丙型肝炎感染的自然史

丙型肝炎病毒感染的自然史摘要丙型肝炎病毒是導致慢性肝病、肝硬化、肝細胞癌的主要原因之一。在許多國家也是肝移植的最常見指證。盡管在過去的十年里HCV感染已經(jīng)大幅度地減少，但是世界范圍內(nèi)HCV慢性感染的人數(shù)估計在1.7億，占世界人口的3%。關于HCV感染的自然史仍存在爭議。HCV感染慢性化的比率受感染者的年齡、性別、種族和病毒免疫反應的影響。大約75%?85%感染HCV的患者會發(fā)展為慢性，并且有進展為肝外表現(xiàn)、代償或失代償性肝硬化和肝細胞癌的危險。進展為肝硬化的比率較為不定，受幾個因素的影響，包括酒精的攝入量、初始感染時的年齡、肝穿刺活檢炎癥和纖維化的分級、HIV和HBV的協(xié)同感染和并發(fā)疾病的狀態(tài)（comorbidcondition）。據(jù)估計，10%?15%的HCV感染者在感染后20年內(nèi)將會進展為肝硬化，進展到肝硬化的患者發(fā)展為HCC的比率更高。丙型肝炎自然史的理解對于有效地管理、治療、教育HCV感染者十分必要。1、前言慢性丙型肝炎是導致慢性肝病和肝硬化最常見的原因，并且是美國、澳大利亞和歐洲大部分地區(qū)肝移植最常見的指證。（1-3）世界范圍內(nèi)大約1.7億人口感染HCV,占世界人口的3%。（4）在美國HCV是慢性血源性感染的最常見原因，導致40%的慢性肝病。（4，5）1989年Choo等最早從一例非甲非乙型肝炎是由這種新發(fā)現(xiàn)的病毒引起。HCV為RNA病毒,屬黃病毒科。7）HCV在肝細胞的胞質(zhì)中復制,但并不直接導致細胞病變。持續(xù)感染的出現(xiàn)依賴于病毒的快速復制和持續(xù)的細胞到細胞間的傳播,以及缺乏針對HCV抗原的強力的T細胞免疫反應。HCV的復制周轉(zhuǎn)率相當高,每天復制的病毒顆1012粒達10?10,估計其病毒代謝的半衰期為2?3小時。（8）病毒的快速復制和缺乏病毒RNA聚合酶的校正功能導致HCV基因組變異率較高。（9）目前已知有6種基因型（1-6型）和50多種亞型（如1a、1b、2a等）。（4）頻繁的HCV基因組變異和眾多的亞型使HCV疫苗的研制面臨挑戰(zhàn)。有充分的證據(jù)表明慢性HCV感染與肝硬化和肝細胞癌相關。HCV是一個逐漸增加的全球健康挑戰(zhàn)，在世界范圍內(nèi)導致了顯著比例的慢性肝病。在理解了HCV感染的長期結局后，臨床醫(yī)師就可以判定患者出現(xiàn)HCV相關并發(fā)癥的幾率，并提供相應的治療來預防遠期的發(fā)病率和死亡率。 2、傳播途徑HCV的傳播途徑主要是通過暴露于受感染者的血液。具有傳播HCV的風險包括1992年以前的輸血、靜脈注射藥物、高危險的性活動、接受被感染者捐獻的實質(zhì)器官的移植、職業(yè)暴露、血液透析、家庭內(nèi)暴露、出生于受感染的母親和鼻內(nèi)可卡因的攝入等。根據(jù)美國疾控中心的研究，從1991年-1995年在美國急性HCV感染最常見的危險因素是高危險性吸毒（60%）和性行為（20%），其他傳播方式（職業(yè)暴露、血液透析、家庭內(nèi)傳播和圍產(chǎn)期傳播）大約占10%。HCV感染者可以鑒定出的潛在危險因素大約占90%，剩下的10%沒有公認的感染來源被鑒定，但大部分這類患者都是低收入人群。（2）通過目前的篩選法，通過輸注血液制品感染HCV大約在500,000?2,000,000次輸注中就會有1次感染。（10-12） 3、急性丙型肝炎20世紀80年代中期，在美國急性丙型肝炎的發(fā)病率估計在180,000例每年（發(fā)病高峰1時），但是在1995年降到大約30,000例新發(fā)病例每年。（13）在美國，1990年急性HCV感染的發(fā)病率急劇下降的可能原因是

針頭調(diào)換計劃和對HIV傳播高風險行為的高度關注。（5）急性HCV感染很少能夠被診斷出，因為大多數(shù)急性感染的患者都沒有癥狀。在輸液機構中，出現(xiàn)急性HCV感染的情況被完善地記錄著，資料顯示70%?80%的病例無癥狀。（14）約20%?30%的成人急性HCV感染后可發(fā)展到表現(xiàn)出臨床癥狀。暴露后癥狀的出現(xiàn)常在3?12周。（15，16）癥狀可以包括全身乏力、虛弱食欲減退和黃疸。血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平預示肝細胞壞死程度，暴露后2?8周ALT開始升高，通常達到正常值上限10倍以上。在暴露后1?2周血清中可以檢測到HCVRNA。（16,17）感染初始幾周HCVRNA水平升57高較快，之后出現(xiàn)高峰達10?10IU/ml，常出現(xiàn)在血清轉(zhuǎn)氨酶水平高峰之前和癥狀出現(xiàn)之前。在自限性急性丙型肝炎中，癥狀可以持續(xù)幾周，并且可以隨著ALT和HCVRNA水平的降低而消退。急性HCV感染可以很嚴重，但發(fā)生爆發(fā)性肝衰罕見。（18）通過酶聯(lián)免疫測定，HCV抗體在癥狀臨近出現(xiàn)時表現(xiàn)為陽性，大約在暴露后1?3個月。超過30%的患者在癥狀出現(xiàn)時檢測抗-HCV仍表現(xiàn)為陰性，使得抗-HCV的檢測在急性感染的診斷中變得不可靠。（17）幾乎所有的患者最后都能產(chǎn)生HCV抗體，但在免疫缺陷的患者中滴度較低或不能檢測到。（17）抗-HCV檢測可以查出初始感染3個月后3個月后90%以上的HCV感染。4、慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎的界定是在急性感染后血中HCVRNA持續(xù)存在至少6個月。在血清HCVRNA測不出和ALT水平降至正常的患者中僅15%?25%表現(xiàn)為自限性HCV感染。大約75%?85%被感染的患者在6個月之內(nèi)不能清除病毒將會發(fā)展為慢性肝炎。HCV感染慢性化的比率受許多因素影響，包括感染時的年齡、性別、種族和在急性感染期黃疸的出現(xiàn)（見表一）。表一：進展為慢性HCV感染的危險因素危險因素感染時的年齡大于25歲男性在急性感染期無黃疸或癥狀非洲美國人HIV感染免疫抑制感染時的年齡丙型肝炎感染慢性化比率在年輕人中較低，在美國關于HCV流行引用最廣泛的數(shù)據(jù)是來自第三次國家健康和營養(yǎng)問卷調(diào)查（NHANES）,這是在1988?1994年間的一次對非政府機構美國平民的有代表性的全國性調(diào)查。在這項調(diào)查中，年齡小于20歲的受試者中，慢性化比率估計在30%，而20歲以上者在76%。（13）在兒童輸血后肝炎的長期隨訪研究中，僅50%?60%的兒童在成年仍保持HCVRNA陽性。（19）關于母嬰垂直傳播的研究表明，相當大比例的嬰兒有短暫的感染，并且之后HCVRNA,有時甚至不產(chǎn)生HCV抗體。（20）意大利Dionysos的研究中，在12?25歲的居民中，HCV感染慢性化的比率在56%,而大于25歲者在87%。（21）當前數(shù)據(jù)表明，在年輕時感染HCV的患者，年齡小于25歲者比那些更大年齡時感染的患者發(fā)展為慢性丙型肝炎的機會更少。 性別HCV感染慢性化的發(fā)生在女性中較低，特別是年輕女性，其證據(jù)主要來自兩次大規(guī)模丙型肝炎流行的回顧性分析，這兩起丙型肝炎流行都是發(fā)生在輸注被HCV污染的Rh免疫2球蛋白的孕婦中。在一項對接受污染免疫球蛋白后抗HCV陽性的704例愛爾蘭婦女長達17年的隨訪研究表明其慢性化比率在55%。（22）另一項對接受相似HCV污染的Rh免疫球蛋白的917例德國婦女隨訪20年的研究得到了相同的HCV慢性化比率55%）。然而，大規(guī)模的交叉層面的研究表明HCV感染慢性化的比率并無性別差異。NHANES的研究和Dionysos的研究都顯示在男性和女性之間HCV感染慢性化比率相同。種族HCV感染慢性化的比率、治療的反應和并發(fā)癥的出現(xiàn)在不同種族和民族中存在差異。不知何種原因，非洲裔美國人表現(xiàn)出比高加索和西班牙裔有更高的慢性化比率。在內(nèi)陸城市Baltimore，對靜脈藥癮者的深入調(diào)查發(fā)現(xiàn)非洲裔美國人HCV感染慢性化的比率高達95%。（24,25）NHANES的研究也表明在非洲裔美國人中HCV感染慢性化的比率較高（86%），而高加索裔美國人為68%（P=0?02）。另外，非洲裔美國人對IFN和利巴韋林的治療達到持續(xù)病毒學應答（SVR）的比率也較低。（26）有趣的是,非洲裔美國人和亞洲人與高加索裔美國人對比，被HCV感染后產(chǎn)生肝細胞癌（HCC）的風險比較高，分別是2倍和4倍。（27）關于慢性HCV感染的發(fā)生、對治療的應答情況或進展為HCC的風險，目前仍沒有宿主或病毒基因組不同的證據(jù)來解釋種族。在美國，正在做一些臨床試驗來鑒定這些因素。黃疸和免疫反應在HCV感染急性期出現(xiàn)黃疸或其他癥狀的患者比那些無黃疸的患者發(fā)生慢性化的比率更低。在一項142例有非法藥物使

用史的HCV感染者的前瞻性研究中，達到病毒清除的患者大多有黃疸癥狀（P=0?03）。（25）此外，在德國，對注射HCV污染的Rh免疫球蛋白的婦女的長期隨訪研究顯示有黃疸病史與無黃疸者發(fā)生慢性化的比率分別為43%和60%（PV0.001）。許多研究者推測黃疸可能與一種更強勁的針對HCV的Th1淋巴細胞和細胞因子的免疫反應有關。（28，29）免疫反應的能力在慢性丙型肝炎以及肝纖維化的進展中起著重要作用。HIV感染和較高。CD4＜200的患者比無HIV感染者HCV感染慢性化發(fā)生率發(fā)生率較高。5、肝纖維化的進展在持續(xù)丙型肝炎病毒血癥的患者中，進展為肝纖維化的比率差異較大。關于慢性丙型肝炎進展為肝纖維化、HCC和死亡的自然病程已經(jīng)有了深入廣泛的研究。肝組織活檢是慢性丙型肝炎分級和分期的金標準。肝病的活動度或分級是用門管區(qū)內(nèi)和周圍存在的單核炎癥細胞以及死亡或瀕死的肝細胞數(shù)來估計。結構性肝損害，通常也稱為肝纖維化，其分期在慢性HCV感染中變化很大。在輕癥患者，肝纖維化僅局限于門管去或門靜脈周圍。更進一步的變化的變化定義為“橋接纖維化”，即纖維化從一個門管區(qū)延伸至另一門管區(qū)。慢性HCV感染的患者中大約10%?15%進展為肝硬化。（4）存在一些能夠?qū)е赂尾∵M展的外部因素和宿主因素（見表二）。表二：肝纖維化進展的危險因素危險因素酒精攝入（男性＞30g/d；女性〉20g/d）感染時年齡＞40歲男性肝活檢炎癥和纖維化的程度HIV和HBV協(xié)同感染并發(fā)疾病的狀態(tài)（Comorbiddisease）酒精攝入酒精攝入是慢性丙型肝炎患者向肝纖維化進展的最重要影響因素。有確信的證據(jù)表明高量的酒精攝入促成進展性肝病的發(fā)展。（31-38）與飲少量酒或不飲酒的患者相比，有飲酒習慣的患者具有更高的肝硬化發(fā)生率。2002年美國國立衛(wèi)生研究所（NIH）共識聲明報道了男性每天飲酒30g（粗略等于3-4杯12盎司的啤酒，3-4杯4盎司的白酒或3杯混合酒）和女性每天飲酒20g有損害作用。（4）每天低量酒精攝入可能也會增加HCV相關性肝損害的風險。感染時的年齡幾項研究表明肝纖維化的發(fā)生率與感染HCV時的年齡存在重要的相關性。（3839）對HCV感染持續(xù)時間的評估對照表明，與感染HCV時年輕者相比，年長者（＞40歲）的肝纖維化分期特別高。（38）肝活檢炎癥和纖維化的分級也表明與HCV相關肝病的遠期進展相關（40）這些數(shù)據(jù)表明，HCV感染肝纖維化的進展是非線性的，并且可能隨著患者年齡的增大而表現(xiàn)出更快的進展速度。HIV和HBV協(xié)同感染HCV與HIV或HBV協(xié)同感染是肝纖維化的重要危險因素。HCV與HIV和HBV協(xié)同感染在血友病患者和靜脈吸毒者中特別常見。血清HIV陽性和低CD4細胞數(shù)明顯加速HCV肝纖維化。（41-43）然而，HCV感染與HIV導致的獲得性免疫缺陷（AIDS）也存在相關。（44）同樣，HCV與HBV協(xié)同感染進展為肝硬化的比率也顯得更高。 并發(fā)疾病的狀態(tài)Comorbidcondition）并發(fā)疾病的狀態(tài)和HCV感染也是在HCV感染自然史中的重要組成部分，免疫抑制已經(jīng)被證實與快速進展性肝病相關。體液免疫球蛋白缺乏（血內(nèi)丙種球蛋白過少）的患者或細胞免疫受損的器官移植的受者比免疫功能正常的患者更易進展為肝纖維化。（42，45，46）胰島素抵抗的出現(xiàn)與肝纖維化的惡化和對HCV治療應答降低相關。（47,50）HCV感染和并發(fā)疾病的狀態(tài)有一定的相關性，如非酒精性脂肪肝、肥胖和胰島素抵抗等6、長期的合并癥肝硬化和肝細胞癌臨床上肝硬化的進展通常很隱匿,有些患者直到出現(xiàn)終末期肝病或肝細胞癌等合并癥時才知道患有丙型肝炎。失代償期肝硬化的特點包括腹水的發(fā)生、上消化道出血以及靜脈曲張或門脈高壓性胃病、肝腎綜合癥和肝性腦病。在美國,HCV相關性死亡最多的是因失代償期肝硬化而不是HCC。有研究估計3年、5年和10年代償期肝硬化的生存率分別為96%、91%和79%。（51）肝硬化診斷后臨床失代償發(fā)生的累積可能性在1年為5%在10年則上升為30%。從HCV感染進展到肝硬化的時間決定于多種因素,并且不能夠在個別患者中預測。事實上,所有發(fā)生HCV相關性肝細胞癌的患者都要肝硬化。一項21組病例對照研究的meta分析表明,與HCV陰性的患者相比,HCV感染的患者發(fā)生HCC的風險要高17倍。（54）幾項回顧性試驗的結果表明在用IFN治療的患者中發(fā)生HCC的風險有適度降低。（55-58）這種益處在IFN治療獲得SVR的患者比不應達的患者表現(xiàn)的更明顯。許多研究試圖檢測出從感染HCV到肝硬化和HCC的間期。通常感染的初始時間是不知道的，所以只能估計。另一方面，通過單純輸血或手術感染HCV的患者可以提供從感染發(fā)展到肝硬化和HCC更精確的時間間隔。Tong等的一項在美國的縱向研究表明，在HCV4慢性感染后的患者進展為肝硬化的時間為21+/-10年。（60）盡管在慢性HCV感染患者中進展為肝硬化的平均時間估計在20年，但是僅10%?20%的患者會真正在這段時間內(nèi)發(fā)展為肝硬化。（4，61）與此同時，Tong的研究還表明進展到確診為HCC的時間為28+/-11年。（60）Castells等在歐洲的一項研究表明進展為肝硬化和肝細胞癌的時間分別為24年和27年。（62）旦肝硬化診斷確立，HCC每年發(fā)生率在1%~4%。（52，56，57，63-66）來自日本的報道表現(xiàn)出更高的比率在5%~7%。因為HCV感染進展為HCC的時間很接近，所以在并發(fā)肝硬化的HCV患者中監(jiān)測HCC的發(fā)生特別重要。在美國、澳大利亞和歐洲，嚴重失代償肝硬化或肝細胞癌的患者基本的長期治療方案是肝移植。（3） 7、肝外表現(xiàn)慢性HCV感染與眾多肝外表現(xiàn)相關。這些表現(xiàn)涉及多器官系統(tǒng)，包括：腎臟、皮膚、血液和風濕系統(tǒng)。（67，68）大約1%~2%的患者會進展到肝外表現(xiàn)。最常見的肝外表現(xiàn)為混合性冷球蛋白血癥。在50%慢性HCV感染的患者中可以發(fā)現(xiàn)冷球蛋白。在感染HCV的退伍老兵的隊列研究中冷球蛋白血癥比他們各自的對照人群要高11倍多。并發(fā)混合冷球蛋白血癥的HCV患者中僅25%~30%有臨床癥狀，包括疲勞、皮疹、紫紋、關節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象、血管炎、腎臟和周圍神經(jīng)病變，這些臨床表現(xiàn)倍認為是由各器官內(nèi)的免疫復合物沉淀引起的。冷球蛋白血癥導致的嚴重癥狀似乎是IFN治療的不良反應，但是IFN治療停止后也會出現(xiàn)此病。其他在患者中發(fā)現(xiàn)的常見的肝外表現(xiàn)由膜性增生性腎小球腎炎、卟啉病、皮膚tarda、扁平苔癬和白癜風，其他一些數(shù)據(jù)也表明慢性HCV感染與非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤、自身免疫性甲狀腺炎、干燥綜合癥和血清反應陰性關節(jié)炎存在相關性。這些相關性疾病是否直接由HCV感染導致或由慢性感染潛在的刺激導致仍需進一步研究。8、總結丙型肝炎感染的慢性化特征影響對該病的臨床處理和治療。通過理解HCV傳播的眾多機制使HCV感