樂伐替尼治療放射性碘難治性甲狀腺癌的研究進展

樂伐替尼治療放射性碘難治性甲狀腺癌的研究進展〔〕:

摘要：背景：樂伐替尼是一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，歐洲藥品管理局(EMA)以及美國食品藥品監(jiān)視管理局(FDA)已于2022年批準樂伐替尼用于治療甲狀腺癌，尤其是局部復發(fā)或轉移性、進展性、放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的患者⑴。且2022年12月，樂伐替尼作為抗肝癌制劑被中國國家食品藥品監(jiān)視管理總局授予優(yōu)先審批評審資格。本文主要就目前樂伐替尼在甲狀腺癌中的臨床研究進展進展討論。筆者從Pubmed,CochraneLibrary,EMBASE、中國國家知識根底設施數(shù)據(jù)庫以及萬方數(shù)據(jù)庫進展了檢索，然后對檢索結果進展分析，以此對樂伐替尼治療放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的無進展生存期(PFS)、客觀應答率(ORR)和不良事件進展研究。目前的臨床研究顯示，樂伐替尼延長了放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者的PFS,提升了ORR。高血壓、腹瀉、乏力或疲勞、食欲不振、體重下降等是其最常見的副作用。得出樂伐替尼可顯著改善放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者的PFS及ORR。盡管具有一些副作用，但它目前仍然是治療甲狀腺癌，尤其是放射性碘難治性分化型甲狀腺癌最有希望的藥物之一。

關鍵詞：樂伐替尼；甲狀腺癌；臨床研究

本文引用格式：崔玉嬌，董建軍，廖琳.樂伐替尼治療放射性碘難治性甲狀腺癌的研究進展卩］.世界最新醫(yī)學信息文摘,2022,19(30):108-109,111.

ResearchProgressofLevotinibintheTreatmentofRefractoryThyroidCancerwithRadioiodine

CUIYu-jiao1,DONGJian-jun2,LIAOLin3*

(1.ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,JinanShandong;2.DepartmentofEndocrinology,QiluHospital,ShandongUniversity,JinanShandong;3.DepartmentqfEndocrinology,QianfoshanHospital,ShandongProvince,JinanShandong)

ABSTRACT：Background:Lenvatinibisamulti-targetreceptortyrosinekinaseinhibitor,andtheUSFoodandDrugAdministration(FDA)approvedlenvatinibin2022forthetreatmentofthyroidcancer,especiallylocalrecurrenceormetastatic,progressive,radioactiveiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancerpatients.AndinDecember2022,levabinibwasgrantedthepriorityapprovalaccreditationbytheStateFoodandDrugAdministrationofChinaasananti-livercancerpreparation.Thisarticlemainlydiscussesthecurrentclinicalresearchprogressoflevartinibinthyroidcancer.TheauthorssearchedfromPubmed,CochraneLibrary,EMBASE,ChinaNationalKnowledgeInfrastructureDatabaseandWanfangDatabase,andthenassessedtheprogression-freesurvival(PFS),objectiveresponserate(ORR)andadverseeventsoflenvatinibintreatmentofradioactiveiodine-refractorydifferentiatedthroidcancer.CurrentclinicalstudieshaveshownthatlenvatinibprolongsPFSinpatientswithradioactiveiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancerandimprovesORRHighbloodpressure,diarrhea,fatigued,lossofappetite,weightloss,etc.arethemostmonsideeffects.Conclusion:LenvatinibcansignificantlyimprovePFSandORRinpatientswithradioactiveiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancer.Despiteitssideeffects,itisstilloneofthemostpromisingdrugsforthetreatmentofthyroidcancer,especiallyradioactiveiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancer.

KEYWORDS：Lenvatinib;Thyroidcancer;Clinicalstudy

0引言

甲狀腺癌〔TC〕作為一種常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，近幾十年來全球發(fā)病率迅速增加。分化型甲狀腺癌〔DTC〕是甲狀腺癌最常見的亞型，通常可通過手術、放射性碘〔RAI〕以及促甲狀腺激素〔TSH〕抑制手段治療⑵,10年生存率約為90%團。然而其中約15%的患者可出現(xiàn)局部復發(fā)和/或遠處轉移,近三分之二的患者將成為預后不良的放射性碘難治性分化型甲狀腺癌〔RR-DTC〕［氣

由日本衛(wèi)材公司研發(fā)消費的樂伐替尼是一種新型靶向藥物,2022年被美國FDA批準用于治療放射性碘難治性分化型甲狀腺癌。樂伐替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體1-3〔VEGFR1-3〕、成纖維細胞生長因子受體1-4〔FGFR1-4〕.血小板衍生生長因子受體a〔PDGFRa〕、干細胞因子受體〔KIT〕,并在轉染期間重新排列〔RET〕,這些受體與腫瘤血管生成親密相關，而樂伐替尼正是通過抑制這些受體的功能來抑制腫瘤血管生成［5］o為了更好地理解樂伐替尼治療放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的療效及平安性，本文對樂伐替尼治療RR-DTC的相關臨床研究進展了分析。

1II期臨床實驗

MariaE.Cabanillas等人［6］2022年進展了一項臨床實驗，納入了58名12個月內(nèi)有疾病進展的RR-DTC患者,28夭周期內(nèi)每天口服24mg樂伐替尼一次，主要結局指標是0RR,次要結局指標包括PFS和平安性。經(jīng)過14個月的隨訪,患者的0RR為50%〔95%CI：37%-63%〕,中位響應時間為3.6個月,中位應答持續(xù)時間為12.7個月,中位PFS為12.6個月〔95%CI：9.9-16.1個月〕。該實驗為進一步研究樂伐替尼的療效與平安性提供了參考。

2III期臨床實驗SELECT實驗

2022年，MartinSchlumberger等人'刀進展了一項多中心、隨機、雙盲、撫慰劑對照HI期研究〔theStudyof〔E7080〕LenvatinibinDifferentiatedCanceroftheThyroid〔SELECT〕〕,該研究納入了392名RR-DTC患者，其中261名患者服用樂伐替尼進展治療〔實驗組〕,131名患者服用撫慰劑〔對照組〕。主要結局指標是無進展生存期，次要結局指標包括應答率、總體存活率及平安性。實驗組中位PFS為18.3個月，對照組為3.6個月〔進展/死亡的風險比為0.21；99%CI：0.14-0.31；Po實驗組的應答率為64.8%〔4個完全應答和165個局部應答〕,對照組為1.5%〔P65歲或年齡W65歲對SELET實驗中的392名研究對象進展了分層分析，結果顯示，實驗組與對照組相比，65歲以下中位PFS為20.2個月比3.2個月〔風險比0.19；95%CI,0.13-0.27；P2022年NaomiKiyota等人［10］對SELET實驗中的40位〔實驗組狀=30；對照組狀=10〕日本患者進展了亞組分析，以評估樂伐替尼在參與SELECT的日本患者中的有效性與平安性，其主要結局指標為PFS,次要結局指標包括總生存期，總體應答率和平安性。分析指出，日本患者的PFS〔中位PFS：實驗組，16.5個月；對照組，3.7個月〕，與SELET實驗結果無明顯差異〔風險比,0.39；95%CI010-1.57；陣0.067〕，可能是因為樣本量較少。實驗組與對照組的總體應答率分別為63.3%和0%,總生存期那么沒有顯著差異。由此可見，樂伐替尼的療效在日本患者和SELECT實驗總體中的研究結果是相似的。表格1總結了以上研究的納入人群及研究結果〔實驗組〕。

4樂伐替尼的平安性

2022年的樂伐替尼U期臨床實驗［6］中，在中位治療持續(xù)時間的13.5個周期〔總范圍包括119個周期〕內(nèi)，所有患者均出現(xiàn)治療引起的不良事件〔TEAE〕，最常見的不良事件包括高血壓〔76%〕、體重減輕〔69%〕、腹瀉〔67%〕、尿蛋白〔64%〕、疲勞〔60%、、食欲下降〔52%〕以及惡心〔50%、，大多數(shù)高血壓和尿蛋白事件為1級或2級,無需調(diào)整劑量或停頓治療;有42名患者〔72%〕發(fā)生3級或4級TEAE。實驗中報告了6例4級TEAE，包括低鈣血癥、高鉀血癥、痙攣和急性心肌梗死各一例以及2例肺栓塞；至少2位患者因TEAE蛋白尿〔5%、、肺栓塞〔3%〕或深靜脈血栓形成〔3%、導致藥物戒斷;有28位患者〔48%、發(fā)生非致命性嚴重不良事件；至少2位患者發(fā)生脫水〔7%〕、低血壓〔5%〕、肺栓塞〔3%〕、下腹痛〔3%〕、高血壓〔3%、和心力衰竭〔3%〕。最后一劑lenvatinib治療后30天內(nèi)發(fā)生3例死亡：1例死于疾病進展，2例在嚴重不良事件后死亡〔1例動脈血管破裂和1例心臟驟?！?/p>

2022年的SELET實驗［7］也記載了樂伐替尼的副作用：實驗組的中位治療時間為13.8個月，TEAE發(fā)生率為97.3%,其中3級或以上TEAE發(fā)生率為75.9%,常見的不良反響包括高血壓〔所有等級，69.3%；等級N3級,42.9%，、蛋白尿〔所有等級，32.2%；等級N3級，10.0%〕、動脈血栓栓塞作用〔所有等級，5.4%；等級N3級，2.7%〕、靜脈血栓栓塞效應〔所有等級，5.4%；等級N3級，3.8%〕、腎功能衰竭，包括急性腎功能衰竭〔所有等級，4.2%；等級N3級，1.9%〕、肝功能衰竭〔N30.4%〕、胃腸痿〔所有等級，1.5%；等級N3級，0.8%〕、校正后QT間期延長〔所有等級，8%；等級N3級，1.5%〕和可逆性后部腦病綜合征〔所有等級，0.4%；等級N3級，0%〕實驗組在實驗期間的20例死亡中有6例〔2.3%〕被認為與治療有關，包括1例肺栓塞和1例出血性中風。由于治療期間產(chǎn)生的不良反響,lenvatinib停藥率為14.2%。表格2、3分別說明了U期與瓦期實驗中的主要不良事件及等級N3級的事件發(fā)生情況〔實驗組〕。

5討論

以上研究中的副作用與很多文獻［11'15］中提到的VEGF/VEGFR抑制劑的毒性根本一致，且大多數(shù)不良反響通過臨床干預或劑量調(diào)整可得到有效控制。

樂伐替尼作為一種新型的靶向藥物，已被研究證明可明顯延長放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者的無進展生存期及總生存期，顯著提升患者的緩解率，甚至可以實現(xiàn)腫瘤的減?。?6］,是除凡德他尼［17,18］、索拉非尼［19,20］以外常規(guī)療法下預后不佳的甲狀腺癌患者的又一福音。雖然之前的研究中樂伐替尼也曾出現(xiàn)一些較為廣泛、嚴重的不良事件，但臨床上可通過劑量調(diào)整或一些干預措施對不良事件進展管理，而且更嚴格的挑選符合用藥條件的RRDTC患者服用樂伐替尼治療也可有效預防不良事件的發(fā)生。

雖然歐洲EMA和美國FDA已于2022年批準樂伐替尼用于治療甲狀腺癌，但樂伐替尼尚未在我國上市。令人欣喜的是，2022年12月，樂伐替尼被中國國家食品藥品監(jiān)視管理總局授予優(yōu)先審批評審資格。將來樂伐替尼仍需繼續(xù)開展大規(guī)模前瞻性研究和相關的薈萃分析，為臨床提供更權威的參考。

參考文獻

【1】Sanitarios,A.A.E.D.,InformedePosicionamientoTerapeuticodelenvatinib(Lenvimareg;)encancerdiferenciadodetiroidesrefractarioatratamientocon[J].Iodo,2022,131.

【2】Cabanillas,M.E.,D.G.McFaddenandC.Durante,ThyroidcancerQ].Lancet,2022,388(10061):2783-2795.

【3】Durante,C.,etal.Long-termouteof444patientswithdistantmetastasesfrompapillaryandfollicularthyroidcarcinoma:benefitsandlimitsofradioiodinetherapy0].JClinEndocrinolMetab,2022,91(8):2892-9.

【4】Jin,Y.,etal.RadioiodinerefractorydifferentiatedthyroidcancerQ].CritRevOncolHematol,2022,125:111-120.

【5】Suyama,K.andH.Iwase,Lenvatinib:APromisingMolecularTargetedAgentforMultipleCancersQ].CancerControl,2022,25(1):1073274818789361.

【6】Cabanillas,M.E.,etal.Aphase2trialoflenvatinib(E7080)inadvanced,progressive,radioiodine-refractory,differentiatedthyroidcancer:Aclinicaloutesandbiomarkerassessment[J]-Cancer,2022,121(16):2749-56.

【7】Schlumberger,M.,etal.Lenvatinibversusplaceboinradioiodine-refractorythyroidcancerQ].NEnglJMed,2022,372(7)：621-30.

[司Brose,M.S.,etal.EffectofAgeontheEfficacyandSafetyofLenvatinibinRadioiodine-RefractoryDifferentiatedThyroidCancerinthePhaseIIISELECTTrialQ].JClinOncol,2022,35(23):2692-2699.

[9]Balmelli,C.,etal.LenvatinibinAdvancedRadioiodine-RefractoryThyroidCancer-ARetrospectiveAnalysisoftheSwissLenvatinibNamedPatientProgramQ].JCancer,2022,9(2):p.250-255.

[10]Kiyota,N.,etal.SubgroupanalysisofJapanesepatientsinaphase3studyoflenvatinibinradioiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancer。].CancerSci,2022,106(12):1714-21.

[11]Eskens,F.A.andJ.Verweij.Theclinicaltoxicityprofileofvascularendothelialgrowthfactor(VEGF)andvascularendothelialgrowthfactorreceptor(VEGFR)targetingangiogenesisinhibitors;areview[J].EurJCancer,2022,42(18)：3127-39.

[12]Klastersky,J.A.Adverseeventsoftargetedtherapies[J].CurrOpinOncol,2022,26(4):395-402.

[13]Cao,Y.,VEGF-targetedcancertherapeutics-paradoxicaleffectsinendocrineorgans[J]-NatRevEndocrinol,2022,10(9):530-9.

[14]Alameddine,R.S.,etal.Cardiacandvasculartoxicitiesofangiogenesisinhibitors:Theothersideofthecoin[J]-CritRevOncolHematol,2022,96(2):195-205.

[15]Ghatalia,P.,etal.Hepatotoxicitywithvascularendothelialgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors:Ameta-analysisofrandomizedclinicaltrialsQ].CritRevOncolHematol,2022,93(3):257-76.

[16]Robinson,B.,etal.CharacterizationofTumorSizeC