臨床放射生物學-查文武

臨床放射生物學查文武江蘇省腫瘤醫(yī)院一，基本概念研究：1;電離輻射對機體正常組織和腫瘤組織的基本作用機制。2;如何人為地改變正常組織和腫瘤組織對電離輻射的反應性，提高腫瘤的放射敏感性和降低正常組織的放射反應。成年人體組織大約含用5×1013個細胞，這些細胞是基本的生物單元，它們代表電離輻射的生物靶。電離輻射效應的關鍵部位：Muro采用α粒子微型釙針照射中國倉鼠細胞，250GY照射細胞質，對細胞增殖沒有影響，而照射細胞核只需即可導致細胞死亡。實驗表明細胞核的放射敏感性比細胞質要高100倍以上，也就是說染色體DNA是細胞殺滅主要的靶部位。因此，在臨床放射治療范圍內的照射劑量作用后，DNA損傷無疑被認為是細胞死亡的主要原因。P226圖3-1-3細胞由細胞膜﹑細胞質和細胞核構成。細胞核含有遺傳物質DNA，是放射性殺滅細胞的主要靶部位。放射性對細胞DNA的作用有二種形式：直接作用：放射性被生物物質吸收時，DNA的原子被電離或激發(fā)，從而啟動一系列事件，導致生物學改變。間接作用：細胞成分的80%是水，放射性對水分子的作用產生氫氧自由基,它彌散一定的距離到達DNA,引起DNA的損失，導致生物學改變。

H2O H2O+（離子基）+e-

H2O++H2OH3O+OH·(氫氧自由基）氫氧自由基是一個高度活躍的自由基，并能彌散一定的短距離到達細胞內關鍵的靶部位。從放射線的吸收到最后觀察到生物學改變的各時相：P225圖3-1-2放射敏感性和放射可治愈性1,放射敏感性：指腫瘤或腫瘤細胞在受到照射后的反應程度。表達對照射的反應。也可用細胞出現(xiàn)增殖性死亡比例的大小來表達，比例大則敏感性高，反之則低。四個主要因素：A,細胞固有敏感性B,是否有乏氧細胞C,乏氧克隆細胞所占的比例D,細胞放射損傷的修復。2,放射可治愈性：指的是治愈原發(fā)和區(qū)域內轉移的腫瘤。反映了照射的直接效應，但這不一定反映病人及時的療效。放射敏感性與放射可治愈性的關系：二者之間沒有什么明顯的相互關系。一個腫瘤可能放射敏感但不能治愈；或反之，雖然相對較抗拒但能為單純放療或與其它措施相結合而被治愈。例如：乳腺癌，前列腺癌；放療后體積縮小很慢，但放療治愈的可能性很大。而彌漫性惡性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤在幾次分次照射后腫瘤就可能完全消退，然而卻沒有治愈的希望。腫瘤的消退程度并不反映腫瘤內的細胞增殖情況，甚至當一個腫瘤正在消退時，其內部還會有少量細胞正在增殖從而成為復發(fā)的基礎。治療比（治療獲得系數(shù)）：

同一措施對腫瘤的影響治療獲得系數(shù)（TGF）＝

同一措施對正常組織的影響作為定量的表達可用各種不同的措施的腫瘤控制率與并發(fā)癥發(fā)生率之比，也可用兩者的RBE（相對生物效應）,SER（增敏比），TER（熱增強比）等進行比較。評價某一措施是否有應用價值TGF必需﹥1,值越大越好。人體腫瘤細胞的放射敏感性：用SF2表示。值越小，放射越敏感（0.2-0.5)。放射生物的治療指數(shù)的概率：在固定正常組殖損傷基礎上的腫瘤效應。有一個最合適的劑量可以實現(xiàn)對腫瘤有最大的控制而又產生最少的并發(fā)癥的發(fā)生率。兩條曲線分得越開則治療比就越好。（P228圖）X線﹑Co60γ線和電子線均屬低LET射線，它們對DNA的損傷以間接形式為主。放射治療的目的：使腫瘤細胞失去無限增殖的能力，不能繼續(xù)生長﹑轉移和擴散，就能達到根治腫瘤的目的。二，細胞存活曲線細胞存活曲線：用來定量描述輻射吸收劑量與存活細胞數(shù)量的相關性的一種方法。放射生物學規(guī)定的細胞死亡的概念：一個細胞受照射后，形態(tài)完整無損，具有生理功能，有能力制造蛋白質或合成DNA,甚至還能掙扎通過一次或幾次有絲分裂，但由于受照射的細胞失去無限增殖的能力，即被看成是死亡的細胞。這種死亡稱之為增殖性死亡。反之，受照射的細胞保留完整的增殖能力，能無限分裂產生大量子代細胞形成一個集落或克隆的干細胞稱為存活細胞。病理學細胞死亡：細胞因受嚴重損傷而累及胞核時，呈現(xiàn)代謝停止，結構破壞和功能喪失等不可逆性變化，此即細胞死亡。死亡細胞的質膜崩解，結構自溶并引發(fā)急性炎癥反應。細胞存活曲線的制作方法：1,單細胞獲得2,單細胞培養(yǎng)3,單細胞接種后照射并培養(yǎng)再計算出存活率。4,在坐標上找出照射劑量和存活率相對應的點，將所有的點連接起來形成一條曲線即為細胞存活曲線。存活率＝照射后細胞形成的集落數(shù)/接種細胞數(shù)×未照射細胞集落形成率(PE)P233圖3-2-2P234圖3-2-3細胞存活曲線的形式：1,致密型電離輻射（高LET）：指數(shù)性存活曲線。指數(shù)性存活曲線是一條直線，其特點是只有一個生物學參數(shù)，即37%劑量斜率或D0值（斜率的倒數(shù)）。細胞群受劑量D0照射后，并不是所有細胞都受到打擊，實際上只有63%的靶細胞受到致死性的擊中，而有37%的細胞幸免于死亡。在此情況下可以把D0寫成D37，通常稱之為平均致死劑量。D0

值越小，即殺滅63%細胞所需的劑量就越小，曲線下降迅速（斜率大）。。細胞存活率與照射劑量成指數(shù)性反比關系，即在細胞放射敏感性不變時，劑量越大，細胞死亡越多。以同一劑量照射放射敏感與放射抗拒的細胞，其存活率不同。根據(jù)指數(shù)性反比關系，即使照射劑量達到極大時（臨床一般不可能用這么高的劑量），也會有少數(shù)細胞存活。指數(shù)性存活曲線是單靶單擊的結果。靶指的是細胞放射敏感的區(qū)域。擊指的是射線粒子的打擊。2,稀疏型電離輻射（低LET）：非指數(shù)性存活曲線。對稀疏電離輻射（X﹑γ射線），它們的細胞存活曲線常出現(xiàn)彎曲，初始部分呈凸形，因此被稱為初始的肩段，隨后在高劑量照射部分趨于直線。參數(shù)D0（平均致死劑量）可用于描述直線部分的放射敏感性。直線外推相交于縱坐標，得到參數(shù)N，稱為外推數(shù)；同一延長線與100%存活點引出的橫坐標相交的點稱為準閾劑量Dq。P63圖b初始斜率D1是在存活曲線初始的直線部分把存活細胞比例下降到37%所需要的劑量。是初始斜率的倒數(shù)，反映細胞在低劑量區(qū)的放射敏感性。D0是最終斜率的倒數(shù)?；诖婊畋壤菍?shù)級的，并且在高劑量時存活曲線是一直線，此時在任何存活水平要把細胞群體降低至一個設定的水平（至）所需的劑量都是一樣的，即對每一個細胞提供一個滅活事件所需要的平均致死劑量。它反映每種細胞在相對高劑量區(qū)對射線的敏感性，D0值愈大，細胞對放射愈抗拒。同一種細胞，D0值的改變，標志著細胞放射敏感性的變化。測量肩寬的參數(shù)是準閾劑量Dq，這基本上是一個閾值劑量。一個閾值劑量意味著小于這一劑量將沒有效應，但在射線的作用中沒有無效應的劑量，因此，只能稱之為準閾劑量。它表明細胞亞致死損傷修復能力的大小，Dq值小，表明細胞對亞致死損傷能力較弱，很小劑量便可使細胞進入致死損傷的指數(shù)性存活曲線部分。外推數(shù)N值是表示肩寬的量。如N大（比如10或12）該存活曲線就有一個寬的肩。如N值?。ū热纭?）則曲線的肩就小。N值反映細胞內所含放射敏感區(qū)域數(shù)，即所謂靶數(shù)。表示細胞內固有的與放射敏感性相關的參數(shù)。細胞存活曲線的臨床意義：1,研究各種細胞與放射劑量的定量關系。2,比較各種因素對放射敏感性的影響。3,觀察有氧與乏氧狀態(tài)下細胞放射敏感性的變化。4,比較不同分割照射方案的放射生物學效應，并為其提供理論依據(jù)。5,考查各種放射增敏劑的效果。6,比較單純放療或放療加化療或/和加溫療法的作用。7,比較不同LET射線的生物學效應。8,研究細胞的各種放射損傷（致死損傷，亞致死損傷，潛在致死損傷）以及損傷修復的放射生物學理論問題。三，正常組織增殖動力學和放射反應細胞周期時間：是指從細胞周期的某一點到子細胞周期的同一點的時間。細胞增殖周期：G1期：DNA合成前期S期：DNA合成期G2期：DNA合成后期M期：有絲分裂期正常組織的增殖動力學：正常組織細胞丟失后，人體自動穩(wěn)定控制系統(tǒng)啟動，細胞加快增殖，當增殖的細胞數(shù)與丟失的細胞數(shù)達到平衡時，增殖速度恢復正常。正常組織分快反應組織和慢反應組織。前者以積極的增殖和維持穩(wěn)定狀態(tài)的一定細胞數(shù)為特征：包括造血細胞，小腸上皮，表皮，輸精上皮和淋巴生成細胞等；后者如肝，腎，呼吸道，內分泌器官和結締組織等，特征是標記指數(shù)低，更新時間很長。另外神經細胞，心肌細胞完全沒有分裂。細胞周期的放射敏感性：以死亡為標準，M期最敏感，S期的敏感性最差。以分裂延緩為標準，則G2期最敏感。人體組織對放射性的敏感性與其增殖能力成正比，與其分化程度成反比。即增殖能力越強的組織越敏感，分化程度越低的組織越敏感。四，腫瘤生長和增殖動力學以及對照射的反應腫瘤生長分期：臨床前期和臨床期臨床能發(fā)現(xiàn)的腫瘤大約1cm3,1g重，含109個細胞。生長比例：腫瘤內進行增殖活動的細胞數(shù)與總細胞數(shù)的比例。細胞丟失因子：細胞丟失率與新的細胞產生率之間的比例，細胞丟失因子小于1是腫瘤的特征。腫瘤體積倍增時間：腫瘤體積增加一倍的時間。潛在倍增時間：不考慮細胞丟失因素，細胞固有的體積增加一倍的時間。腫瘤生長率的影響因素：細胞周期的長短，生長比例，細胞丟失率。氧效應氧在射線和物體的作用中所起的作用。正常組織中氧含量少的乏氧細胞比例小，﹤1%，而腫瘤組織中乏氧細胞可高達30～40%。如果腫瘤內乏氧細胞的比例﹥60%，則低LET射線不能控制腫瘤。氧效應作用原理⑴隨氧含量增加，氫氧自由基增多，加重細胞的損傷。⑵使放射損傷固定，不易修復。放射損傷的修復：⑴亞致死損傷修復照射后1小時內出現(xiàn)，4～8小時完成。⑵潛在致死性損傷修復。放射線對正常組織的影響早反應組織指增殖快的組織。如皮膚﹑骨髓﹑腸﹑睪丸等。一般在治療后不久即出現(xiàn)反應。大多數(shù)腫瘤組織為早反應組織。晚反應組織指增殖慢的組織。如腎﹑肺﹑中樞神經系統(tǒng)﹑成熟的結締組織。受照射后的早反應組織的亞致死損傷修復和潛在致死性損傷修復能力比晚反應組織弱，但增殖能力較晚反應組織強。分次照射后的組織反應4R亞致死損傷的修復細胞的再增殖細胞周期時相的再分布腫瘤乏氧細胞的再氧合時間﹑劑量﹑分割因素療程：影響腫瘤局部控制率和急性反應在給與一定的總劑量，療程延長急性反應減輕，但腫瘤局控率可能降低，對晚反應組織影響不大.療程延長，腫瘤控制率下降的主要原因是腫瘤組織加速再增殖，補救的方法一般是⑴縮短后程治療時間。⑵增加總劑量。分割劑量：主要影響晚反應組織，分割劑量大不利于晚反應組織的修復。﹑每日分割劑量間隔時間：每日照射一次以上時，分割劑量之間的間隔時間要足夠長，使修復尤其是亞致死損傷修復完全，否則損傷積累，后一次放射，即是劑量與第一次相同，也可明顯增加損傷。時間﹑劑量和分割形式：⑴常規(guī)分割（CF）：每天照射一次，每周照射5次，每次1.8～2GY。⑵超分割（HFGY)?？偗煶滩蛔?，總劑量增加。主要目的是減少后期反應（分割劑量小于常規(guī)劑量）。每天（每周）的劑量增加，急性反應增加，一般適合于增殖不太快的腫瘤。一般認為每日劑量以及總劑量為常規(guī)劑量的1.15～1.25倍。（3）加速分割（AF）:總不改變劑量，每天照射≥2次（間隔6h以上），每次量同常規(guī)分割劑量。適合于細胞增殖快的腫瘤。缺點是靶區(qū)內正常組織急性反應較重。加速超分割（AFRT）主要為克服放療期間的腫瘤細胞加速再增殖。其有多種形式，但有以下共同點（1）每天放療1次以上。（2）每次放療劑量在1-2GY。（3）總療程較常規(guī)分割放療縮短。（4）總劑量與常規(guī)分割劑量相近或稍少。GY左右）。后程加速超分割前程常規(guī)照射，后程加速，總劑量適當降低。逐級加量加速分割大分割照射：每周照射2-3次，周劑量約等于常規(guī)分割周劑量，每次劑量加大，總照射次數(shù)減少，適用于亞致死損傷修復能力強的腫瘤。熱療分3類：1,局部熱療2,區(qū)域熱療3,全身熱療按治療溫度的不同分為1,常規(guī)高溫熱療（41-45℃）2,固化熱療（50-100℃）3,氣化熱療（﹥200℃）最常使用的是常規(guī)高溫熱療，主要是配合放、化療，起協(xié)同、增敏作用。淺表腫瘤用微波