雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)課件

雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2022/11/4雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2022/11/2雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)1本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容一化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定方面（重點(diǎn)）二中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證方面三

藥物安全性評(píng)價(jià)與GLP管理方面四國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展方面五輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面六質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用方面雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定三個(gè)相關(guān)的指導(dǎo)原則(廣州藥檢所楊仲元)雜質(zhì)控制與測(cè)定方法(中檢所化藥張啟明)雜質(zhì)研究基本思路(醫(yī)藥生物技術(shù)研究所李眉)抗生素雜質(zhì)控制(中檢所抗生素胡昌勤)

雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定三個(gè)相關(guān)的指導(dǎo)原則(廣州藥檢3二、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的若干思路中檢所中藥室林瑞超強(qiáng)調(diào)中藥質(zhì)量控制理念2、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證藥典委王旭鑒別溶殘含量測(cè)定限度（轉(zhuǎn)移率）分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則（一部藥典附錄）加樣回收方法范圍雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)二、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的若干思路雜質(zhì)控制與質(zhì)量4三、安全性評(píng)價(jià)1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性評(píng)價(jià)天津藥檢所唐元泰各種雜質(zhì)對(duì)人體的危害質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制的限度2、新藥申報(bào)安全性研究方面資料的要求中檢所王秀文GLP試驗(yàn)的范圍毒理研究關(guān)于推進(jìn)實(shí)施[藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范]的通知未在國(guó)內(nèi)上市的化學(xué)原料藥及制劑、生物制品未在國(guó)內(nèi)上市的中藥有效成分、有效部位及制劑中藥注射劑的新藥2007.1.1起必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證的試驗(yàn)室進(jìn)行雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)三、安全性評(píng)價(jià)1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性評(píng)價(jià)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5四、國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展藥典委王平理念性科學(xué)發(fā)展觀標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃2010年藥典制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)時(shí)就高不就低淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝積極采用國(guó)外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法探索以企業(yè)為主體承擔(dān)藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂工作的機(jī)制雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)四、國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展藥典委王平理念性6五、輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢所輔料室孫會(huì)敏藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定原則起草標(biāo)準(zhǔn)的研究思路輔料中的雜質(zhì)控制六、質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用美國(guó)AB公司（美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）質(zhì)譜的工作原理LC-MS在藥品雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和分析中應(yīng)用配套軟件系統(tǒng)的認(rèn)證雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)五、輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢所輔料室孫會(huì)敏雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培7歸納總結(jié)一、雜質(zhì)的定義與分類二、國(guó)內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求三、雜質(zhì)研究的基本思路與方法四、雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)（限度）制定原則五、分析方法驗(yàn)證六、穩(wěn)定性試驗(yàn)研究雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)歸納總結(jié)一、雜質(zhì)的定義與分類雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)8一、定義與分類ICH：藥物中存在的，化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的任何成分

中國(guó)藥典：

附錄（雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則）任何影響藥品純度的物質(zhì)。凡例對(duì)于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng)，系指在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。

雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)一、定義與分類ICH：藥物中存在的，化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的91、無機(jī)雜質(zhì)2、有機(jī)雜質(zhì)（特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)）3、揮發(fā)性雜質(zhì)（殘留溶劑、其他揮發(fā)性雜質(zhì)）特定雜質(zhì)：指在標(biāo)準(zhǔn)中分別規(guī)定了明確的限度，并單獨(dú)進(jìn)行控制的雜質(zhì)。包括結(jié)構(gòu)已知的和結(jié)構(gòu)未知的對(duì)于結(jié)構(gòu)未知的雜質(zhì)，在標(biāo)準(zhǔn)中一般用代號(hào)（如##雜質(zhì)A），并用相對(duì)保留時(shí)間（如相對(duì)保留時(shí)間0.8）來加以區(qū)分。分類雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)1、無機(jī)雜質(zhì)分類雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)10非特定雜質(zhì)指在標(biāo)準(zhǔn)中未單獨(dú)列出，而僅用一個(gè)通用的限度進(jìn)行控制的一系列雜質(zhì)。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)非特定雜質(zhì)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)11二、國(guó)內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求ICH：人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（1990年美國(guó)、歐盟和日本三方組成）Q3A新原料藥的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則Q3B新制劑的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則Q3C殘留溶劑的研究指導(dǎo)原則雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)二、國(guó)內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求ICH：人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求12原料藥雜質(zhì)限度

最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g0.05%0.1%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）＞2g0.03%0.05%0.05%雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)原料藥雜質(zhì)限度最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g13報(bào)告限度最大日劑量≤1g＞1g限度0.10%0.05%鑒定限度最大日劑量＜1mg1mg-10mg10mg-2g＞2g限度1.0%或5ug0.5%或20ug0.2%或2mg0.10%質(zhì)控限度最大日劑量＜10mg10mg-100mg100mg-2g＞2g限度1.0%或50ug0.5%或200ug0.2%或3mg0.15%制劑雜質(zhì)限度雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)報(bào)告限度最大日劑量≤1g＞1g限度0.10%0.05%鑒定限14三個(gè)限度的含義報(bào)告限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。鑒定限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。質(zhì)控限度：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分依據(jù)。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)三個(gè)限度的含義報(bào)告限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告15

ICH規(guī)定

在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過鑒定限度；

在制劑中可僅控制降解雜質(zhì)，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過鑒定限度。

雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)

ICH規(guī)定

在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度16雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)171、滿足以下一點(diǎn)或幾點(diǎn)要求則可認(rèn)為是某雜質(zhì)得到了合理控制：----當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)沒有超過FDA已批準(zhǔn)同類藥品的雜質(zhì)水平；----當(dāng)雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝產(chǎn)物；----當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到科學(xué)文獻(xiàn)的充分論證；----當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)未超過體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。FDA

仿制藥申請(qǐng)：原料藥雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)1、滿足以下一點(diǎn)或幾點(diǎn)要求則可認(rèn)為是某雜質(zhì)得到了合理控制：F182、藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)可接受限定不應(yīng)高于質(zhì)控水平（若USP對(duì)某雜質(zhì)有規(guī)定限度，則不能超過藥典限度）。降解雜質(zhì)實(shí)測(cè)水平超過藥典限度，需證實(shí)其合理性。若某特定降解雜質(zhì)的可接受限度未納入U(xiǎn)SP，應(yīng)與已批準(zhǔn)制劑進(jìn)行對(duì)比確認(rèn)，保持該雜質(zhì)可接受限度與上市制劑實(shí)測(cè)水平一致。在其他一些情況下（如已有資料證明該雜質(zhì)毒性較大），降解雜質(zhì)可接受限度需要低于控制限度。非特定雜質(zhì)可接受限度可參考ICHQ3B中控制限度。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2、藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)可接受限定不應(yīng)高于質(zhì)控水平（若USP19制定原料藥的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來源試樣檢測(cè)有效末期RLD實(shí)測(cè)擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)A降解產(chǎn)物（水解）0.20%1.1%0.5%代謝產(chǎn)物雜質(zhì)B工藝雜質(zhì)0.10%0.01%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)C工藝雜質(zhì)0.09%0.07%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)D工藝雜質(zhì)0.11%0.02%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)E降解產(chǎn)物（氧化）0.30%1.0%1.0%基于RLD調(diào)節(jié)雜質(zhì)F（RRT2.55）工藝雜質(zhì)0.30%0.50%0.5%基于RLD調(diào)節(jié)任一未知雜質(zhì)＜0.07%＜0.05%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)1.4%3.5%2.0%低于RLD實(shí)測(cè)值雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)制定原料藥的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來源試樣檢測(cè)有效末期RLD實(shí)測(cè)擬定標(biāo)20制訂仿制劑的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來源原料藥實(shí)測(cè)值USP標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)1工藝雜質(zhì)0.05%未載明0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)2工藝降解（光）0.05%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)3工藝降解（氧化）0.10%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)任一未知雜質(zhì)0.05%0.1%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)0.30%0.75%0.75%USP標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)制訂仿制劑的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來源原料藥實(shí)測(cè)值USP標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)合21國(guó)內(nèi)化藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則1、新原料藥和新制劑----應(yīng)按ICH的Q3A和Q3B進(jìn)行研究，對(duì)于表觀含量在0.1%及以上的雜質(zhì)，以及表觀含量在0.1%以下的具有強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，應(yīng)予以定性或確證其結(jié)構(gòu)，對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按此規(guī)定進(jìn)行研究。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)國(guó)內(nèi)化藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則1、新原料藥和新制劑雜質(zhì)控制與22

----質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制劑中可不再控制。無機(jī)雜質(zhì)，根據(jù)生產(chǎn)工藝情況確定檢查項(xiàng)目，對(duì)于毒性的無機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢查項(xiàng)。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)----質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考232、仿制產(chǎn)品

在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)模式與其原始開發(fā)藥品的不同，或與已有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不同，應(yīng)按上述方法進(jìn)行研究，申報(bào)新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并報(bào)有關(guān)藥監(jiān)部門審批。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2、仿制產(chǎn)品在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)24幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)1、共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，作為共存物質(zhì)，必要時(shí)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報(bào)注冊(cè)時(shí)的一致性。但當(dāng)共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時(shí)，該物質(zhì)就不再認(rèn)為是共存物質(zhì)。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)1、共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)252、單一對(duì)映體藥物，其可能共存的其他對(duì)映體，應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當(dāng)已有其單一對(duì)映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)旋光度檢查項(xiàng)。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2、單一對(duì)映體藥物，其可能共存的其他對(duì)映體，應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。263、新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或仿制藥研制中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行分離純化制備，以供進(jìn)行安全性和質(zhì)量研究。對(duì)于確實(shí)無法獲得的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，應(yīng)在申報(bào)資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明中寫明理由。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)3、新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或仿制藥研制中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和274、在創(chuàng)新藥的研究過程中，已通過一系列的藥理毒理研究及臨床研究來證實(shí)該藥品的安全性，而研究所用的樣品本身會(huì)包含一定種類和數(shù)量的雜質(zhì)，如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用，即使有些雜質(zhì)的含量超出了附件1、附件2的質(zhì)控限度，仍可認(rèn)為該雜質(zhì)的含量已通過了安全性的驗(yàn)證。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)4、在創(chuàng)新藥的研究過程中，已通過一系列的藥理毒理研究及臨床研285、在此前提下，如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工藝所允許的限度范圍內(nèi)，那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的。但由于動(dòng)物與人體反應(yīng)的差異以及臨床病例數(shù)的限制，其申請(qǐng)上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)仍很有限，故新產(chǎn)品在上市后應(yīng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并對(duì)新增加不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析，如與雜質(zhì)相關(guān)，應(yīng)降低雜質(zhì)含量，制訂合理的限度。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)5、在此前提下，如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工藝所允許296、如某雜質(zhì)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，則對(duì)該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但仍需制訂合理的限度。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)30三、雜質(zhì)研究的思路與方法基本方法無機(jī)雜質(zhì)研究：ICP-MS（電感耦合等離子體質(zhì)譜，陽(yáng)離子）；離子色譜（陰離子）。揮發(fā)性雜質(zhì)：HS-GC（溶殘），GC-MS（其他揮發(fā)性雜質(zhì)）有機(jī)雜質(zhì)：HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)三、雜質(zhì)研究的思路與方法基本方法雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)31溶劑殘留的研究與控制一類：5種，禁止使用二類：27種，限制使用，氯仿60PPM、甲醇3000PPM三類：27種，GMP要求限制使用，乙醇、乙醚等，限量0.5%四類：10種，無足夠毒理數(shù)據(jù)，異丙醚、石油醚等雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)溶劑殘留的研究與控制一類：5種，禁止使用雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培32雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則規(guī)定：殘留溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝所用的溶劑及其殘留情況，確定檢查項(xiàng)目。對(duì)殘留的毒性溶劑，應(yīng)規(guī)定其檢查項(xiàng)目。申報(bào)要求：在原料藥的申報(bào)中，若無溶殘研究，一律退審；在制劑過程中使用了有機(jī)溶劑，也應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行溶殘研究。目前存在情況：申報(bào)單位隱瞞生產(chǎn)工藝所用溶劑，中檢所在復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)時(shí)發(fā)現(xiàn)色譜圖中有其他雜峰，則按照殘留溶劑測(cè)定法規(guī)定，同時(shí)采用極性柱與非極性柱進(jìn)行定性鑒定，必要時(shí)采用GC-MS確證，然后在進(jìn)行定量測(cè)定。建議：申報(bào)單位也采用此方法進(jìn)行溶殘研究。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則規(guī)定：殘留溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝所用的溶劑及其33有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法雜質(zhì)譜分析（概念）：包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。藥學(xué)研究過程：預(yù)測(cè)、分離、鑒定、分析方法的建立、數(shù)據(jù)積累、制訂限度。安全性研究：采用雜質(zhì)純品進(jìn)行毒理學(xué)研究；或?qū)Χ纠韺W(xué)和臨床用樣品中雜質(zhì)毒性的評(píng)估，為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)限度的確定提供安全性依據(jù)。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法雜質(zhì)譜分析（概念）：包括藥物中所有34斑馬魚毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái)利用顯微注射的方法，對(duì)雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性、心臟毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn)：僅需微量（ug級(jí)）的純品可用于試驗(yàn)無需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)周期短（3、4天1個(gè)周期）雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)斑馬魚毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)35特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)制備HPLC分離雜質(zhì)斑馬魚平臺(tái)進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析顯微注射微量雜質(zhì)到斑馬魚胚胎觀察胚胎的發(fā)育過程選擇特定的靶基因通過分子生物學(xué)方法觀察其變化結(jié)合形態(tài)觀察對(duì)毒性結(jié)果進(jìn)行判斷雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)制備HPLC分離雜質(zhì)斑馬魚平臺(tái)進(jìn)行毒性36預(yù)測(cè)：1、分析起始原料中可能存在的雜質(zhì)2、分析合成過程中副反應(yīng)引入的雜質(zhì)3、分析合成過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物

通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察藥品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)預(yù)測(cè)：1、分析起始原料中可能存在的雜質(zhì)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)37雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)38雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)39制劑中雜質(zhì)來源的分析原料藥引入的雜質(zhì)降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn)）制劑制備過程產(chǎn)生的雜質(zhì)貯藏期間的降解產(chǎn)物原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)制劑中雜質(zhì)來源的分析原料藥引入的雜質(zhì)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯40雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)41雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)42分離與鑒定色譜分離技術(shù)TLC、GC、HPLC、UPLC鑒定結(jié)構(gòu)LC-MS技術(shù)根據(jù)雜質(zhì)來源、產(chǎn)生條件，結(jié)合母核的質(zhì)譜裂解規(guī)律推斷雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)。1、鑒定未知同系物：紫外光譜圖得到有關(guān)母核結(jié)構(gòu)的信息一級(jí)質(zhì)譜得到分子量二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息，推斷出有關(guān)取代基的情況利用色譜保留行為來驗(yàn)證推測(cè)結(jié)果是否正確雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)分離與鑒定色譜分離技術(shù)TLC、GC、HPLC、UPLC432、鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)于反應(yīng)機(jī)理已知的降解雜質(zhì)：根據(jù)反應(yīng)原理設(shè)計(jì)加速實(shí)驗(yàn)一級(jí)質(zhì)譜得到分子量信息二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息，進(jìn)一步推測(cè)降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)利用UV特征和色譜保留行為來驗(yàn)證推測(cè)結(jié)果是否正確雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2、鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)443、確定未知雜質(zhì)推測(cè)雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)反合成推測(cè)的可能雜質(zhì)LC/MS通過質(zhì)譜裂解規(guī)律和色譜保留時(shí)間確定所推測(cè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)3、確定未知雜質(zhì)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)45雜質(zhì)分析方法的研究色譜方法（HPLC、TLC、GC）分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證采用HPLC，應(yīng)能回答以下幾個(gè)問題：是否有雜質(zhì)吸附到色譜柱上未被洗脫？是否有雜質(zhì)在色譜柱上未被保留，隨流動(dòng)相一起出來？是否所檢測(cè)到的色譜峰存在共出峰？是否所有峰能被檢測(cè)器檢測(cè)到？雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)分析方法的研究色譜方法（HPLC、TLC、GC）雜質(zhì)控制46此外，還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解？雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)此外，還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解？雜質(zhì)控47雜質(zhì)的定量方法-HPLC法峰面積歸一法-簡(jiǎn)便、快捷、重現(xiàn)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法-解決雜質(zhì)量與主成分量不在同一線性范圍內(nèi)加校正因子的主成分自身對(duì)照法-解決雜質(zhì)與主成分響應(yīng)值不一致雜質(zhì)對(duì)照法-定位、定量準(zhǔn)確雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)的定量方法-HPLC法峰面積歸一法-簡(jiǎn)便、快捷、重現(xiàn)雜質(zhì)48雜質(zhì)限度的確定創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路

安全性評(píng)價(jià)-綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果----含有一定雜質(zhì)量樣品的安全性試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)----雜質(zhì)單體直接進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)----參考相關(guān)文獻(xiàn)生產(chǎn)可行性評(píng)價(jià)-考慮工藝的正常波動(dòng)----分別計(jì)算各批樣品中該雜質(zhì)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，平均值+3*SD產(chǎn)品穩(wěn)定性評(píng)價(jià)-考慮穩(wěn)定性的影響因素雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)限度的確定創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培49創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性申報(bào)臨床階段應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比較全面的檢測(cè)，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。申報(bào)生產(chǎn)階段臨床研究結(jié)束后，應(yīng)將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)比較；如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)含量超過原有的限度時(shí)，應(yīng)根據(jù)ICH規(guī)定的限度來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，應(yīng)參照決策樹來考慮下一步研究。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性申報(bào)臨床階段應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品50仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路確定依據(jù)---指導(dǎo)原則要求（報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度）---擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善）---擬仿品實(shí)測(cè)結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）---試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）---相關(guān)文獻(xiàn)資料雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路確定依據(jù)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)511、直接采用擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品----試制樣品雜質(zhì)水平不超過擬仿品（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)1、直接采用擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)522、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，放寬對(duì)個(gè)別單一雜質(zhì)的控制（慎重）----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品----試制樣品雜質(zhì)譜與擬仿品一致，個(gè)別已知雜質(zhì)通過改進(jìn)工藝，含量已降至較低水平，但仍超過擬仿品標(biāo)準(zhǔn)中限度，在有充分的安全性支持的情況下（比如該雜質(zhì)為人體內(nèi)主要代謝物質(zhì)）雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，放寬對(duì)個(gè)別單一雜質(zhì)的533、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，增加對(duì)單一雜質(zhì)的控制----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品----試制樣品已知雜質(zhì)水平不超過擬仿品----有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，經(jīng)過改進(jìn)工藝后仍超過鑒定限度，但已確證其結(jié)構(gòu)，有安全性支持的情況下根據(jù)樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮確定雜質(zhì)限度。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)3、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，增加對(duì)單一雜質(zhì)的控制544、根據(jù)指導(dǎo)原則、對(duì)比研究結(jié)果確定限度適合以下情況----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法不完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)----試制樣品雜質(zhì)譜或雜質(zhì)含量與擬仿品有較大差異（高于擬仿品實(shí)測(cè)值2倍）根據(jù)指導(dǎo)原則中限度控制要求、樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮，確定各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）、總雜質(zhì)限度與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一致雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)4、根據(jù)指導(dǎo)原則、對(duì)比研究結(jié)果確定限度雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)55其他類的新藥雜質(zhì)研究限度確定的思路改變給藥途徑的產(chǎn)品，其雜質(zhì)限度的確定參照創(chuàng)新藥物的要求。改劑型不改變給藥途徑，如果能獲得上市的對(duì)照樣品，可參照仿制藥的研究思路，在詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得對(duì)照樣品，應(yīng)按照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度，或通過詳細(xì)的安全性試驗(yàn)來證明已有的雜質(zhì)限度是安全的雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)其他類的新藥雜質(zhì)研究限度確定的思路改變給藥途徑的產(chǎn)品，其雜質(zhì)56復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究雜質(zhì)的預(yù)測(cè)……主藥的穩(wěn)定性將不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物和主藥帶進(jìn)的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì)（已知雜質(zhì)）作為重點(diǎn)，在無法兼顧其他雜質(zhì)時(shí)，首先保證此類雜質(zhì)監(jiān)控?！魉幹g、主藥與輔料之間的相容性主藥之間的相互作用，應(yīng)作為重點(diǎn)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究雜質(zhì)的預(yù)測(cè)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)57研究的思路1、復(fù)方制劑中的已知雜質(zhì)，應(yīng)采用雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn)行檢查2、復(fù)方制劑中各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相近時(shí)，在確保方法專屬性的前提下，可采用一種色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)研究3、各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異較大，可采用不同檢測(cè)方法進(jìn)行研究4、各主藥穩(wěn)定性相差較大時(shí)，可針對(duì)不穩(wěn)定主藥的雜質(zhì)進(jìn)行研究5、各主藥含量相差較大，但穩(wěn)定性均較好，可針對(duì)量大的主藥進(jìn)行研究雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)研究的思路雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)586、各主藥穩(wěn)定均較差，或者各主藥量相近、穩(wěn)定性也相近時(shí)，建議均進(jìn)行相應(yīng)雜質(zhì)的研究7、對(duì)組分較（多復(fù)方氨基酸、多種維生素），應(yīng)詳細(xì)分析各組分的穩(wěn)定性情況，有針對(duì)性地進(jìn)行雜質(zhì)研究。重點(diǎn)要關(guān)注方法的專屬性8、對(duì)多層片但不同片層含不同成分的，如能（切開、分揀）用物理方法簡(jiǎn)單分離，可參照單方制劑來進(jìn)行雜質(zhì)研究。但應(yīng)證明主藥之間無遷移現(xiàn)象。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)6、各主藥穩(wěn)定均較差，或者各主藥量相近、穩(wěn)定性也相近時(shí)，建議59雜質(zhì)歸屬……相關(guān)文獻(xiàn)分析各主藥獨(dú)自的已知雜質(zhì)……HPLC-MS進(jìn)行定性歸屬根據(jù)雜質(zhì)的分子離子峰、特征基團(tuán)的特征峰、特征元素產(chǎn)生的特征峰雜質(zhì)定量……對(duì)已知雜質(zhì)最好用雜質(zhì)對(duì)照品……對(duì)未知雜質(zhì)建議采用含量較?。ɑ蝽憫?yīng)較弱）的主成分來進(jìn)行對(duì)照……對(duì)于各主成分含量相近、響應(yīng)因子也相近時(shí)可采用峰面積的平均值來計(jì)算雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)歸屬雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)60質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)對(duì)照品的使用1、色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)需要2、該雜質(zhì)與主成分的相對(duì)響應(yīng)因子差異過大（超出0.5-2.0）時(shí)，特別是響應(yīng)因子較小的雜質(zhì)，怕低估其雜質(zhì)含量。3、該雜質(zhì)的毒性較大，需要專門嚴(yán)格控制4、雜質(zhì)定位需要雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)對(duì)照品的使用1、色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)需要雜質(zhì)控制61質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名1、通用名稱

該雜質(zhì)也是一個(gè)藥物，且已有藥品通用名稱2、化學(xué)名稱沒有藥品通用名稱，且化學(xué)名稱比較簡(jiǎn)單3、“##雜質(zhì)A、##雜質(zhì)B”的命名形式化學(xué)名稱比較長(zhǎng)，使用不方便易出現(xiàn)差錯(cuò)

雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名1、通用名稱雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)62需要注意的幾點(diǎn)：1、使用簡(jiǎn)稱要謹(jǐn)慎2、當(dāng)只有一個(gè)已知雜質(zhì)時(shí)，仍要用##雜質(zhì)A，給將來增加雜質(zhì)時(shí)命名留空間。3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，第一次出現(xiàn)，按照“##（活性組分）雜質(zhì)A對(duì)照品”給出全稱，再次提到可簡(jiǎn)稱“雜質(zhì)A”4、“##（活性組分）雜質(zhì)A對(duì)照品”不應(yīng)寫成“鹽酸##雜質(zhì)A對(duì)照品”5、在B品種中采用的化學(xué)對(duì)照品在A品種已出現(xiàn)過，應(yīng)使用A品種中已出現(xiàn)的對(duì)照品全稱，同時(shí)在括號(hào)中給出該雜質(zhì)在B品種中的命名。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)需要注意的幾點(diǎn)：雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)63分析方法的驗(yàn)證藥典附錄-藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則審評(píng)中心電子刊物引用ICH–有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)檢測(cè)方法的驗(yàn)證項(xiàng)目：定量測(cè)定準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性限度檢測(cè)專屬性、檢測(cè)限、耐用性重點(diǎn)在于專屬性和靈敏度的驗(yàn)證雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)分析方法的驗(yàn)證藥典附錄-藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則雜質(zhì)64專屬性雜質(zhì)可得---最難分離物質(zhì)的分離試驗(yàn)、粗品中間體分離試驗(yàn)、輔料與雜質(zhì)及主成分的分離試驗(yàn)雜質(zhì)不可得---強(qiáng)制降解試驗(yàn)、與另一成熟方法比對(duì)峰純度（二極管陣列、質(zhì)譜，改變流動(dòng)相比例）方法不夠?qū)贂r(shí)，應(yīng)多個(gè)方法予以補(bǔ)充雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)專屬性雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)65破壞性試驗(yàn)酸降解，一般用0.1M-1M鹽酸或硫酸堿降解，一般用0.1M-1M的氫氧化鈉溶液氧化降解，用合適濃度的過氧化氫溶液必要時(shí)可以加熱高溫試驗(yàn)，通常高于加速試驗(yàn)溫度的10℃，如50℃、60℃。光照試驗(yàn)，可采用4500LX注意：對(duì)于原料藥要考慮水溶液或混懸液的降解，考慮在不同PH值條件下的降解雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)破壞性試驗(yàn)酸降解，一般用0.1M-1M鹽酸或硫酸雜質(zhì)控制與質(zhì)66靈敏度：試樣中能被檢測(cè)（或定量）的最低量通常用檢測(cè)限及定量限表征

直觀評(píng)價(jià)、信噪比、響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率獲得注意：定量限應(yīng)多次進(jìn)樣，考察RSD小于一定數(shù)量，定量限應(yīng)在規(guī)定限度之下，最好為其1/10以下，最好給出試樣中的最低量，而不僅是進(jìn)樣量。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)靈敏度：試樣中能被檢測(cè)（或定量）的最低量通常用檢測(cè)限及定量限67精密度多次取樣檢測(cè)結(jié)果中間精密度可以2人，用兩個(gè)數(shù)據(jù)與平均值的偏差來評(píng)價(jià)準(zhǔn)確度已知雜質(zhì)，用加樣回收率來評(píng)價(jià)線性若雜質(zhì)檢測(cè)與含量測(cè)定方法相同，線性范圍可應(yīng)為雜質(zhì)限度的-20%至含量限度（上限）的+20%間雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)精密度多次取樣檢測(cè)結(jié)果雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)68耐用性：在驗(yàn)證方法耐用性時(shí)色譜柱可選擇相同類型的色譜柱根據(jù)色譜柱制備工藝分類A型金屬殘留量較大B型硅膠純度較高E型內(nèi)嵌極性基團(tuán)或極性基團(tuán)封尾（在05版藥典操作規(guī)程中，將國(guó)內(nèi)市場(chǎng)供應(yīng)的色譜柱的類型已標(biāo)出）雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)耐用性：在驗(yàn)證方法耐用性時(shí)色譜柱可選擇相同類型的色譜柱雜質(zhì)控69穩(wěn)定性研究分類分類時(shí)間條件備注影響因素（考察極端條件下藥品固有的穩(wěn)定性，了解其降解途徑＆可能的降解產(chǎn)物；為處方篩選、貯藏條件、包裝提供依據(jù)；估測(cè)加速長(zhǎng)期試驗(yàn)溫度＆濕度）0、5、10天高溫60－40±2°原料及口服固體制劑去包裝、液體制劑及粉針帶包裝光照4500±500Lx高濕90－75±5％加速試驗(yàn)（為包裝及運(yùn)輸貯藏提供依據(jù)，粗略評(píng)估有效期）0、1、2、3、6月40±2°75±5％40±2°20±2％半透性容器包裝30±2°65±5％40°不合格或乳劑、混懸劑、軟膏、乳膏、糊劑、凝膠劑、栓劑、眼膏、氣霧劑、泡騰片25±2°60±10％溫度敏感長(zhǎng)期試驗(yàn)（確定包裝材料、貯藏條件＆有效期）0、3、6、9、12、18、24、3625±2°60±10％0、3、6、9、126±2°溫度敏感雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)穩(wěn)定性研究分類分類時(shí)間條件備注影響因素0、5、10天高溫70穩(wěn)定性試驗(yàn)（其他）項(xiàng)目時(shí)間條件備注熱循環(huán)（凍融）各2天2～8℃＆40℃加速溫度變化可能引起物相分離、粘度減小、沉淀或聚集的藥品，需要考察運(yùn)輸或使用過程中由于溫度變化可能造成的影響如凝膠劑、霜?jiǎng)④浉鄤?、栓劑、難溶性藥物的注射劑、輸液劑等。各2天-10～-20℃＆40℃加速配伍穩(wěn)定性0、0.5、1、2、4、6、8小時(shí)常溫放置需重新配置使用的藥品（注射液小針、粉針、溶液片等）多劑量產(chǎn)品拆封后穩(wěn)定性考察根據(jù)服用周期來定模擬臨床使用方法＆環(huán)境選擇1－3批樣品，其中一批應(yīng)臨近效期末；如果是多規(guī)格多包裝的產(chǎn)品，應(yīng)選擇最容易發(fā)生變化的規(guī)格＆包裝進(jìn)行試驗(yàn)。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)穩(wěn)定性試驗(yàn)（其他）項(xiàng)目時(shí)間條件備注熱循環(huán)（凍融）各2天271穩(wěn)定性考察項(xiàng)目劑型重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目片劑性狀、崩解時(shí)限或溶出度（釋放度）、含量、有關(guān)物質(zhì)膠囊性狀、水分、崩解時(shí)限或溶出度（釋放度）、含量、有關(guān)物質(zhì)；軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀。顆粒性狀、粒度、溶化性或溶出度（釋放度）、含量、有關(guān)物質(zhì)注射劑性狀、pH值、可見異物、含量、有關(guān)物質(zhì)、無菌＆熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)穩(wěn)定性考察項(xiàng)目劑型重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)72穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)原料藥的顯著變化1、性狀改變：如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、晶型、比旋度2、結(jié)晶水發(fā)生變化3、含量測(cè)定超過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定4、有關(guān)物質(zhì)：如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體雜質(zhì)等變化超過規(guī)定5、其他指標(biāo)超過規(guī)定（重金屬、熾灼殘?jiān)龋╇s質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)原料藥的顯著變化雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)73穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)制劑顯著變化1、外觀、物理性質(zhì)以及功能性試驗(yàn)不能達(dá)到可接受的標(biāo)準(zhǔn)。如顏色改變、相分離、再混懸能力改變、結(jié)塊、硬度改變、每掀給藥劑量改變。2、pH值超標(biāo)3、溶出度結(jié)果不符合標(biāo)準(zhǔn)要求4、含量測(cè)定發(fā)生5％變化；或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)檢測(cè)的效價(jià)指標(biāo)5、任何一個(gè)降解產(chǎn)物超過它可接受的限度要求。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)制劑顯著變化雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)74需要關(guān)注幾點(diǎn)：1、對(duì)于多個(gè)規(guī)格制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，如要求簡(jiǎn)約，需要說明理由，中間規(guī)格的效期確定原則可參考ICH的文件Q1E。2、穩(wěn)定性測(cè)定采用的方法應(yīng)有文獻(xiàn)依據(jù)或已有藥品標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，新設(shè)計(jì)的方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。3、原料藥中的毒性雜質(zhì)和可能的降解產(chǎn)物、抑菌劑的抑菌效果和制劑的效能檢查應(yīng)列入制劑穩(wěn)定性的檢查項(xiàng)。4、對(duì)雜質(zhì)的測(cè)定，一定要列出數(shù)據(jù)，方能看出雜質(zhì)含量隨時(shí)間的變化。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)需要關(guān)注幾點(diǎn)：雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)75演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain3rew2022/11/4雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain3rew76雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2022/11/4雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2022/11/2雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)77本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容一化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定方面（重點(diǎn)）二中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證方面三

藥物安全性評(píng)價(jià)與GLP管理方面四國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展方面五輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面六質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用方面雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)78一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定三個(gè)相關(guān)的指導(dǎo)原則(廣州藥檢所楊仲元)雜質(zhì)控制與測(cè)定方法(中檢所化藥張啟明)雜質(zhì)研究基本思路(醫(yī)藥生物技術(shù)研究所李眉)抗生素雜質(zhì)控制(中檢所抗生素胡昌勤)

雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定三個(gè)相關(guān)的指導(dǎo)原則(廣州藥檢79二、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的若干思路中檢所中藥室林瑞超強(qiáng)調(diào)中藥質(zhì)量控制理念2、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證藥典委王旭鑒別溶殘含量測(cè)定限度（轉(zhuǎn)移率）分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則（一部藥典附錄）加樣回收方法范圍雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)二、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的若干思路雜質(zhì)控制與質(zhì)量80三、安全性評(píng)價(jià)1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性評(píng)價(jià)天津藥檢所唐元泰各種雜質(zhì)對(duì)人體的危害質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制的限度2、新藥申報(bào)安全性研究方面資料的要求中檢所王秀文GLP試驗(yàn)的范圍毒理研究關(guān)于推進(jìn)實(shí)施[藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范]的通知未在國(guó)內(nèi)上市的化學(xué)原料藥及制劑、生物制品未在國(guó)內(nèi)上市的中藥有效成分、有效部位及制劑中藥注射劑的新藥2007.1.1起必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證的試驗(yàn)室進(jìn)行雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)三、安全性評(píng)價(jià)1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性評(píng)價(jià)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)81四、國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展藥典委王平理念性科學(xué)發(fā)展觀標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃2010年藥典制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)時(shí)就高不就低淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝積極采用國(guó)外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法探索以企業(yè)為主體承擔(dān)藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂工作的機(jī)制雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)四、國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展藥典委王平理念性82五、輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢所輔料室孫會(huì)敏藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定原則起草標(biāo)準(zhǔn)的研究思路輔料中的雜質(zhì)控制六、質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用美國(guó)AB公司（美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）質(zhì)譜的工作原理LC-MS在藥品雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和分析中應(yīng)用配套軟件系統(tǒng)的認(rèn)證雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)五、輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢所輔料室孫會(huì)敏雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培83歸納總結(jié)一、雜質(zhì)的定義與分類二、國(guó)內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求三、雜質(zhì)研究的基本思路與方法四、雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)（限度）制定原則五、分析方法驗(yàn)證六、穩(wěn)定性試驗(yàn)研究雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)歸納總結(jié)一、雜質(zhì)的定義與分類雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)84一、定義與分類ICH：藥物中存在的，化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的任何成分

中國(guó)藥典：

附錄（雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則）任何影響藥品純度的物質(zhì)。凡例對(duì)于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng)，系指在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。

雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)一、定義與分類ICH：藥物中存在的，化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的851、無機(jī)雜質(zhì)2、有機(jī)雜質(zhì)（特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)）3、揮發(fā)性雜質(zhì)（殘留溶劑、其他揮發(fā)性雜質(zhì)）特定雜質(zhì)：指在標(biāo)準(zhǔn)中分別規(guī)定了明確的限度，并單獨(dú)進(jìn)行控制的雜質(zhì)。包括結(jié)構(gòu)已知的和結(jié)構(gòu)未知的對(duì)于結(jié)構(gòu)未知的雜質(zhì)，在標(biāo)準(zhǔn)中一般用代號(hào)（如##雜質(zhì)A），并用相對(duì)保留時(shí)間（如相對(duì)保留時(shí)間0.8）來加以區(qū)分。分類雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)1、無機(jī)雜質(zhì)分類雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)86非特定雜質(zhì)指在標(biāo)準(zhǔn)中未單獨(dú)列出，而僅用一個(gè)通用的限度進(jìn)行控制的一系列雜質(zhì)。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)非特定雜質(zhì)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)87二、國(guó)內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求ICH：人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（1990年美國(guó)、歐盟和日本三方組成）Q3A新原料藥的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則Q3B新制劑的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則Q3C殘留溶劑的研究指導(dǎo)原則雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)二、國(guó)內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求ICH：人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求88原料藥雜質(zhì)限度

最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g0.05%0.1%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）＞2g0.03%0.05%0.05%雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)原料藥雜質(zhì)限度最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g89報(bào)告限度最大日劑量≤1g＞1g限度0.10%0.05%鑒定限度最大日劑量＜1mg1mg-10mg10mg-2g＞2g限度1.0%或5ug0.5%或20ug0.2%或2mg0.10%質(zhì)控限度最大日劑量＜10mg10mg-100mg100mg-2g＞2g限度1.0%或50ug0.5%或200ug0.2%或3mg0.15%制劑雜質(zhì)限度雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)報(bào)告限度最大日劑量≤1g＞1g限度0.10%0.05%鑒定限90三個(gè)限度的含義報(bào)告限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。鑒定限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。質(zhì)控限度：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分依據(jù)。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)三個(gè)限度的含義報(bào)告限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告91

ICH規(guī)定

在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過鑒定限度；

在制劑中可僅控制降解雜質(zhì)，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過鑒定限度。

雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)

ICH規(guī)定

在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度92雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)931、滿足以下一點(diǎn)或幾點(diǎn)要求則可認(rèn)為是某雜質(zhì)得到了合理控制：----當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)沒有超過FDA已批準(zhǔn)同類藥品的雜質(zhì)水平；----當(dāng)雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝產(chǎn)物；----當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到科學(xué)文獻(xiàn)的充分論證；----當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)未超過體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。FDA

仿制藥申請(qǐng)：原料藥雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)1、滿足以下一點(diǎn)或幾點(diǎn)要求則可認(rèn)為是某雜質(zhì)得到了合理控制：F942、藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)可接受限定不應(yīng)高于質(zhì)控水平（若USP對(duì)某雜質(zhì)有規(guī)定限度，則不能超過藥典限度）。降解雜質(zhì)實(shí)測(cè)水平超過藥典限度，需證實(shí)其合理性。若某特定降解雜質(zhì)的可接受限度未納入U(xiǎn)SP，應(yīng)與已批準(zhǔn)制劑進(jìn)行對(duì)比確認(rèn)，保持該雜質(zhì)可接受限度與上市制劑實(shí)測(cè)水平一致。在其他一些情況下（如已有資料證明該雜質(zhì)毒性較大），降解雜質(zhì)可接受限度需要低于控制限度。非特定雜質(zhì)可接受限度可參考ICHQ3B中控制限度。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2、藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)可接受限定不應(yīng)高于質(zhì)控水平（若USP95制定原料藥的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來源試樣檢測(cè)有效末期RLD實(shí)測(cè)擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)A降解產(chǎn)物（水解）0.20%1.1%0.5%代謝產(chǎn)物雜質(zhì)B工藝雜質(zhì)0.10%0.01%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)C工藝雜質(zhì)0.09%0.07%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)D工藝雜質(zhì)0.11%0.02%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)E降解產(chǎn)物（氧化）0.30%1.0%1.0%基于RLD調(diào)節(jié)雜質(zhì)F（RRT2.55）工藝雜質(zhì)0.30%0.50%0.5%基于RLD調(diào)節(jié)任一未知雜質(zhì)＜0.07%＜0.05%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)1.4%3.5%2.0%低于RLD實(shí)測(cè)值雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)制定原料藥的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來源試樣檢測(cè)有效末期RLD實(shí)測(cè)擬定標(biāo)96制訂仿制劑的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來源原料藥實(shí)測(cè)值USP標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)1工藝雜質(zhì)0.05%未載明0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)2工藝降解（光）0.05%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)3工藝降解（氧化）0.10%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)任一未知雜質(zhì)0.05%0.1%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)0.30%0.75%0.75%USP標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)制訂仿制劑的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來源原料藥實(shí)測(cè)值USP標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)合97國(guó)內(nèi)化藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則1、新原料藥和新制劑----應(yīng)按ICH的Q3A和Q3B進(jìn)行研究，對(duì)于表觀含量在0.1%及以上的雜質(zhì)，以及表觀含量在0.1%以下的具有強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，應(yīng)予以定性或確證其結(jié)構(gòu)，對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按此規(guī)定進(jìn)行研究。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)國(guó)內(nèi)化藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則1、新原料藥和新制劑雜質(zhì)控制與98

----質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制劑中可不再控制。無機(jī)雜質(zhì)，根據(jù)生產(chǎn)工藝情況確定檢查項(xiàng)目，對(duì)于毒性的無機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢查項(xiàng)。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)----質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考992、仿制產(chǎn)品

在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)模式與其原始開發(fā)藥品的不同，或與已有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不同，應(yīng)按上述方法進(jìn)行研究，申報(bào)新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并報(bào)有關(guān)藥監(jiān)部門審批。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2、仿制產(chǎn)品在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)100幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)1、共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，作為共存物質(zhì)，必要時(shí)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報(bào)注冊(cè)時(shí)的一致性。但當(dāng)共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時(shí)，該物質(zhì)就不再認(rèn)為是共存物質(zhì)。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)1、共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)1012、單一對(duì)映體藥物，其可能共存的其他對(duì)映體，應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當(dāng)已有其單一對(duì)映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)旋光度檢查項(xiàng)。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2、單一對(duì)映體藥物，其可能共存的其他對(duì)映體，應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。1023、新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或仿制藥研制中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行分離純化制備，以供進(jìn)行安全性和質(zhì)量研究。對(duì)于確實(shí)無法獲得的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，應(yīng)在申報(bào)資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明中寫明理由。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)3、新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或仿制藥研制中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和1034、在創(chuàng)新藥的研究過程中，已通過一系列的藥理毒理研究及臨床研究來證實(shí)該藥品的安全性，而研究所用的樣品本身會(huì)包含一定種類和數(shù)量的雜質(zhì)，如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用，即使有些雜質(zhì)的含量超出了附件1、附件2的質(zhì)控限度，仍可認(rèn)為該雜質(zhì)的含量已通過了安全性的驗(yàn)證。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)4、在創(chuàng)新藥的研究過程中，已通過一系列的藥理毒理研究及臨床研1045、在此前提下，如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工藝所允許的限度范圍內(nèi)，那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的。但由于動(dòng)物與人體反應(yīng)的差異以及臨床病例數(shù)的限制，其申請(qǐng)上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)仍很有限，故新產(chǎn)品在上市后應(yīng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并對(duì)新增加不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析，如與雜質(zhì)相關(guān)，應(yīng)降低雜質(zhì)含量，制訂合理的限度。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)5、在此前提下，如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工藝所允許1056、如某雜質(zhì)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，則對(duì)該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但仍需制訂合理的限度。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)106三、雜質(zhì)研究的思路與方法基本方法無機(jī)雜質(zhì)研究：ICP-MS（電感耦合等離子體質(zhì)譜，陽(yáng)離子）；離子色譜（陰離子）。揮發(fā)性雜質(zhì)：HS-GC（溶殘），GC-MS（其他揮發(fā)性雜質(zhì)）有機(jī)雜質(zhì)：HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)三、雜質(zhì)研究的思路與方法基本方法雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)107溶劑殘留的研究與控制一類：5種，禁止使用二類：27種，限制使用，氯仿60PPM、甲醇3000PPM三類：27種，GMP要求限制使用，乙醇、乙醚等，限量0.5%四類：10種，無足夠毒理數(shù)據(jù)，異丙醚、石油醚等雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)溶劑殘留的研究與控制一類：5種，禁止使用雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培108雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則規(guī)定：殘留溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝所用的溶劑及其殘留情況，確定檢查項(xiàng)目。對(duì)殘留的毒性溶劑，應(yīng)規(guī)定其檢查項(xiàng)目。申報(bào)要求：在原料藥的申報(bào)中，若無溶殘研究，一律退審；在制劑過程中使用了有機(jī)溶劑，也應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行溶殘研究。目前存在情況：申報(bào)單位隱瞞生產(chǎn)工藝所用溶劑，中檢所在復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)時(shí)發(fā)現(xiàn)色譜圖中有其他雜峰，則按照殘留溶劑測(cè)定法規(guī)定，同時(shí)采用極性柱與非極性柱進(jìn)行定性鑒定，必要時(shí)采用GC-MS確證，然后在進(jìn)行定量測(cè)定。建議：申報(bào)單位也采用此方法進(jìn)行溶殘研究。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則規(guī)定：殘留溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝所用的溶劑及其109有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法雜質(zhì)譜分析（概念）：包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。藥學(xué)研究過程：預(yù)測(cè)、分離、鑒定、分析方法的建立、數(shù)據(jù)積累、制訂限度。安全性研究：采用雜質(zhì)純品進(jìn)行毒理學(xué)研究；或?qū)Χ纠韺W(xué)和臨床用樣品中雜質(zhì)毒性的評(píng)估，為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)限度的確定提供安全性依據(jù)。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法雜質(zhì)譜分析（概念）：包括藥物中所有110斑馬魚毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái)利用顯微注射的方法，對(duì)雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性、心臟毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn)：僅需微量（ug級(jí)）的純品可用于試驗(yàn)無需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)周期短（3、4天1個(gè)周期）雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)斑馬魚毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)111特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)制備HPLC分離雜質(zhì)斑馬魚平臺(tái)進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析顯微注射微量雜質(zhì)到斑馬魚胚胎觀察胚胎的發(fā)育過程選擇特定的靶基因通過分子生物學(xué)方法觀察其變化結(jié)合形態(tài)觀察對(duì)毒性結(jié)果進(jìn)行判斷雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)制備HPLC分離雜質(zhì)斑馬魚平臺(tái)進(jìn)行毒性112預(yù)測(cè)：1、分析起始原料中可能存在的雜質(zhì)2、分析合成過程中副反應(yīng)引入的雜質(zhì)3、分析合成過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物

通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察藥品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)預(yù)測(cè)：1、分析起始原料中可能存在的雜質(zhì)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)113雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)114雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)115制劑中雜質(zhì)來源的分析原料藥引入的雜質(zhì)降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn)）制劑制備過程產(chǎn)生的雜質(zhì)貯藏期間的降解產(chǎn)物原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)制劑中雜質(zhì)來源的分析原料藥引入的雜質(zhì)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯116雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)117雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)118分離與鑒定色譜分離技術(shù)TLC、GC、HPLC、UPLC鑒定結(jié)構(gòu)LC-MS技術(shù)根據(jù)雜質(zhì)來源、產(chǎn)生條件，結(jié)合母核的質(zhì)譜裂解規(guī)律推斷雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)。1、鑒定未知同系物：紫外光譜圖得到有關(guān)母核結(jié)構(gòu)的信息一級(jí)質(zhì)譜得到分子量二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息，推斷出有關(guān)取代基的情況利用色譜保留行為來驗(yàn)證推測(cè)結(jié)果是否正確雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)分離與鑒定色譜分離技術(shù)TLC、GC、HPLC、UPLC1192、鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)于反應(yīng)機(jī)理已知的降解雜質(zhì)：根據(jù)反應(yīng)原理設(shè)計(jì)加速實(shí)驗(yàn)一級(jí)質(zhì)譜得到分子量信息二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息，進(jìn)一步推測(cè)降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)利用UV特征和色譜保留行為來驗(yàn)證推測(cè)結(jié)果是否正確雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2、鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)1203、確定未知雜質(zhì)推測(cè)雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)反合成推測(cè)的可能雜質(zhì)LC/MS通過質(zhì)譜裂解規(guī)律和色譜保留時(shí)間確定所推測(cè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)3、確定未知雜質(zhì)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)121雜質(zhì)分析方法的研究色譜方法（HPLC、TLC、GC）分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證采用HPLC，應(yīng)能回答以下幾個(gè)問題：是否有雜質(zhì)吸附到色譜柱上未被洗脫？是否有雜質(zhì)在色譜柱上未被保留，隨流動(dòng)相一起出來？是否所檢測(cè)到的色譜峰存在共出峰？是否所有峰能被檢測(cè)器檢測(cè)到？雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)分析方法的研究色譜方法（HPLC、TLC、GC）雜質(zhì)控制122此外，還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解？雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)此外，還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解？雜質(zhì)控123雜質(zhì)的定量方法-HPLC法峰面積歸一法-簡(jiǎn)便、快捷、重現(xiàn)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法-解決雜質(zhì)量與主成分量不在同一線性范圍內(nèi)加校正因子的主成分自身對(duì)照法-解決雜質(zhì)與主成分響應(yīng)值不一致雜質(zhì)對(duì)照法-定位、定量準(zhǔn)確雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)的定量方法-HPLC法峰面積歸一法-簡(jiǎn)便、快捷、重現(xiàn)雜質(zhì)124雜質(zhì)限度的確定創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路

安全性評(píng)價(jià)-綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果----含有一定雜質(zhì)量樣品的安全性試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)----雜質(zhì)單體直接進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)----參考相關(guān)文獻(xiàn)生產(chǎn)可行性評(píng)價(jià)-考慮工藝的正常波動(dòng)----分別計(jì)算各批樣品中該雜質(zhì)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，平均值+3*SD產(chǎn)品穩(wěn)定性評(píng)價(jià)-考慮穩(wěn)定性的影響因素雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)限度的確定創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培125創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性申報(bào)臨床階段應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比較全面的檢測(cè)，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。申報(bào)生產(chǎn)階段臨床研究結(jié)束后，應(yīng)將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)比較；如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)含量超過原有的限度時(shí)，應(yīng)根據(jù)ICH規(guī)定的限度來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，應(yīng)參照決策樹來考慮下一步研究。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性申報(bào)臨床階段應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品126仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路確定依據(jù)---指導(dǎo)原則要求（報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度）---擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善）---擬仿品實(shí)測(cè)結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）---試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）---相關(guān)文獻(xiàn)資料雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路確定依據(jù)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)1271、直接采用擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品----試制樣品雜質(zhì)水平不超過擬仿品（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)1、直接采用擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)1282、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，放寬對(duì)個(gè)別單一雜質(zhì)的控制（慎重）----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品----試制樣品雜質(zhì)譜與擬仿品一致，個(gè)別已知雜質(zhì)通過改進(jìn)工藝，含量已降至較低水平，但仍超過擬仿品標(biāo)準(zhǔn)中限度，在有充分的安全性支持的情況下（比如該雜質(zhì)為人體內(nèi)主要代謝物質(zhì)）雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)2、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，放寬對(duì)個(gè)別單一雜質(zhì)的1293、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，增加對(duì)單一雜質(zhì)的控制----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品----試制樣品已知雜質(zhì)水平不超過擬仿品----有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，經(jīng)過改進(jìn)工藝后仍超過鑒定限度，但已確證其結(jié)構(gòu)，有安全性支持的情況下根據(jù)樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮確定雜質(zhì)限度。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)3、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，增加對(duì)單一雜質(zhì)的控制1304、根據(jù)指導(dǎo)原則、對(duì)比研究結(jié)果確定限度適合以下情況----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法不完善----擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)----試制樣品雜質(zhì)譜或雜質(zhì)含量與擬仿品有較大差異（高于擬仿品實(shí)測(cè)值2倍）根據(jù)指導(dǎo)原則中限度控制要求、樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮，確定各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）、總雜質(zhì)限度與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一致雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)4、根據(jù)指導(dǎo)原則、對(duì)比研究結(jié)果確定限度雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)131其他類的新藥雜質(zhì)研究限度確定的思路改變給藥途徑的產(chǎn)品，其雜質(zhì)限度的確定參照創(chuàng)新藥物的要求。改劑型不改變給藥途徑，如果能獲得上市的對(duì)照樣品，可參照仿制藥的研究思路，在詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得對(duì)照樣品，應(yīng)按照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度，或通過詳細(xì)的安全性試驗(yàn)來證明已有的雜質(zhì)限度是安全的雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)其他類的新藥雜質(zhì)研究限度確定的思路改變給藥途徑的產(chǎn)品，其雜質(zhì)132復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究雜質(zhì)的預(yù)測(cè)……主藥的穩(wěn)定性將不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物和主藥帶進(jìn)的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì)（已知雜質(zhì)）作為重點(diǎn)，在無法兼顧其他雜質(zhì)時(shí)，首先保證此類雜質(zhì)監(jiān)控。……主藥之間、主藥與輔料之間的相容性主藥之間的相互作用，應(yīng)作為重點(diǎn)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究雜質(zhì)的預(yù)測(cè)雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)133研究的思路1、復(fù)方制劑中的已知雜質(zhì)，應(yīng)采用雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn)行檢查2、復(fù)方制劑中各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相近時(shí)，在確保方法專屬性的前提下，可采用一種色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)研究3、各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異較大，可采用不同檢測(cè)方法進(jìn)行研究4、各主藥穩(wěn)定性相差較大時(shí)，可針對(duì)不穩(wěn)定主藥的雜質(zhì)進(jìn)行研究5、各主藥含量相差較大，但穩(wěn)定性均較好，可針對(duì)量大的主藥進(jìn)行研究雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)研究的思路雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)1346、各主藥穩(wěn)定均較差，或者各主藥量相近、穩(wěn)定性也相近時(shí)，建議均進(jìn)行相應(yīng)雜質(zhì)的研究7、對(duì)組分較（多復(fù)方氨基酸、多種維生素），應(yīng)詳細(xì)分析各組分的穩(wěn)定性情況，有針對(duì)性地進(jìn)行雜質(zhì)研究。重點(diǎn)要關(guān)注方法的專屬性8、對(duì)多層片但不同片層含不同成分的，如能（切開、分揀）用物理方法簡(jiǎn)單分離，可參照單方制劑來進(jìn)行雜質(zhì)研究。但應(yīng)證明主藥之間無遷移現(xiàn)象。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)6、各主藥穩(wěn)定均較差，或者各主藥量相近、穩(wěn)定性也相近時(shí)，建議135雜質(zhì)歸屬……相關(guān)文獻(xiàn)分析各主藥獨(dú)自的已知雜質(zhì)……HPLC-MS進(jìn)行定性歸屬根據(jù)雜質(zhì)的分子離子峰、特征基團(tuán)的特征峰、特征元素產(chǎn)生的特征峰雜質(zhì)定量……對(duì)已知雜質(zhì)最好用雜質(zhì)對(duì)照品……對(duì)未知雜質(zhì)建議采用含量較小（或響應(yīng)較弱）的主成分來進(jìn)行對(duì)照……對(duì)于各主成分含量相近、響應(yīng)因子也相近時(shí)可采用峰面積的平均值來計(jì)算雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)歸屬雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)136質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)對(duì)照品的使用1、色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)需要2、該雜質(zhì)與主成分的相對(duì)響應(yīng)因子差異過大（超出0.5-2.0）時(shí)，特別是響應(yīng)因子較小的雜質(zhì)，怕低估其雜質(zhì)含量。3、該雜質(zhì)的毒性較大，需要專門嚴(yán)格控制4、雜質(zhì)定位需要雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)對(duì)照品的使用1、色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)需要雜質(zhì)控制137質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名1、通用名稱

該雜質(zhì)也是一個(gè)藥物，且已有藥品通用名稱2、化學(xué)名稱沒有藥品通用名稱，且化學(xué)名稱比較簡(jiǎn)單3、“##雜質(zhì)A、##雜質(zhì)B”的命名形式化學(xué)名稱比較長(zhǎng)，使用不方便易出現(xiàn)差錯(cuò)

雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名1、通用名稱雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)138需要注意的幾點(diǎn)：1、使用簡(jiǎn)稱要謹(jǐn)慎2、當(dāng)只有一個(gè)已知雜質(zhì)時(shí)，仍要用##雜質(zhì)A，給將來增加雜質(zhì)時(shí)命名留空間。3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，第一次出現(xiàn)，按照“##（活性組分）雜質(zhì)A對(duì)照品”給出全稱，再次提到可簡(jiǎn)稱“雜質(zhì)A”4、“##（活性組分）雜質(zhì)A對(duì)照品”不應(yīng)寫成“鹽酸##雜質(zhì)A對(duì)照品”5、在B品種中采用的化學(xué)對(duì)照品在A品種已出現(xiàn)過，應(yīng)使用A品種中已出現(xiàn)的對(duì)照品全稱，同時(shí)在括號(hào)中給出該雜質(zhì)在B品種中的命名。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)需要注意的幾點(diǎn)：雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)139分析方法的驗(yàn)證藥典附錄-藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則審評(píng)中心電子刊物引用ICH–有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)檢測(cè)方法的驗(yàn)證項(xiàng)目：定量測(cè)定