透析膜的生物相容性課件

透析膜的生物相容性一：什么是生物相容性？二：膜的生物相容性會引起什么問題？三：膜材料的分類及進展四：什么是好的透析膜？一什么是生物相容性？生物相容性（biocompatibility）：是指材料與生物體之間相互作用后產(chǎn)生的各種生物、物理、化學等反應的一種概念。一般地講，就是材料與人體相容程度，和要表現(xiàn)為二個方面：1是指生物材料植入體內(nèi)后機體對植入物發(fā)生的反應，即實際應用中引起的宿主反應。2即宿主對材料的作用,包括生物環(huán)境對材料的腐蝕、降解、磨損和性質(zhì)退化,甚至破壞。生物相容性通常包括組織相容性與血液相容性兩大類：組織相容性涵蓋細胞吸附性、無抑制細胞生長性、細胞激活性、抗細胞原生質(zhì)轉(zhuǎn)化性、抗類癥性、無抗原性、無誘變性、無致癌性、無致畸性等;血液相容性是指能抗血小板血栓形成、抗凝血性、抗溶血性、抗白血細胞減少性、抗補體系統(tǒng)亢進性、抗血漿蛋白吸附性和抗細胞因子吸附性等。透析膜生物相容性的二個方面就膜對宿主的方面來講：理想的生物相容性膜應與人體的血管內(nèi)皮極為相近，無毒性，無抗原性，不激活補體、白細胞和單核細胞，無細胞因子的釋放，對凝血系統(tǒng)也沒有影響等。就宿主對膜的影響方面：由于膜材料大多一次及短時間內(nèi)重復使用，這方面一般沒有特別的關注。什么是血液透析的生物相容性？血液透析（HD）的生物相容性是由透析器（膜）、透析液、體外循環(huán)耗材、穿刺針等一系列與血液直接（間接）接觸的生物相容性的總和。最重要的是膜（血－膜）的生物相容性；其次是透析液的成分對人體的影響；消毒劑的影響；理想的膜材料透析膜作為一種異體物質(zhì)，與人體血管內(nèi)皮細胞不同，與血液相接觸后不可避免會引起機體的反應。理想的生物相容性膜應與人體的血管內(nèi)皮相近，無毒性，無抗原性，不激活補體、白細胞和單核細胞，無細胞因子釋放，對凝血系統(tǒng)也沒有影響。透析膜的生物相容性（1）“生物相容性”是膜材料僅次于生化特性和生物學特性的性質(zhì)，指僅引起輕微的生化反應和生物反應。既往專指生物膜對白細胞和補體系統(tǒng)的活化作用，未修飾的纖維素膜對白細胞和補體系統(tǒng)的活化能力強，稱為“生物不相容”，反之則稱為“生物相容”。血一膜接觸之后，補體系統(tǒng)將識別生物膜為異物而導致補體活化和產(chǎn)生過敏毒素C3a，C4a和C5a，以及調(diào)理素iC3b和膜攻擊復合物。C5a可誘導粒細胞、單核細胞、淋巴細胞和血小板粘附分子的表達，中性粒細胞脫顆粒等反應。中性粒細胞活化導致氧自由基釋放，稱為“氧化應激”，是動脈粥樣硬化形成的重要因素；同時白細胞活化可釋放大量的炎癥介質(zhì)，稱為“炎癥應激”，導致炎癥反應和血管損傷，而心血管疾病(CVD)正是引起透析患者死亡的首要原因。C反應蛋白(CRP)是炎癥反應的標記物，反映內(nèi)皮細胞活化，與透析患者死亡率密切相關，同時也是預示健康成人心血管事件的敏感指標。透析膜的生物相容性（3）近年來“生物相容性”的概念較前有了擴展，泛指血液與生物膜接觸后發(fā)生的一切不良反應，也包括對血小板和內(nèi)皮細胞功能的影響。內(nèi)皮功能損傷也是透析患者CVD高發(fā)病率和死亡率的重要原因，除了高血壓、容量負荷和尿毒癥毒素之外，透析過程誘導的氧化應激是導致內(nèi)皮損傷的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)應用銅仿膜透析器透析后動脈內(nèi)皮細胞功能下降，與內(nèi)皮細胞功能相關的動脈擴張現(xiàn)象減弱，與血清維生素E濃度的下降有關，而聚砜膜透析后則無類似現(xiàn)象。使用兩種透析膜后均不影響與內(nèi)皮細胞功能不相關的動脈功能，表明銅仿膜透析過程可以導致內(nèi)皮細胞功能異常，可能與氧化應激有關。透析膜的生物相容性（5）對透析液中污染物的通透性透析液中的細菌可產(chǎn)生脂多糖、肽聚糖和DNA等炎性產(chǎn)物，其中的中、小分子部分可穿越透析膜進入血液，導致白細胞活化。當存在返超時，出現(xiàn)炎癥反應的概率更高，即在透析器的靜脈端(透析液入口)，為了補償凈超濾導致的血液側壓力下降，透析液以對流方式進入血液。令人關注的是，細菌產(chǎn)物更易穿透小孔徑的纖維素膜，大孔徑的合成膜具有吸附作用，細菌產(chǎn)物反而不易穿透。聚砜膜和聚酰胺膜還可制成濾菌器，用于濾除污染透析液中誘導細胞因子產(chǎn)生的物質(zhì)。使用超純透析液可以避免透析液污染，而使用合成膜透析器能提供額外的保護。二：膜的生物相容性引起什么問題？膜材料與血液接觸后的生物反應模式圖激活修飾的補體通道產(chǎn)生

C5a,C3a以及過敏毒素激活XII因子激活緩激肽釋放酶釋放緩激肽低血壓肥大細胞中性粒細胞粘附受體LTB4IL-1,TNFPG等單核細胞血小板血管舒張,支氣管收縮β2-微球蛋白低血壓,發(fā)熱釋放組胺,白細胞三烯血小板減少癥生物不相容激活IL-1,IL-6,TNF

氧化應激AGEs白蛋白合成CRP修飾蛋白修飾脂蛋白Β2-M產(chǎn)生心血管疾病血管性紊亂淀粉樣變性死亡率補體激活InflammationOxidativeStressESRD釋放活性炎癥介質(zhì)單核細胞激活細胞因子慢性刺激免疫反應炎癥炎癥急性期反應性蛋白急性炎癥反應并發(fā)癥123內(nèi)毒素疲勞感浮腫咳嗽瘙癢骨質(zhì)疏松心率不齊低血壓(透析不均衡)麻木頭痛(透析不均衡)疼痛血壓上升痛風貧血透析病人的煩惱與生物相容性有關的臨床問題透析膜生物相容性細胞因子AGEs補體活化內(nèi)皮損傷貧血營養(yǎng)不良氧化脂蛋白高凝血栓形成炎癥淀粉樣變、骨病營養(yǎng)不良免疫功能低下貧血氧化應激細胞因子EPO抵抗細胞功能低下2-MG蛋白分解快，細胞因子多細胞因子，ROS，內(nèi)毒素多透析膜生物相容性引起CVD的機制VCD平板型透析器管形透析器中空纖維透析器三：膜材料的分類及進展膜材料的發(fā)展過程聯(lián)機血液-透析濾過高通量血液透析血液-透析濾過血液-濾過低通量-血液透析治療方式改變修飾纖維素其他合成膜三醋酸纖維素FMC低通量聚砜膜合成膜PAN醋酸纖維素纖維素膜材料

進展空心纖維透析器平板型“盤卷”平板型“金屬板”平板型“旋轉(zhuǎn)式鼓桶”

透析器形狀2000之后90s80s70s60s50s1940+其他仿效費森尤斯聚砜膜

膜材料的電鏡圖膜材料的電鏡圖相同和膜材料生物相容性相同嗎？如何改善膜的生物相容性(1)1調(diào)節(jié)透析膜表面微觀不均勻性通過調(diào)節(jié)透析膜表面的不均勻性(或微多相)，不但可以有效地提高材料的抗凝性能，還可使材料具備優(yōu)異的機械強度。當前為止，可以通過不同高分子鏈段問的嵌段和接枝以及不同高分子間的共混等途徑來獲得，而且還受溶劑、溫度等的影響，但研究較多的是通過嵌段共聚的方法。通過不同的高分子混合，凝固形成高分子合金，可自由控制膜的孔徑，通過聚合物的混合改變透析膜的生物相容性，因此合金化合物是今后高分子膜的研究方向之一。

Vit-E修飾膜表明結構Vit-E

油醇含烯酸聚合物及氟樹脂聚合物的共聚物膜橫切面

應用維生素-E修飾的透析膜

長期用VitE包被的纖維素膜透析，發(fā)現(xiàn)患者的主動脈鈣化指數(shù)明顯下降。同VitE包被膜透析后血清中AGEs水平下降，表明AGEs對2-MG的蛋白修飾作用將有所下降，可能改善淀粉樣變性的發(fā)生與發(fā)展。VitE包被膜透析后，血漿中維生素E水平上升,可能是在透析膜原位進行抗氧化，減少血漿中抗氧化物質(zhì)的消耗，而不是膜上維生素E的釋放的結果。如何改善膜的生物相容性(3)3引入生物活性物質(zhì)到材料表面將某些抗血液與材料表面相互作用的物質(zhì)固化在材料表面，可改善其生物相容性。到目前為止，大多數(shù)工作主要集中在抗凝劑肝素固化方法上。德國公司Jostra提出，把高分子質(zhì)量的肝素涂到固定多肽的基層，二者之間產(chǎn)生的共價鍵和離子作用將其穩(wěn)定結合，從而保持了肝素的活性鏈，證明它可以延遲接觸激活，減少白細胞變化，降低凝血活性和保護血小板。3M公司最新發(fā)現(xiàn)的肝素化過程是把肝素共價結合到高聚合物和金屬表面上，盡管這個過程還處于臨床前的評價，但不久將可能在臨床上得到推廣。如何改善膜的生物相容性(4)4提高透析膜表面的親水性提高透析膜表面的親水性，可取得良好的抗血栓性能。聚合物表面親水性曾親水性可以有多和方法得以提高，表面接枝聚環(huán)乙烷(PE0)側鏈證明是一種有效的方法，因為長鏈PE0能抑制血液成分的吸附機理，是容積限制和滲透排斥的結果。將多聚體與其它物質(zhì)混勻，提高親水性的例子以聚砜膜最為典型，因為聚砜是疏水性物質(zhì)，但其通過與聚乙烯吡咯啉硐(PVP)相混1合，通過后者的親水性和血漿擴溶性能，從而改變了聚砜膜的生物相容性。如何改善膜的生物相容性(5)透析器的復用：目前國內(nèi)外大多數(shù)研究證實，復用透析器能減輕新透析器引起的補體激活，白細胞活化。透析器復用改善透析膜生物機容性的機理可能在于血漿蛋白被吸附在透析膜表面，阻止了血液與透析膜的直接接觸，使補體激活減少?？傊?，理想的血液透析膜應該與人體血管內(nèi)皮細胞相似，而且其生物相容性不是孤立存在的，應該與其他條件如透析液成分，透析用藥，消毒劑等一起考慮才能有較好的應用前景。四：什么是好的膜材料？透析醫(yī)生關心的“三高二低一小”高---透析器膜的生物相容性（白細胞減少/補體激活/血小板減少程度)高---透析器的清除率（小分子溶質(zhì)，磷酸鹽及2微球蛋白，MMS，大分子物質(zhì)）高---超濾率低---其他毒性反應和過敏反應低---價格小---血室容量

抗凝血性

生物相容性提高透析病人的預后

ＲＥＸＥＥＤ清除性能材質(zhì)名稱溶質(zhì)轉(zhuǎn)運能力超濾率生物相容性機械強度銅氨纖維膜(CU)小分子轉(zhuǎn)運能力強中分子清除差超濾一般激活單核細胞刺激白介素釋放β２補體激活機械強度高醋酸膜（CA)小分子清除好中分子清除差優(yōu)于CU生物相容性好比CU好機械強度差于ＣＵ血仿膜（He）小分子好，中分子差磷酸鹽清除良好優(yōu)于CU降低白細胞減少補體激活少機械強度差于ＣＵ合成改良纖維素膜（SMC）小分子運轉(zhuǎn)能力強中分子清除良好超濾率大不激活補體生物相容性好機械強度高乙烯－乙烯醇共聚物(EVAL)中小分子清除好超濾良好生物相容性好低肝素或無肝素透析機械強度良好聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)中小分子清除好超濾良好生物相容性好機械強度良好聚酰胺膜（PA）中小分子清除良好超濾良好生物相容性良好機械強度良好聚砜(PSu)中小分子清除良好超濾良好生物相容性好強度高,適合復用聚醚砜（PtSu)中小分子清除極好超濾良好生物相容性好機械強度良好聚亞苯基（Phyl)中大分子清除極好超濾良好生物相容性極好機械強度高常用透析膜特點常用透析膜主流產(chǎn)品材質(zhì)名稱制造公司代表品牌銅氨纖維膜(CR)日本旭化成AsahiAM-BIO-650醋酸膜(CA)日本TOYOBONiproFB-130A改良醋酸纖維素（HE）德國MembranaBellcoNT1408GambroGFSPlus12合成改良纖維素膜(SMC)德國MembranaBellcoNC1485乙烯－乙烯醇共聚物(EVAL)日本可樂麗KuraryKF-15C聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)日本東麗B3-1.3A聚酰胺膜(PA)瑞典GambroGambro6L聚砜(PSu)德國Fresenius瑞典Gambro日本旭化成F6/F60HPS17RAPSREXEED聚醚砜(PtSu)德國MembranaBellcoBLS514/812聚亞苯基(Phyl)德國MembranaBellcoPhylHF13廠家復用型號

面積(M2)容積(ml)超濾系數(shù)GAMBRO可復用17R聚砜膜1.712171旭化成一次性APS650聚砜膜1.38063.1

一次性APS900聚砜膜1.810575.3

一次性APS15U聚砜膜1.59040

一次性REXWWD-15UC聚砜膜1.59055

一次性REXWWD-18AC聚砜膜1.810577BaXter可復用CT190三醋酸纖維1.9

36B.Braun一次性HIPS18聚砜膜1.810375

一次性HIPS15聚砜膜1.59050Fresenins一次性F60聚砜膜1.38240

一次性HF80聚砜膜1.811055消毒方式優(yōu)點缺點環(huán)氧乙烷消毒適合各種膜材質(zhì)消毒成本低