達(dá)格列凈對經(jīng)二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者體重影響

THEOFCLINICAL&METABOLISMMARCHVOLUMENUMBERTHEOFCLINICAL&METABOLISMMARCHVOLUMENUMBEREffectsofDapagliflozinonBodyWeight,TotalFatMass,andRegionaleeDistributioninPatientswithType2DiabetesMellituswithInadequateGlycemicControlonMetforminJanBolinder,?stenLjunggren,JoelKullberg,LarsJohansson,JohnWilding,AnnaMariaLangkilde,JenniferandShamik serviceShanghaiINNSCIInformation&TechnologyCo.,.Room1606，Jiahe serviceShanghaiINNSCIInformation&TechnologyCo.,.Room1606，JiaheOfficeBuiding,358WenchengRoad,:Fax:+86213639?2012byocrine本文歸ocrineSociety所有。本次再版經(jīng)方合法，由阿斯利康贊助印制。 ，嚴(yán)禁以 、本刊內(nèi)容或?qū)⑵浯鎯τ谌魏螜z索系統(tǒng)中。因疏忽或使用文章中介紹的方法、產(chǎn)品或觀點等對人身或所造成的或損失，ocrineSociety及其人、合作伙伴毋須承擔(dān)任何責(zé)任。由于醫(yī)學(xué)發(fā)展迅速，讀者必須對和藥物劑量做出獨立判斷。本資料旨在滿足您的醫(yī)學(xué)信息需求。這些資料可能含有的產(chǎn)品/適應(yīng)癥的信息，不建議您將產(chǎn)品用于的適應(yīng)癥。如需處方，請參考產(chǎn)品詳細(xì)處方資料。ORIGINA ARTICLEndocrinResearc2JanBolinder,¨stenLjunggren,JoelKullberg,LarsJohansson,JohnWilding,AnnaMariaLangkilde,JenniferSugg,andShamikParikhORIGINA ARTICLEndocrinResearc2JanBolinder,¨stenLjunggren,JoelKullberg,LarsJohansson,JohnWilding,AnnaMariaLangkilde,JenniferSugg,andShamikParikhUppsala,Sweden;DepartmentofRadiology,Oncology,andRadiationScience(JK.,LJ),SectionofRadiology,UppsalaUniversityHospital,75185Uppsala,Sweden;DepartmentofObesityandEndocrinology(JW),Clinical 背景：達(dá)格列凈是一種選擇性鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑，可通過促進(jìn)尿糖排泄的方式降低型(T2DM)患者的高血且研究一致發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈與減重相關(guān)目的：本研究旨在證實達(dá)格列凈的減重作用，并通過測量身體成分來明確體重下降是由脂肪還是體液組變化所設(shè)計和背景：這是一項在5個國家和地區(qū)的40為期24周的國際多中心隨機(jī)平行雙慰劑對照研究。研究的擴(kuò)展期正在進(jìn)行中，擴(kuò)展期為期78周，患者：本研究共納入了182例經(jīng)二甲雙胍治療控制不佳的T2DM患者(平均數(shù)血紅蛋白717%；體重指數(shù)319kg/m；體重915kg)女633歲，男58.6歲；糖干預(yù)：達(dá)格列凈mg/的二甲雙胍治療24周主要結(jié)局指標(biāo)：本研究的主要終點為第24周總體重(TBW)與基線相比的變化。關(guān)鍵的次要終點包括腰圍雙能X線吸收測定法測得的體脂含量(M)在第24周時與基線相比的變化情況，以及第24周體重降幅度5%的患者比例。此外肝脂質(zhì)含量法評估部分患者的腹內(nèi)脂肪組織(VAT)和皮下脂肪組織(SAT)體積結(jié)果：第24周時，經(jīng)安慰劑校正后，達(dá)格列凈組的變化如下TBW，-2.08kg[95%置信區(qū)間284131；P00001腰52cm95%C-274031P=0.0143 148kg[95%C-2.22~0.000體重下降幅度≥5患者比例+262%[95155~36 0-2584CI-448.1~-68.6；名義P0.0084]；SAT，-184.9cm[95CI-3597~-10.1；名義P0.0385在達(dá)格列凈組和安慰劑組中，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為6.6%和11%；提炎炎和相生殖的不良事件的發(fā)生率分330%的發(fā)生率分別為662結(jié)論：在經(jīng)二甲雙胍治療控制不佳的T2DM患者中，達(dá)格列凈主要通過降低FM、VAT和SAT的方式TBW。(JClinEndocrinolMetab9710201031 Pr0021-PredinU.S.A.IOnline1945-縮略 E=不良事件BMD骨礦物質(zhì)密度體重指數(shù)置區(qū)間雙 線吸收測定法脂含量；FPG=ocrine胰高血糖素樣肽HA1c糖化血紅蛋白；L肝脂質(zhì)；LM瘦體重:10.1210/jc.2011-2260ReceivedAugust8,2011.AcceptedNovember30,PublihedOnlineDecember1,LOCF=末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法；MedDR=國際醫(yī)學(xué)用語詞典；MR磁；SE嚴(yán)重不良事件SAT皮下脂肪組織；SGL2=鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運2；TW總體重；T2DM2；VT腹內(nèi)JClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020JClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):10202型(T2DM的治療佳的T2DM患者接受達(dá)格列凈治療期間，通過測量身體成分的患者未能達(dá)到并維持血糖目標(biāo)(1-5)。盡管已有針探索達(dá)格列凈減重作用的潛。具體而言旨在T2DM多重病理生理機(jī)制中幾種機(jī)制的治療方案，但這些定達(dá)格列凈治療期間是否出現(xiàn)減重，隨后能X線吸收案的有效性受到了體重增加、低血糖癥、體液潴留和胃腸定法(DXA)，確認(rèn)體脂(FM)vs瘦體重(LM)(含體液成癥狀等副作用的影響。因此，尋找獲益-風(fēng)險比更佳的新體體重下降的相對貢獻(xiàn)JClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):10202型(T2DM的治療佳的T2DM患者接受達(dá)格列凈治療期間，通過測量身體成分的患者未能達(dá)到并維持血糖目標(biāo)(1-5)。盡管已有針探索達(dá)格列凈減重作用的潛。具體而言旨在T2DM多重病理生理機(jī)制中幾種機(jī)制的治療方案，但這些定達(dá)格列凈治療期間是否出現(xiàn)減重，隨后能X線吸收案的有效性受到了體重增加、低血糖癥、體液潴留和胃腸定法(DXA)，確認(rèn)體脂(FM)vs瘦體重(LM)(含體液成癥狀等副作用的影響。因此，尋找獲益-風(fēng)險比更佳的新體體重下降的相對貢獻(xiàn)。此外，還采用(MR)方法探一特定患者亞組中達(dá)格列凈對局部脂肪組織分布和肝脂質(zhì)腎臟作為潛在的治療靶點引起了研的，這要由于T2DM患者中腎的葡萄糖重吸收增加(6)。在正常條件下，腎臟每天可過濾和重吸收約180g的葡萄糖(7)。幾乎所有濾過葡萄糖均在的近曲小管內(nèi)被重吸收，主要這是一項在保加利亞、捷克、匈牙利、波蘭和瑞過鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2SGLT2導(dǎo)，但也家的40開展的國際多中心隨機(jī)平行雙盲安慰劑對SGLT1介導(dǎo)(8)。SGLT2抑制劑是一類新的口服降糖藥照的III期臨床研究，為期24周；研究還設(shè)有為期78周的擴(kuò)展藥物可通過促進(jìn)尿糖排泄的方式降低高血糖癥這種降期，擴(kuò)展期和患者設(shè)盲；該研究始于2009式獨立于胰島素或作用(9)2月13日，目前仍在進(jìn)行中。本文介紹前24周雙盲治療期達(dá)格列凈是一種高度選擇性SGLT2抑制劑(10)，作為的結(jié)果。圖1所示為主體研究和MR子研究招募的患者分布。藥治療(11)或與二甲雙胍(12)、格列美脲(13)或胰島素(14本研究的實施符合赫爾辛基和國際協(xié)調(diào)會議/藥物臨床試用時可改善T2DM患者的血糖控制。這些研究中一致地觀驗質(zhì)量管理規(guī)范指導(dǎo)原則的要求，并且已獲得參與中到患者體重中度下降構(gòu)和獨的批準(zhǔn)；本研究已在由于達(dá)格列凈可促進(jìn)尿糖排泄因而體重下降可能是由www(NCT00855166)。所有受試者均在進(jìn)入研究前簽署知情同意書A314例患者進(jìn)行主體研BMR132例患者進(jìn)行MR1例患者錯過導(dǎo)例患者按照的比例隨機(jī)分組并繼續(xù)接受開放二甲雙胍治療例患者按照的比例隨機(jī)分組并繼續(xù)接受開放二甲雙胍治療868340339例患者納入第2489例患者納入第24周分37例患者納入第24周分析30例患者納入第24周分析圖1主體研究(A)和MR子研究(B)的試驗流程示意圖?！板e誤入組”定義為不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的患者。*±21天787878785例患者未完成1例因贊助商行政方面原凈10mg+二甲雙胍治療期5例患者未完成3例出現(xiàn)不良事2例撤銷知情同42例患者開始為期24周的短期雙盲二甲雙胍2例患者未完成例依從凈10mg+二甲雙胍治療期8例患者未完成4例出現(xiàn)不良事1例不再符合研2例撤銷知情同152例患者未接受493例撤銷知情同意132例患者未接受隨機(jī)化1247例撤銷知情同意1BolinderetDapagliflozinEffectsonWeightandFatJClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020本研究的入選標(biāo)準(zhǔn)如T2DM患者；絕經(jīng)至少5的5575歲女性，或3075；糖化血紅蛋白研究體重指數(shù)(BMI)≥25kg/m2；體重＜120kg(因DXA設(shè)備所有研究終點均已預(yù)先設(shè)定。主要BolinderetDapagliflozinEffectsonWeightandFatJClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020本研究的入選標(biāo)準(zhǔn)如T2DM患者；絕經(jīng)至少5的5575歲女性，或3075；糖化血紅蛋白研究體重指數(shù)(BMI)≥25kg/m2；體重＜120kg(因DXA設(shè)備所有研究終點均已預(yù)先設(shè)定。主要終點為第24周總體限性)；入組之前12周內(nèi)僅接受穩(wěn)定劑量(≥1500mg/日)的二(TBW)與基線相比的變化。之間的體重評估方VETE長期擴(kuò)展期的安全性目標(biāo)包括骨礦物質(zhì)密度(BMD)變化納入BMD快速變化的患者可能，因不Cpdf)，根據(jù)制造商說明進(jìn)行；每一患者的每次測量都使用>8.5%)的患者將予以排除，以便實現(xiàn)長期患者保留最大化而需給予挽救治療，從而便于BMD評估的進(jìn)行。關(guān)于詳細(xì)的關(guān)鍵次要終點包括第24周腰圍和總FM(由DXA測量)與除標(biāo)準(zhǔn)，請參見補充數(shù)據(jù)1學(xué)會雜：線相比的變化，以及第24周體重下降幅度≥5%的患者比例探索性終點包括第24周時與基線相比，總LM(通過合格患者進(jìn)入為期2周的單盲、安慰劑導(dǎo)入期。患者在繼測量)、血糖指標(biāo)HbA1c和FPG、脂肪組織標(biāo)志物脂聯(lián)素素以及坐位收縮壓和舒張壓的變化續(xù)接二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上，按照1:1全部182例患者均已評估上述終點(主體研究)；此外分配接受雙盲的達(dá)格列凈10(早餐前或早餐在其中80例患者中進(jìn)行MR評估(MR子研究)，旨在評估第用周時與基線相比，腹內(nèi)脂肪組織(VAT)體積、皮下脂DXA和MR評估程胍治療禁用于腎功能損害患者，因而如果患者在任何時候該模型中包括總FM、總L包括體液和肌肉和總骨器有Hologic(3個中心arProdigy(11個中心)心(UppsalaOsteoporosisit根據(jù)兩個層UniversityHiaUppsala,Sweden)的監(jiān)督下，進(jìn)行DXA和女性)并使用4個平衡區(qū)組進(jìn)行量及設(shè)備的質(zhì)量控制。研究開始前化，以確保各組之間及各層次內(nèi)的患者數(shù)大致相當(dāng)?；颊邠?jù)阿斯利康提供的預(yù)定義、計算機(jī)生成的隨機(jī)化方案分配用制造商的質(zhì)控程序時，的常規(guī)實踐保持受研究治療。在24周雙盲治療期內(nèi)，患者、研究者或者阿斯利康或百時美施貴均無權(quán)獲知隨機(jī)化代碼便在研究開始之前校準(zhǔn)所有DXA設(shè)備。研究期間，各中持續(xù)將掃描資料送進(jìn)行集中讀片和分析格列凈VAT和SAT體積系采用全自動算法軸向腹部MRJClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020像學(xué)數(shù)據(jù)中的VAT和SAT節(jié)段(不包括肌間脂肪組織和骨血糖指標(biāo)的分析排除了挽救治療開始后的觀察結(jié)果。分)計算得出。采用單體積局部MR光譜法(333cm3關(guān)24周的血糖和非血糖指標(biāo)評估，上述排除數(shù)據(jù)以JClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020像學(xué)數(shù)據(jù)中的VAT和SAT節(jié)段(不包括肌間脂肪組織和骨血糖指標(biāo)的分析排除了挽救治療開始后的觀察結(jié)果。分)計算得出。采用單體積局部MR光譜法(333cm3關(guān)24周的血糖和非血糖指標(biāo)評估，上述排除數(shù)據(jù)以及體積，放置于肝右葉和膽管)測定HL含值將采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法(LOCF)進(jìn)行替換證實該技術(shù)具有良好的重現(xiàn)性(19)。更詳細(xì)的MR方法參見為檢測LOCF的基礎(chǔ)，完全隨機(jī)缺失(MCAR)假設(shè)的有效性，并探索缺失的有意義的數(shù)據(jù)非隨機(jī)缺失(MNR)的行通過收集不良事件(E采用國際醫(yī)學(xué)用語s-using-standard-sass13.0版MedDRA])、低血糖事件檢查、心電圖和體檢查，以及生命體征等數(shù)據(jù)的方式，進(jìn)行安全性和耐受性安全性分析（包括對BMD的事后分析），采用描述統(tǒng)估。此外，每次研究訪視時還對患者進(jìn)行積極詢問，以評學(xué)使用安全性分析集的數(shù)據(jù)進(jìn)行。關(guān)于樣本量計算請參提示生殖和UT)的體征。這回復(fù)，以及自發(fā)獲得的數(shù)據(jù)根據(jù)預(yù)定義的MedDRA術(shù)語列在數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行分類，該術(shù)語列表為提炎炎及相關(guān)生殖和UTI的相關(guān)內(nèi)容。此外，還患者分布情況見圖1，經(jīng)隨機(jī)分組后的患者有.義的MedDRA術(shù)語列表，對腎功能損害、腎功能衰竭、腎石和低血壓/脫水/低血容量等AEs進(jìn)行分類。此外，還對第同意書AE。研究人群各組之間統(tǒng)計學(xué)和基線特周總BMD(g/cm與基線相比的變化進(jìn)行事后評估。計劃1)；中止研究治療的患者與完成研究治療的患者請參見補充數(shù)據(jù)424MR評估數(shù)據(jù)可用的患者中對于主要終點和3項關(guān)鍵次要終點，采用封閉性檢驗程將I型錯誤率控制在≤0.05(雙側(cè))。如果主要終點具有P<0的顯著性，則采用Hoch-berg方法對關(guān)鍵的次要終點結(jié)果 1例安慰劑組，2行判讀(20與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組患者的第24周體重可模型Zhang等的方法對基線值和校正(21主要和鍵次要終點的P值，以及探索性終點的置信區(qū)間及名義P值本研究包括2個分析集：安全性分析集，包含所有接受至少統(tǒng)計學(xué)顯著的下降：達(dá)格列凈組校正平均TBW變化為-296kg[95區(qū)間(CI)：-351~-241]安劑組為-0.88kg[95%CI：-1.43~-0.34]，二者間的差異為劑量試驗藥品的患者組；全分析集，包含所有接受至少一-2.08kg，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(95CI：-2.84~-1.31；P00001)。在達(dá)格列凈組中，TBW與基量試驗藥品，且有至少一項療效指標(biāo)的基線值和≥1個基線的值，且經(jīng)隨機(jī)化分組的患者。由于MR評估是在不同研究前數(shù)周下降更快，之后逐漸下降，但在第24周之前尚心進(jìn)行的，因而相對于其他研究評估，起初為24周MR到坪值(圖2A)。達(dá)格列凈組中出現(xiàn)的這種體重變化模式定了±7天的時間窗。但是，有關(guān)數(shù)據(jù)已證實該狹窄時間窗發(fā)生背景是日隨機(jī)尿糖起始快速升高，并在此后保持穩(wěn)定，2002500mg/l(11-39mml/L)(圖2B但是體現(xiàn)體液減少的血尿素氮的變化模式不同：起始升高部分患者不可行，因而該時間窗已延長至±21天。的MR子研究的全分析集還納入了此擴(kuò)展時間窗內(nèi)的患者 BolinderetDapagliflozinEffectsonWeightandFatJClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020表 安慰劑+二甲達(dá)格列凈10mg+二甲雙患者 BolinderetDapagliflozinEffectsonWeightandFatJClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020表 安慰劑+二甲達(dá)格列凈10mg+二甲雙患者5140(44608±6592±62.9±4494060.6±858.0±63.7±平均值9189體格測量體重(kg)平均值BMI(kg/m)平均值BMI≥27kg/m[n(%)]BMI≥30kg/m[n(%)](cm)平均值±T2DM病程年)，平均值±SDHbA1c%)，平均值±SDFPGmg/d(mmol/L)]，平均值SD<1500mg/≥1500<2000mg/日≥2000mg劑量(mg)，平均值±隨機(jī)化時利尿劑的使用情況a微量蛋白CVD既往史bn血脂異常n(%)<30ml/mn?173≥30and<60ml/min?173≥60and<90ml/min?173≥90ml/min?1.7390.9±95.9±84.6±31.7±79(8660(651045±5.5±7.16±1496±25.1(8.3±92.1±98.1±84.7±32.1±7860105.6±60±719±0480±24.7(8.2±04150(541901±37036551989±36441326(2875(82537042177?510556(6130(3305434CVD疾?。籊FR=腎小球濾過基于安全性分析集的患者數(shù)不包括僅有高血壓 基于腎病膳食改良試驗公式計算 eGFR(ml/min/173m=186×肌酐(mg/dL)]×)-0.2030742[若為女性121[若為隨后迅速下降至穩(wěn)定水平2C-組間有顯著的相互作用(P=0.0481)；第24(-2.76kg，95%CI：-3.78~-1.74)TBW劑校正平均下降幅度大122kg95CI見顯著26.2%；95CI：15.5~36.7；P0.0001)。在基于模式混合模型的(假設(shè)達(dá)格列凈組中止研究的患者安慰劑組的未來疾病演變相同)靈敏度分析所得到的結(jié)果，針對TBW的LOCF分析結(jié)果相似(參見補充數(shù)據(jù)4)與安慰劑組相比達(dá)格列凈組第24周LM與基線相3A)，安慰劑校正后的kg(95%CI：-1.1~-0.1；名義P值=0.0211JClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020組FM的下降比例大于LM，但未對此進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗線相比的平均下降幅3B)，安慰劑校正后的差258.4cm3(95%CI：-448.1~-68.6；名義P184.9cm3(95%CI：-3597~-10.1；名義P0.0385)達(dá)格列凈組中VAT和SAT的絕對下降幅度相似，第24周格列凈組第24周HbA1c(安慰劑校正后差異：-95%CI：-0.42~-0.15；名義P<0.0001FPG(安慰校正后差異：17.1mg/dl；95%CI：-23.9~-10.2；名值0.0001)均出現(xiàn)下降(表2)，兩組中均無患VAT/SAT比率與基JClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020組FM的下降比例大于LM，但未對此進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗線相比的平均下降幅3B)，安慰劑校正后的差258.4cm3(95%CI：-448.1~-68.6；名義P184.9cm3(95%CI：-3597~-10.1；名義P0.0385)達(dá)格列凈組中VAT和SAT的絕對下降幅度相似，第24周格列凈組第24周HbA1c(安慰劑校正后差異：-95%CI：-0.42~-0.15；名義P<0.0001FPG(安慰校正后差異：17.1mg/dl；95%CI：-23.9~-10.2；名值0.0001)均出現(xiàn)下降(表2)，兩組中均無患VAT/SAT比率與基線相比的下降幅度為-0.03(95%制不佳而中止研究。在24周的雙盲治療期內(nèi)，1)慰劑校正后的差異：-0.04；95%CI：-0.09~0.00；名義P=0.0645)。值得注意的是，達(dá)格列凈組與安慰劑組之間，例女性患均為安慰劑組，并且均已納MR要接受挽救治療。達(dá)格列凈組與安慰劑組之間，脂聯(lián)素、素或收縮壓、舒張壓第24周與基線相比的平均變化均未高的患者都在達(dá)格列凈組所致的偶然結(jié)果。在達(dá)格列凈組差異(表2)。事后回歸分析結(jié)果表明，隨機(jī)尿糖排泄增加分別為2.35%和153%安慰劑校正差異為082%(952.971.33P0.4499與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組第24VATSAT達(dá)格列凈10mgA00-0-1-1-2-2-3-3-4LOCF-2.84~-組中出現(xiàn)至少一例嚴(yán)重AE(SAE)的患者比例更高(6.6%11%)，因AE中止研究藥物治療的患者比例更高(4.4%048周0.0(2管靜90B433221100-0化4%048周2231和543210-----C特別關(guān)注的在達(dá)格列凈組和安慰劑組中，分別有2例和3例患者了至少一次低血糖事件。無嚴(yán)重低血糖事件(嚴(yán)重的定義表3)生，無患者因低血糖事件而中止研究或中止研048周與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組中提炎15炎，以及相關(guān)生殖和下UT的不良事件的發(fā)生率圖2TBW(A)(kg)、隨機(jī)尿糖(B)(g/dL)和血尿素氮(C)(mg/dL)的變化。*,比的校正平均變化及95%CI，上述數(shù)據(jù)基于全分析集(并且包括挽救治療后的數(shù)據(jù))，根據(jù)協(xié)方差分?,SD，基于安全性分析集(并且包括挽救治療后的數(shù)據(jù))得出。高(3)。在達(dá)格列凈組中，女性[2/42例(4.8%)]中生殖的[1/49例(2.0%)]；與此類似，女隨機(jī)尿糖的變化總體重的變化 BolinderetDapagliflozinEffectsonWeightandFatJClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020表安慰劑+二甲雙胍(N=達(dá)格列凈10mg+二甲雙胍(N=基線平均與基 BolinderetDapagliflozinEffectsonWeightandFatJClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020表安慰劑+二甲雙胍(N=達(dá)格列凈10mg+二甲雙胍(N=基線平均與基線相比的校正平均變化差異的雙側(cè)95CI差異的P基線平均與基線相比的校正平均變化差異的雙側(cè)95CI差異的P體重下降幅度≥5%的患者校正比例差異的雙側(cè)95CI差異的Pn基線平均與基線相比的校正平均變化差異的雙側(cè)95CI差異的名義PFPG[mg/dl(mmol/L)]基線平均與基線相比的校正平均變化差異的雙側(cè)95CI---00143-33---2.22~-07415.5%~36---0-0.42至-0149.62.4147.9-14.7(--17.1(-(-1.33~-脂聯(lián)素n基線平均與基線相比的校正平均變化差異的雙側(cè)95CIn基線平均與基線相比的校正平均變化差異的雙側(cè)95CI差異的名義P坐位收縮壓/舒張壓(mmHg)基線平均與基線相比的校正平均變化差異的雙側(cè)95CI差異的名義P---446223-2--5.92-2.7/--2.8/-LOCF24Hcbrg程序計算顯著性數(shù)據(jù)以基于全分析集(及LOCF值，并且包括挽救治療后的數(shù)據(jù))，根據(jù)對數(shù)回歸及Zhang方法推導(dǎo)出的校正百分比數(shù)據(jù)以基于全分析集(及LOCF值，但不包括挽救治療后的數(shù)據(jù))，根據(jù)協(xié)方差分析推導(dǎo)出的第24周與基線相比的校正平均變化[5/42(11.9%)]下UTI率亦高于[1/49第24周，達(dá)格列凈組中的血細(xì)胞比容和血尿素氮可見0)]。無腎或提示腎功能損害腎功能衰竭或微升高，腎肌酐清除率可見降低肌酐或估計腎小石的AE的。達(dá)格列凈組中，1例患者出現(xiàn)低血濾過率均未見具有臨床意義的變化，尿酸可見降低(參JClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):10200.006g/cm2(95CI0.030~0.041)見補充數(shù)據(jù)6)。第4周和第8周，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)可見增多但與第24周安慰劑組的觀察結(jié)果相比未見顯著性差異(參補充數(shù)據(jù)6)。1例患者第24周的血細(xì)胞比容值為55.2%，但該患者并未出現(xiàn)任何血栓栓塞事件。坐位心率未見變化(參見第24周，達(dá)格列凈10mg組的TBW經(jīng)安慰劑校正的下幅度為2.1kg，并且達(dá)格列凈10mg治療有助于改善經(jīng)二甲JClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):10200.006g/cm2(95CI0.030~0.041)見補充數(shù)據(jù)6)。第4周和第8周，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)可見增多但與第24周安慰劑組的觀察結(jié)果相比未見顯著性差異(參補充數(shù)據(jù)6)。1例患者第24周的血細(xì)胞比容值為55.2%，但該患者并未出現(xiàn)任何血栓栓塞事件。坐位心率未見變化(參見第24周，達(dá)格列凈10mg組的TBW經(jīng)安慰劑校正的下幅度為2.1kg，并且達(dá)格列凈10mg治療有助于改善經(jīng)二甲胍治療控制不佳的超重T2DM患者的血糖控制情況。與許多臨床試驗一樣，這些患者也接受一般性飲食和運動議。TBW的這種變化幅度與對22項隨機(jī)對照試驗(這些試驗旨在探索T2DM患者接受特定飲食和/或運動干預(yù)1-5年的g/cm2，第24周與基線相比的平均變化分別為-0.194和的體重下降估值(1.7kg)相似，與其-0.200g/cm2，第24格列凈組與安慰劑組相比的平均達(dá)格列凈治療研究中10mg劑量所觀察到的安慰劑校正幅度(1.0- kg)相似(11–14)。需要提供更長期數(shù)據(jù)來明A達(dá)格列凈10mg+二甲雙0肥胖，尤其是內(nèi)臟/腹部肥胖(25)胰島素抵-0(26(27)高風(fēng)險(28,29)-0-1多治療藥物會導(dǎo)致體重增加(磺脲類藥物、胰島素-0噻唑烷二酮類藥物)，部分藥物對體重?zé)o影響(二甲雙胍、-1-2肽基肽酶-4抑制劑和阿卡波糖)，僅有極少數(shù)藥物會導(dǎo)致-2重下降[胰高血糖素樣肽(GLP)-1類似物](30)。研究中達(dá)-2列凈組TBW的變化與GLP-1類似物艾塞那肽和利拉-1-3所達(dá)到的2-3kg降低幅度相似(31)，GLP-1-3-4B達(dá)格列凈10mg+二甲雙好等優(yōu)點的新型降糖藥將代表T2DM治療的突破對于一系列用于治療T2DM患者的降糖藥，研0-39已開展了旨在評估FMLM變化的身體成分研究。噻-121--297體液增加(32-34)，后者可能增加此類藥物的外周水腫和心力衰竭風(fēng)險。盡管GLP-1類似物可降低TBW，但關(guān)于--306那肽(35,36)和利拉魯肽(16,37)的近期研究結(jié)果已-明，僅與格列美脲相比時FM可見統(tǒng)計學(xué)顯著的變化，而與慰劑相比時則未見此類變化。與這些研腹內(nèi)皮下-凈與安慰劑相比可顯著降低TBW和DXAFM。在達(dá)格圖3A治療后第24周DXAFM和LM的變化；BMR子研究，第24周AT和SAT體積與基線相比的平均變化N代表全分析集(A)或MR子研究全分析集(B)中納入的患者數(shù)；n分析集(A)或MR子研究全分析集(B)中基線值和第24周(LOCF法)數(shù)值未缺失的患者數(shù)。據(jù)為與基線相比的校正平均變化及95%I，由全分析集(及LOCF值，并且包括挽救治療后的數(shù)據(jù))的數(shù)據(jù)根據(jù)協(xié)方差分析推導(dǎo)得出。各項參數(shù)的基線值如下FM：331kg(安慰劑組)vs336kg(達(dá)格列凈組)；LM：556kg(安慰劑組)vs562kg(達(dá)格列凈組)；VAT：27982cm(安慰劑組)vs32420cm(達(dá)格列凈組)；SAT46793cm(安慰劑組)vs45822cm3(*FM：-148kg(95%CI：-222~-074；P=00001)；?LM：-060kg(95%CI：-110~-010；名義P值=00211)；?VAT-2584cm(95CI-4481~-686；名義P00084)；§,-1849m(95CI：-3597~-101名義P00385治療引起的體重下降中，約2/3可歸因于脂肪量減少(FMLM：-2.2vs-1.1kg)；而安慰劑組的體重下降，約1/2歸因于脂肪量減少(FMvsLM：0.74vs0.6kg)。此外達(dá)格列凈治療引起的TBW、FM和腰圍下降的發(fā)生BolinderetDapagliflozinEffectsonWeightandFatJClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020表324周雙盲治療期內(nèi)出現(xiàn)AE的患者數(shù)、出現(xiàn)任意一組中發(fā)生率≥2%的AE的患者數(shù)，以及出現(xiàn)特別關(guān)注的AE的患者數(shù)總結(jié)安慰劑+二甲雙胍(N=達(dá)格列凈10mg+二甲雙胍(N=出現(xiàn)AE的患者數(shù)(%)總≥1例≥1例研究治療相關(guān)的36501000399BolinderetDapagliflozinEffectsonWeightandFatJClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020表324周雙盲治療期內(nèi)出現(xiàn)AE的患者數(shù)、出現(xiàn)任意一組中發(fā)生率≥2%的AE的患者數(shù)，以及出現(xiàn)特別關(guān)注的AE的患者數(shù)總結(jié)安慰劑+二甲雙胍(N=達(dá)格列凈10mg+二甲雙胍(N=出現(xiàn)AE的患者數(shù)(%)總≥1例≥1例研究治療相關(guān)的36501000399(916014≥1例≥1例研究治療相關(guān)的導(dǎo)致中止研究治療的SAE導(dǎo)致中止研究治療的AE出現(xiàn)任意一組中發(fā)生率≥2%的AE的患者數(shù)(%)鼻咽炎高血540010522643222110心絞炎導(dǎo)致中止研究藥物治3021020200生殖的癥狀和體征00003111瘙腎功能損害/腎功能衰竭/尿低血壓210001000622110001/骨折N代表安全性分析集(并且包括挽救治療后的數(shù)據(jù))中納入根據(jù)第130版MedDRA基于最終的MedDRA，毛 或血漿葡萄糖水平低于30mmol/L，并且在給予葡萄糖或胰高血糖素后迅速恢復(fù)。輕微低血糖定義為癥 或血漿葡萄糖水平低于35mmo/L(不論是否需外部 或血漿葡萄糖水平低于35mmol/L且不符合嚴(yán)重發(fā)作定義。其他低血糖定義這些事件代表一系列預(yù)定義的用 或UTI。研究方案要求研究者積極詢問受試者以獲得這些數(shù)據(jù) 隨機(jī)尿糖排泄持續(xù)增加，而這本身與TBWFM下降顯精細(xì)的腹部脂肪組織體積自動MR影像學(xué)評估方法評估相關(guān)。該結(jié)果支持下列DXA現(xiàn)，即脂肪組織體積；評估結(jié)果顯示與安慰劑相比，達(dá)格列凈非體液減少)是導(dǎo)致這些變化的主要原因。但是，體液著性降低VAT和SAT體積。HL含量、脂聯(lián)素和瘦素缺。對達(dá)格列凈治療可能增加提炎 炎，以相關(guān)生殖和下UT的癥狀、體征，這些不噻唑烷二酮類藥物引起的FM增加由SAT增加所致，事件主要見于女性。在既往達(dá)格列凈研究中，已有這些指VAT未見統(tǒng)計學(xué)顯著性變化(3334)。盡管利拉魯肽可降性事件；在這些研究中，常規(guī)治療有效，并且極少VATSAT據(jù)單層計算機(jī)斷層掃描測患者因這些事件而中止研究(1213)JClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020比容變化和體液減少與達(dá)格列凈之間的潛在相關(guān)性。其他究正在進(jìn)行之中，以便明確該效應(yīng)的作用機(jī)制。盡管細(xì)胞比容升高表明達(dá)格列凈可增加血栓栓塞JClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020比容變化和體液減少與達(dá)格列凈之間的潛在相關(guān)性。其他究正在進(jìn)行之中，以便明確該效應(yīng)的作用機(jī)制。盡管細(xì)胞比容升高表明達(dá)格列凈可增加血栓栓塞通訊作者再版要求JanBolinder授件的發(fā)生率。盡管達(dá)格列凈治療可導(dǎo)致血尿素氮升高和估DepartmentofEndocrinology,Metabolism,andDiabetes,肌酐清除率降低，但坐位心率或估計腎小球濾過率均未見KarolinskaUniversityHospitalHuddinge,Karolinska意義的變化；此外，亦無腎功能損害或腎功能衰竭AE的14186Stockholm,。綜上所述，這些結(jié)果表明，達(dá)格列凈與脫水或J.K.已收到阿斯利康公司提供的開展本文所依損害無。J.BJKJL.、JWAM.LSP.理念的構(gòu)思與設(shè)計。J.B.、?.L.和J.K.參與數(shù)據(jù)收集。AM.L.參與研究監(jiān)督。JB.、?L.、JK.、LJ.、JW.、A.M.L.、J.SS.P.J.S.J.B.、?.L.、J.K.、LJJ.W.、A.M.LJ.S.S.P變化， BMD快速變化的潛致TBW變化的顯著性影響提供解釋。披露概要J.B護(hù)理、美敦力斯差異不太可能會對這些結(jié)果產(chǎn)生影講費用。?.L.已收到阿斯利康公司提供的顧問和/費出本研究。第三本研究中的基線HbA1c用。J.K.已收到阿斯利康公司提供的研究基金。JW已收凈治療HbA1c化幅度不大。有意阿斯利康、安斯泰來、百時美施貴寶生HbA1c，旨利，費用。L.J.A.M.LJ.SS.P人是阿斯利康公司腹的影響。需要開展全面熱量測定和液體平1Alvarez,MavrosP,NoceaG,AlemaoE,AlexanderYinD2008Glycaemiccontrolamongpatientswithtype2組之間相似。此外，之前開展的一項研究未能fectivenessandCarePatternsofDiabetesManagement(RECAPDM)study.DiabetesObesMetab10(Suppl1)8–15HarrisSB,Ekoe′JM,ZdanowiczY,Webster-BogaertS2005二甲雙胍之間存在藥代動力學(xué)相互作用(22)。第五探支持主要和次要分析，但并未進(jìn)行合理的校正以進(jìn)行cemiccontrolandheCanadianprimarycare(resultsofthediabetesinCanadaevaluationstudy).DiabetesResClinPract70:90–97HoergerTJ,SegelJE,GreggEW,SaaddineJB2008IsglycemiccontrolimprovinginU.S.adults?DiabetesCare31:81–86blA,MataM,Eschwe`geE2002Evaluationofriskfactors綜上所述，本研究證實，對于超重的T2DM患者，developmentofcomplicationstologia45:S23–S28ypeIIdiabetesinEurope.用達(dá)格列凈10mg/日+二甲雙胍聯(lián)合治療24周可顯5TangL,ChenX,ChenH,ZhaoL,HuS2003Thefinancing降低體重并改善血糖控制，這些結(jié)果與其他達(dá)格列凈oftreatmentofdiabetes-IIanditssymptominurbanChinaChinHealthEcon12:21–23DefronzoRA2009BantingLecture.Fromthetriumvirateto究結(jié)果一致。大多數(shù)體重變化是因脂肪減少所致，與安ominousoctet:aradigmforthetreatmentoftype2mellitusDiabetes非常感謝inScienceniatilrKluwernddisease. ernMed261:32–HummelCS,LuC,LooDD,HirayamaBA,VossAA,WrightBolinderetDapagliflozinEffectsonWeightandFatJClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020diabetes:aysis.AmJMed2011GlucosetransportbyhumanrenalNa/D-gluosecotrans-portersSGLT1andSGLT2AmJPhysiolCellPhysiol300:C14–C219.NairS,WildingJP2010Sodiumglucosecotransporter2nhibitorsasanewtreatmentfordiabetesmellitus.JClinEndocrinolMetab95:34–42FreemantleN,HolmesJ,HockeyA,KumarS2008Howstrongtheassotionnabdominalobesityandtheincidenceof2JClinPractGastaldelliA,CusiK,PettitiM,HardiesJ,MiyazakiY,Berria,SironiAM,CersosimoE,FerranniniE,DefronzoBolinderetDapagliflozinEffectsonWeightandFatJClinEndocrinolMetab,March2012,97(3):1020diabetes:aysis.AmJMed2011GlucosetransportbyhumanrenalNa/D-gluosecotrans-portersSGLT1andSGLT2AmJPhysiolCellPhysiol300:C14–C219.NairS,WildingJP2010Sodiumglucosecotransporter2nhibitorsasanewtreatmentfordiabetesmellitus.JClinEndocrinolMetab95:34–42FreemantleN,HolmesJ,HockeyA,KumarS2008Howstrongtheassotionnabdominalobesityandtheincidenceof2JClinPractGastaldelliA,CusiK,PettitiM,HardiesJ,MiyazakiY,Berria,SironiAM,CersosimoE,FerranniniE,DefronzoMengW,EllsworthBA,NirschlAA,McCannPJ, M,2007Relationshipnhepatic/visceralfatandhepaticRN,WuG,M,MorrisonEP,BillerSA,ZahlerR,innondiabeticandtype2diabeticsubjects.PP,PullockaranA,HaganDL, anN,TaylorJR,ology133:496MT,HumphreysWG,KhannaA,DiscenzaL,RobertsonJG,GrundySM2008Metabolicsyndromepandemic.ArteriosclerThrombVascBiol28:629–636deKoningL,Merchan ,PogueJ,AnandSS2007Waistcircum-ferenceandwaist-to-hipratioaspreditorsofardiovascularA,HanS,WetterauJR,JanovitzEB,OP,WhaleyJM,burnWN2008Discoveryofdapagliflozin:apotent,selectiverenalsodium-dependentglucosecotransporter2(SGLT2)inhibitorforthetreatmentoftype2diabetsJMedChem51:1145–1149FerranniniE,RamosSJ,SalsaliA,TangW,ListJF2010Dapagli-BaysHE2011ysisofprospectivestudes.EurHeartJ28:850ype2diabeticpatientswithinadequateopathyis“sickfat”acardiovascularcemiccontrolbydietandexercise:arandomized,JAmCollCrdiolplacebo-controlled,phase3trial.DiabetesCare12.BaileyCJ,GrossJL,PietersA,BastienA,ListJF2010Effectofdapagliflozininpatientswithtype2diabeteswhohaveinadequateHermanenK,MortenseLS2007Bodyweightchangesassontihyperglycaemiccebo-controlledtrial.Lancet375:2223–2233lind,WildingJP,HardyK2011Glucagon-likepeptide-1type2diabetes.BMJ342:d410oguesStrojekK,YoonKH,HrubaV,ElzeM,LangkildeAM,ParikhS2011Effectofdapagliflozininpatientswithtype2diabeteswhohaveinadequateglycaemiccontrolwithglimride:aBasuA,JensenMD,McCannF,MukhopadhyayD,JoynerMJ,RizzaRA2006Effectsofpioglitazoneversusglipizideonbodydistribution,bodywatercontent,andhemodynamicsabetes.DiabetesCare29:510–514ype2k,lind,placebo-controlledtrial.DiabetesMetab13:928CareyDG,CowinGJ,GallowayGJ,JonesNP,RichardsJC,BiswasN,DoddrellDM2002EffectofrosiglitazoneoninsulinWildingJP,NorwoodP,T’joenC,BastienA,ListJF,FiedorekFT2009Astudyofdapagliflozininpatientswithtype2diabetesre-ceivinghighdosesofinsulinplusinsulinsensitizers:applicabilityofanovelinsulin-independenttreatment.DiabetesCare32:1656–CockcroftDW,GaultMH1976Predictionofcreatinineclearancefromserumcreatinine.Nephron16:31–41JendleJ,NauckMA,MatthewsDR,FridA,HermansenK,DuringM,ZdravkovicM,StraussBJ,GarberAJ2009Weightlosswithandbodyype2diabeticpatients[corrected].Res[Erratum(2002)10:followingtableofcontents]10:1008SmithSR,DeJongeL,VolaufovaJ,LiY,XieH,BrayGA2005ofpioglitazoneonbodyitionandenergyexpenditure:adomizedcontrolledtrial.Metabolism54:24BunckMC,DiamantM,EliassonB,Corne′rA,ShaginianRM,HeineRJ,TaskinenMR,Yki-Ja¨rvinenH,SmithU2010Exenatideaffectscirculatingcardiovascularriskbiomarkersindependentlyli