化學(xué)工藝制藥學(xué)02-chapter-02路線設(shè)計(jì)和選擇課件

第二章藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇1第一節(jié)概述第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)第三節(jié)藥物工藝路線的評價(jià)與選擇2化學(xué)制藥工藝學(xué)第一節(jié)概述研究對象基本概念理想的藥物工藝路線3化學(xué)制藥工藝學(xué)

工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對象1、即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigationalnewdrug，IND）的成本等經(jīng)濟(jì)問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。4化學(xué)制藥工藝學(xué)2、專利即將到期的藥物

藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強(qiáng)的競爭力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。

3、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物

某些活性確切老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益。5化學(xué)制藥工藝學(xué)7化學(xué)制藥工藝學(xué)8化學(xué)制藥工藝學(xué)

第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)要求：經(jīng)濟(jì)有效藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)（選擇）研究內(nèi)容：針對已確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物,研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。9化學(xué)制藥工藝學(xué)10化學(xué)制藥工藝學(xué)11化學(xué)制藥工藝學(xué)12化學(xué)制藥工藝學(xué)1.類型反應(yīng)法定義：指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行藥物合成設(shè)計(jì)的思考方法。適用范圍（1）主要包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法；

（2）功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反應(yīng)單元。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。13化學(xué)制藥工藝學(xué)例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）

C－N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。14化學(xué)制藥工藝學(xué)Grignard反應(yīng)①Grignard試劑的制備烷基鹵化鎂（Grignard試劑）回顧15化學(xué)制藥工藝學(xué)例：伯醇仲醇叔醇多一個(gè)碳的羧酸與碳氧雙鍵的反應(yīng)16化學(xué)制藥工藝學(xué)Grignard試劑與酯的反應(yīng)

酯與格氏試劑的反應(yīng)是制備含有兩個(gè)相同烴基的3°醇的好方法。慢于酮，生成的酮不能存在于體系中：

注意17化學(xué)制藥工藝學(xué)

此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。18化學(xué)制藥工藝學(xué)Friedel－Crafts反應(yīng)（弗里德-克拉夫茨反應(yīng)）線路2

此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點(diǎn)：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時(shí)間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。19化學(xué)制藥工藝學(xué)線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體2－5。盡管此路線長，但是實(shí)踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts20化學(xué)制藥工藝學(xué)例2：-受體阻斷劑塞利洛爾（celiprolol，2-17）的合成

21化學(xué)制藥工藝學(xué)2.分子對稱法分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中相同兩個(gè)部分進(jìn)行合成。例1雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚22化學(xué)制藥工藝學(xué)水合肼還原23化學(xué)制藥工藝學(xué)例2：四甲基吡嗪，根據(jù)其分子內(nèi)對稱性和雜環(huán)吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2為原料合成24化學(xué)制藥工藝學(xué)例3：肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘25化學(xué)制藥工藝學(xué)例3：抗麻風(fēng)病藥克風(fēng)敏26化學(xué)制藥工藝學(xué)27化學(xué)制藥工藝學(xué)3.追溯求源法從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法稱為追溯求源法，又稱倒推法或逆向合成分析（retrosynthesisanalysis）。注意：應(yīng)該追溯到市場能夠保證供應(yīng)的起始原料!!!28化學(xué)制藥工藝學(xué)例：抗真菌藥益康唑分子中有C-O和C-N兩個(gè)拆鍵部位，可從a、b兩處追溯其合成的前一步中間體。29化學(xué)制藥工藝學(xué)30化學(xué)制藥工藝學(xué)（2-31）的前體化合物為-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由間二氯苯與氯乙酰氯經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)制得間二氯苯可由間二硝基苯還原得間二氨基苯，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應(yīng)制得31化學(xué)制藥工藝學(xué)以間二硝基苯和對氯甲苯為起始原料合成益康唑的合成路線32化學(xué)制藥工藝學(xué)33化學(xué)制藥工藝學(xué)追溯求源法適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計(jì)，如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時(shí)，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應(yīng)得到。34化學(xué)制藥工藝學(xué)Diels-Alder反應(yīng)含有一個(gè)活潑的雙鍵或叁鍵的化合物(親雙烯體)與共軛二烯類化合物(雙烯體)發(fā)生1,4-加成，生成六員環(huán)狀化合物這個(gè)反應(yīng)極易進(jìn)行并且反應(yīng)速度快，應(yīng)用范圍極廣泛，是合成環(huán)狀化合物的一個(gè)非常重要的方法。帶有吸電子取代基的親雙烯體和帶有給電子取代基的雙烯體對反應(yīng)有利。回顧35化學(xué)制藥工藝學(xué)止血藥氨甲環(huán)酸（凝血酸，Tranexamicacid)Diels－Alder反應(yīng)氰化，氫還原36化學(xué)制藥工藝學(xué)Claisen-Schmidt反應(yīng)

一個(gè)無a-氫原子的醛與一個(gè)帶有a-氫原子的脂肪族醛或酮在稀氫氧化鈉水溶液或醇溶液存在下發(fā)生縮合反應(yīng),并失水得到α,?-不飽和醛或酮:

反映機(jī)理回顧37化學(xué)制藥工藝學(xué)姜黃素（Curcumin)乙酰丙酮香蘭醛Claisen-Schmidt反應(yīng)OO38化學(xué)制藥工藝學(xué)四、模擬類推法

對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)。39化學(xué)制藥工藝學(xué)祛痰藥杜鵑素（Farreol）和紫花杜鵑素（Mateucinol）都屬于二氫黃酮類化合物。40化學(xué)制藥工藝學(xué)Houben-Hoesch反應(yīng)

霍本-赫施酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進(jìn)行水解，得到?；踊蝓；用眩?/p>

回顧目前機(jī)理不詳41化學(xué)制藥工藝學(xué)查耳酮Claisen-schmidtFriedel-crafts42化學(xué)制藥工藝學(xué)

小檗堿（黃連素，berberine，(2-73）)的合成模擬帕馬丁和鎮(zhèn)痛藥四氫帕馬丁硫酸鹽（延胡索乙素）的合成方法。

它們都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有異喹啉環(huán)的特點(diǎn)。43化學(xué)制藥工藝學(xué)Bischler-Napieralski合成法

比西勒-納皮斯基合成法

苯乙胺與羧酸或酰氯反應(yīng)形成酰胺，然后在脫水劑如五氧化二磷等作用下，脫水關(guān)環(huán)，再脫氫得1-取代異喹啉化合物回顧44化學(xué)制藥工藝學(xué)反應(yīng)機(jī)理45化學(xué)制藥工藝學(xué)Pictet-Spengler合成法

皮克特-施彭格勒反應(yīng)

回顧46化學(xué)制藥工藝學(xué)反應(yīng)機(jī)理47化學(xué)制藥工藝學(xué)48化學(xué)制藥工藝學(xué)1969年Muller等發(fā)表了巴馬汀的合成法。二氫巴馬汀巴馬汀Picter-spengler49化學(xué)制藥工藝學(xué)參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗(yàn)成功。50化學(xué)制藥工藝學(xué)例：氟羅沙星和加替沙星的合成諾氟沙星（norfloxacin，2-85）、環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，2-86）、氟羅沙星（fleroxacin，2-87）、加替沙星（gatifloxacin，2-88）51化學(xué)制藥工藝學(xué)構(gòu)建吡酮酸環(huán)的兩種主要方法

（1）取代芳胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯（EMME，2-89）縮合成環(huán)52化學(xué)制藥工藝學(xué)諾氟沙星（2-85）的合成路線

53化學(xué)制藥工藝學(xué)氟羅沙星（2-87）的合成路線54化學(xué)制藥工藝學(xué)（2）經(jīng)取代芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)成環(huán)，離去基團(tuán)為鹵素或硝基55化學(xué)制藥工藝學(xué)環(huán)丙沙星（2-86）的合成路線2,4-二氯-5-氟苯甲酸（2-92）、-環(huán)丙胺丙烯酸甲酯（2-93）56化學(xué)制藥工藝學(xué)加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成路線①以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸（2-95）為起始原料

57化學(xué)制藥工藝學(xué)②以2,3,4,5-四氟苯甲酸（2-98）為起始原料58化學(xué)制藥工藝學(xué)以非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2-2）為例。

第三節(jié)藥物合成工藝路線的評價(jià)與選擇按照原料不同，可將（2-2）的合成路線歸納為5類27條59化學(xué)制藥工藝學(xué)（1）以4-異丁基苯乙酮（2-100）為原料，合成（2-2），共11條路線60化學(xué)制藥工藝學(xué)61化學(xué)制藥工藝學(xué)（2）以異丁基苯（2-101）為原料，共7條路線62化學(xué)制藥工藝學(xué)（3）以4-異丁基苯丙酮（2-102）為原料，共3條路線63化學(xué)制藥工藝學(xué)（4）以4-溴代異丁基苯（2-103）為原料，共4條路線64化學(xué)制藥工藝學(xué)（5）分別以4-異丁基苯甲醛（2-104）和4-異丁基甲苯（2-105）為原料，2條路線65化學(xué)制藥工藝學(xué)一.藥物合成工藝路線的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)理想情況：①化學(xué)合成途徑簡潔②所需的原輔材料品種少且易得③中間體容易提純④反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行⑤設(shè)備條件要求不苛刻⑥“三廢”少且易于治理⑦操作簡便⑧收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好66化學(xué)制藥工藝學(xué)實(shí)際工作中：藥物合成路線的評價(jià)藥物合成路線的評價(jià)方法是化工技術(shù)經(jīng)濟(jì)評價(jià)。這里只作簡單介紹。包括下列幾點(diǎn)。1.產(chǎn)品質(zhì)量藥物質(zhì)量是否能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)？包括主要成分的含量和微量雜質(zhì)的含量。2.原料來源 任何一個(gè)藥物生產(chǎn)項(xiàng)目在建成之后，如果其原料來源沒有保證，就會(huì)危及其生產(chǎn)的正常進(jìn)行，影響投資效果，嚴(yán)重的甚至無法生產(chǎn)，使投資成為無效投資，造成重大損失。所以要考察原料來源能否保證。3.設(shè)備因素設(shè)備因素就是指設(shè)備本身的技術(shù)條件和對設(shè)備的要求。要考察所需的生產(chǎn)設(shè)備是否容易得到？操作條件是否很苛刻？是標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備還是非標(biāo)設(shè)備？價(jià)格如何？4.“三廢”情況“三廢”的處理，實(shí)際是一個(gè)消極的辦法。要防止“三廢”的污染，積極的辦法是將“三廢”消化在生產(chǎn)過程之中，設(shè)計(jì)低“三廢”工藝或無害化工藝，既提高了資源利用率，又防止了對環(huán)境的污染。

67化學(xué)制藥工藝學(xué)5.工藝條件工藝步驟是否簡短？工藝條件是否溫和？是否容易在工業(yè)上實(shí)現(xiàn)？6.能量的回收和綜合利用制藥工業(yè)同其它化學(xué)工業(yè)一樣，是高能耗型工業(yè)，所耗的能源除作為燃料動(dòng)力外，有一部分直接用作了生產(chǎn)原料。因此，要評價(jià)能量利用情況，選擇能量利用率高的工藝路線。7.生產(chǎn)成本 預(yù)測達(dá)到相同生產(chǎn)規(guī)模下，相似的生產(chǎn)環(huán)境下，單位產(chǎn)品的成本。這是最關(guān)鍵的評價(jià)因素。當(dāng)然，因?yàn)槭穷A(yù)測，所以存在一定的誤差。 生產(chǎn)成本包括8個(gè)方面的內(nèi)容：原材料和輔助材料費(fèi)；燃料動(dòng)力費(fèi)；生產(chǎn)工人工資及附加費(fèi)；副產(chǎn)品回收收入；車間經(jīng)費(fèi)；企業(yè)管理費(fèi)；營業(yè)外損益；銷售費(fèi)用。68化學(xué)制藥工藝學(xué)二、藥物合成工藝路線的選擇（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇（1）Gattermann反應(yīng)

（2）Gattermann-Koch反應(yīng)

（3）Friedel-Crafts反應(yīng)甲酰氯為酰化劑，在三氟化硼催化下向苯環(huán)上引入醛基，收率在50-78%之間。

（4）二氯甲基醚類作甲?；噭?，進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，收率約在60%左右。69化學(xué)制藥工藝學(xué)（5）Vilsmeier反應(yīng)，收率70%~80%。（6）應(yīng)用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基(反應(yīng)需20h以上，副反應(yīng)多，收率低）（7）應(yīng)用Duff反應(yīng)在酚類化合物的苯環(huán)上引入醛基。若R=OCH3,alkyl,甲酰化發(fā)生在羥基的對位；若R=H，則甲?；诹u基的鄰位，收率15%~20%。(反應(yīng)易于控制）70化學(xué)制藥工藝學(xué)兩種不同的反應(yīng)類型，即“平頂型”反應(yīng)（圖2-1a）和“尖頂型”反應(yīng)（圖2-1b）圖2-1“平頂型”反應(yīng)和“尖頂型”反應(yīng)示意圖71化學(xué)制藥工藝學(xué)◆平頂型反應(yīng)：易控制、易實(shí)現(xiàn)、副反應(yīng)少◆尖頂型反應(yīng)：難控制、條件苛刻、副反應(yīng)多最佳反應(yīng)條件收率最佳反應(yīng)條件收率72化學(xué)制藥工藝學(xué)（二）合成步驟和總收率

了解反應(yīng)步驟數(shù)量和計(jì)算反應(yīng)總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法，這里有“直線方式”和“匯聚方式”兩種主要的裝配方式。（1）“直線方式”（linearsynthesis或sequentialapproach）

73化學(xué)制藥工藝學(xué)（2）“匯聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）

74化學(xué)制藥工藝學(xué)假定每步的收率都為90%時(shí)的兩種方式的總收率“直線方式”總收率為(0.90)9x100%=38.74%75化學(xué)制藥工藝學(xué)“匯聚方式”總收率為(0.90)5x100%=59.05%76化學(xué)制藥工藝學(xué)（三）、原輔材料供應(yīng)選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價(jià)廉易得。利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和功能基的利用程度；

77化學(xué)制藥工藝學(xué)（四）、原輔材料更換和合成步驟改變更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線重要工作之一，它也是生產(chǎn)企業(yè)競爭的重要內(nèi)容。78化學(xué)制藥工藝學(xué)1.如需用乙醚等低沸點(diǎn)、易燃、易爆的有機(jī)溶劑，在夏季高溫時(shí)只得停產(chǎn)；可用四氫呋喃或混合溶劑替代。2.用氫硼化鉀替代價(jià)格昂貴的氫化鋁鋰應(yīng)用氫硼化鉀有不易吸濕，在空氣中較穩(wěn)定和在我國價(jià)格也較低廉等優(yōu)點(diǎn)。79化學(xué)制藥工藝學(xué)3.安定藥泰爾登舊工藝主產(chǎn)物副產(chǎn)物NaNO2,HCl80化學(xué)制藥工藝學(xué)改進(jìn)后對氯苯硫酚濃硫酸避免了異構(gòu)體的生成81化學(xué)制藥工藝學(xué)4.殺菌藥新潔爾陰舊工藝+Br-缺點(diǎn)：N,N-二甲基卞胺是從氯苯與烏洛托品、甲酸反應(yīng)制得，或從氯卞與二甲胺直接制得，合成路線長；且制備十二烷基溴的后處理存在工藝上的困難，如乳化，分層不清。改進(jìn)后+Br--十二烷基二甲胺溴卞N-十二烷基-N,N-二甲基芐基溴化胺82化學(xué)制藥工藝學(xué)5.克霉唑合成中的最后一步縮合反應(yīng)，一般需在無水條件下進(jìn)行，但在生產(chǎn)中因采用丙酮、乙腈為溶劑，這些溶劑含水量不穩(wěn)定，影響克霉唑粗品的質(zhì)量。改進(jìn)后

可利用疏水性有機(jī)溶劑和水進(jìn)行兩相間反應(yīng)，即反應(yīng)中采用苯作為有機(jī)相，使原料和反應(yīng)物都隱藏在有機(jī)相中。83化學(xué)制藥工藝學(xué)6.中藥葛根是常用祛風(fēng)解藥物，其有效成分為葛根大豆甙元；已用于治療高血壓引起的頭疼、頭暈、