性措施組1.RipamontiCI,etal.AnnOncol.2009Jan;20(1):137-45.2.RipamontiC,etal.Presentedat:28thAnnualSanAntonioBreastCancerSymposium;8-11December2005;SanAntonio,TX.Abstract2056.前瞻性分析：預(yù)防性方法可降低ONJ的發(fā)生率1PRE-Group(n=812)POST-Group(n=154)比較結(jié)果IIT(意向治療人群)ONJ例數(shù)262發(fā)生比例(IP)%3.201.3NS發(fā)生率(IR)0.0290.014IRR=0.49PP人群(符合方案人群)ONJ例數(shù)271發(fā)生比例(IP)%3.320.520.048發(fā)生率(IR)0.0300.007IRR=0.24科學(xué)預(yù)防2能有效降低ONJ風(fēng)險(xiǎn)76%ONJ的管理推薦（一）雙膦酸鹽治療前1,2進(jìn)行口腔科檢查，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目谇豢祁A(yù)防性治療拔除不可修復(fù)的齲齒、存在嚴(yán)重牙周疾患的牙齒、以及長期預(yù)后不良的患齒功能性修復(fù)可修復(fù)的患齒對患者進(jìn)行口腔衛(wèi)生教育，使其了解ONJ癥狀和體征WeitzmanR,etal.CritRevOncolHematol.2007;62:148-152;MehrotraB,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2006;356-360,515.ONJ的管理推薦（二）雙膦酸鹽治療期間至少每6個月進(jìn)行一次口腔科維護(hù)盡可能避免口腔科侵入性操作保持良好的口腔衛(wèi)生狀態(tài)一旦發(fā)生ONJ盡快接受口腔?？圃u估重新評估繼續(xù)接受雙膦酸鹽治療的利弊目前無前瞻性的臨床數(shù)據(jù)支持停藥給予口腔科保守治療WeitzmanR,etal.CritRevOncolHematol.2007;62:148-152.醫(yī)用O3(臭氧)治療下頜骨壞死抗感染治療阿奇霉素500mg/天AAMOS分期2期(骨質(zhì)暴露/壞死伴感染)ONJ患者N=24O3

油劑ONJ病灶≤2.5cm,n=10O3

氣體ONJ病灶>2.5cm,n=14每3天使用一次直至完全治愈(影像學(xué)上病灶消失)結(jié)果:19例(79%)患者完全緩解70%油劑治療患者完全緩解僅需要4個療程;氣體治療患者完全緩解需要4-19個療程結(jié)論：醫(yī)用O3可以有效治愈ONJAAMOS:美國口腔頜面外科協(xié)會ONJ:下頜骨壞死治療前治療中治愈RipamontiC,etal.ESMO2010abstract1250P雙膦酸鹽治療的患者發(fā)生ONJ的總結(jié)ONJ是偶發(fā)事件1，大多數(shù)與侵入性牙科手術(shù)有關(guān)ONJ是可以預(yù)防的1,2雙膦酸鹽治療前進(jìn)行全面口腔檢查雙膦酸鹽治療過程中避免侵入性的牙科手術(shù)保持口腔衛(wèi)生進(jìn)行日?？谇粰z查大多數(shù)患者根據(jù)指南經(jīng)過保守治療后可以維持良好的生活質(zhì)量WeitzmanR,etal.CritRevOncolHematol.2007;62:148-152.RuggieroS,etal.JOncolPract.2006;2:7-14.雙膦酸鹽引起腎臟毒性臨床表現(xiàn)血肌酐水平的升高局灶階段性腎小球硬化急性腎小管壞死可能致病機(jī)制仍然不明確可能與雙膦酸鹽抑制腎小球和腎小管上皮細(xì)胞的甲羥戊酸途徑,誘導(dǎo)凋亡有關(guān)相關(guān)危險(xiǎn)因素脫水腎功能損傷史腫瘤進(jìn)展使用腎毒性藥物更短注射時間多劑量雙膦酸鹽使用PerazellaMA,MarkowitzGS.etal.KidneyInt.2008Dec;74(11):1385-93.Epub2008Aug6.唑來膦酸與其他雙膦酸鹽比較

對腎功能的影響與帕米膦酸對照與氯屈膦酸對照與安慰劑對照MRC骨髓瘤IX試驗(yàn):唑來膦酸腎臟安全性與口服氯屈膦酸相當(dāng)Morganetal.ASCO2010abs8021唑來膦酸與氯屈膦酸引起急性腎衰竭無差異急性腎衰竭發(fā)生率（%）唑來膦酸與安慰劑的至第一次血清肌酐水平升高的時間*血清肌酐無升高患者

n

危險(xiǎn)比 P

值唑來膦酸?4mg 92 1.137 .752安慰劑 78Zol4mg 92 70 49 38 28 18

Placebo 78 56 36 21 16 11SaadF,etal.JNatlCancerInst.2002Oct2;94(19):1458-68..*15分鐘注射方案修改后§研究藥物治療后唑來膦酸與安慰劑腎臟安全性無差異(前列腺癌骨轉(zhuǎn)移)

n 危險(xiǎn)比 P值

唑來膦酸4mg 83 0.94 .920安慰劑 76

*經(jīng)校正輸注后15min.?開始研究用藥物后.唑來膦酸與安慰劑的至首次血清肌酐升高時間*無差異Rosenetal.,7thWorkshoponBisphosnhonates,2004,Davos,Abstract73唑來膦酸與安慰劑腎臟安全性無差異（肺癌骨轉(zhuǎn)移）雙膦酸鹽腎毒性的預(yù)防應(yīng)在嚴(yán)格遵循產(chǎn)品說明書建議的滴注時間以減輕潛在的藥物腎毒性為了減輕靜脈使用雙膦酸鹽的腎臟毒性足夠的水化每次輸注前檢查血清肌酐避免同時使用其他腎毒性藥物對于輕度腎功能異常的病人減少唑來膦酸的劑量當(dāng)出現(xiàn)腎臟損害時停止治療歐洲骨髓瘤協(xié)助組推薦

腎功能不全患者雙膦酸鹽的劑量調(diào)整E.Terpos,O.Sezer,P.I.Croucheretal.Theuseofbisphosphonatesinmultiplemyeloma:recommendationsofanexpertpanelonbehalfoftheEuropeanMyelomaNetworkAnnOncol.2009Aug;20(8):1303-17.肌酐清除率（ml/min）氯屈膦酸的推薦劑量（1600mg）＞80100%50-8075%12-5050%-75%<1250%或停藥肌酐清除率（ml/min）唑來膦酸推薦劑量（mg）＞604.050-603.540-493.330-393.0<30不推薦肌酐清除率（ml/min）帕米膦酸90mg的推薦輸注時間＞302-4h<30不推薦雙膦酸鹽的不良反應(yīng)回顧預(yù)防和治療頜骨壞死（ONJ）腎臟安全性總結(jié)：權(quán)衡雙膦酸鹽的獲益和風(fēng)險(xiǎn)骨轉(zhuǎn)移患者接受靜脈用雙膦酸鹽

具有更高的依從性a6個月的治療時間

治療雙磷酸鹽:唑來膦酸,帕米膦酸,氯屈膦酸,伊班膦酸MangiapaneS,etal.JClinOnc