甲狀腺自身抗體

關(guān)于甲狀腺自身抗體第1頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmunethyroiddiseases，AITD)存在多種甲狀腺自身抗體，這些抗體在AITD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。最主要的是抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulinantibody，TGAb)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-thyroperoxdase，TPOAb)，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)，抗鈉／碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抗體(anti-NIS)。近來又發(fā)現(xiàn)一些新的甲狀腺自身抗體如抗GP330抗體、抗Gal抗體等。第2頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五Contents目錄01020304生物學(xué)性狀致病機(jī)制檢測(cè)適應(yīng)征臨床意義第3頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五

抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)

抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）分IgG1、IgG2、lgG3、IgG44個(gè)亞類，以IgG1和IgG4占優(yōu)勢(shì)，但以IgG2功能活性最高。TGAb的靶抗原是甲狀腺球蛋白，甲狀腺球蛋白是甲狀腺組織的主要蛋白成分，占總蛋白7O%～8O%。部分健康人血清中的抗甲狀腺球蛋白抗體為針對(duì)甲狀腺球蛋白自然表位的多克隆抗體，而AITD患者體內(nèi)的抗體為針對(duì)甲狀腺球蛋白某一個(gè)特殊表位的特異性抗體。第4頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五

抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）屬IgG類免疫球蛋白，以IgG1及IgG4亞類為主。TPOAb的靶抗原是人甲狀腺過氧化物酶(hTPO)。TPO是甲狀腺激素合成過程中重要的酶，它可以催化碘的氧化，甲狀腺球蛋白上酪氨酸的偶聯(lián)直至最終生成甲狀腺激素T3和T4。除了具有重要的生理學(xué)功能外，hTPO還有著重要的免疫學(xué)特性。TPO有一定的種屬和器官非特異性，人的抗TPO可與豬的TPO反應(yīng)。第5頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五

促甲狀腺素受體抗體（TRAbs）促甲狀腺素受體抗體（TRAbs）亦稱TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白(TBII)。在臨床實(shí)踐中，GD患者血清中檢出的TRAbs一律視為甲狀腺刺激抗體(TSAb)，其合理性尚值得商榷。TRAbs陽性提示存在針對(duì)促甲狀腺素受體（TSHR）的自身抗體。但無法說明該抗體具有的功能。事實(shí)上，TRAbs有TSAb和甲狀腺刺激阻斷抗體(TSBAb)2種亞型。TSAb具有刺激TSHR、促進(jìn)甲狀腺濾泡分泌、致甲狀腺毒癥的功能，是GD的致病性抗體。越來越多的證據(jù)表明．TSAb通過活化TSHR而介導(dǎo)GD患者甲狀腺激素的過量分泌。TSBAb對(duì)TSHR具有一定的親和力?？烧紦?jù)TSHR，并阻斷TSH與TSHR結(jié)合．從而導(dǎo)致甲減．也是部分自身免疫性甲狀腺炎患者發(fā)生甲減的致病因素。第6頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五

TGAb致病機(jī)制體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)TGAb也在ADCC中起一定作用。TGAb與甲狀腺球蛋白(TG)結(jié)合后，可以通過Fc受體與結(jié)合抗體的相互作用激活自然殺傷(NK)細(xì)胞而攻擊靶細(xì)胞，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞。血中TG的減少可以降低機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)TG的暴露，因而對(duì)TG的自體免疫反應(yīng)減弱。另一方面，由于甲狀腺激素合成依賴TPO對(duì)天然TG的識(shí)別，因此TG減少必然導(dǎo)致T3、T4合成減少。值得注意的是，分泌TGAb的B淋巴細(xì)胞主要存在于甲狀腺內(nèi)，當(dāng)甲狀腺內(nèi)TGAb積累至一定濃度時(shí)，不僅TG分解增加，也可導(dǎo)致其他與TG無關(guān)的蛋白發(fā)生水解，從而可能造成全身性的蛋白分解作用增強(qiáng)及組織損害。第7頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五

TPOAb的致病機(jī)制

TPOAb的致病作用有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)。由于TPO被隔絕于甲狀腺細(xì)胞濾泡腔的邊緣即甲狀腺細(xì)胞頂部，因此，在TPOAb(也包括TGAb)參與ADCC之前，抗體為了接近甲狀腺抗原并與之結(jié)合可能需要依賴某些類型的甲狀腺細(xì)胞損傷，如T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞損傷。甲狀腺細(xì)胞發(fā)生破裂、極性倒置或B淋巴細(xì)胞可以進(jìn)入甲狀腺濾泡及血清蛋白到達(dá)甲狀腺濾泡里的膠質(zhì)，所以抗體介導(dǎo)的ADCC對(duì)甲狀腺細(xì)胞損傷作用發(fā)生的前提是甲狀腺細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞。第8頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五TPOAb可以結(jié)合補(bǔ)體，在AITD的甲狀腺里存在豐富的激活補(bǔ)體，補(bǔ)體激活產(chǎn)物如膜攻擊復(fù)合物(MAC)可以引起甲狀腺細(xì)胞損傷。同時(shí)，甲狀腺細(xì)胞可以通過表達(dá)CD59及MAC抑制蛋白而對(duì)抗補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解，這些表面蛋白可以防止終末補(bǔ)體產(chǎn)物插人甲狀腺細(xì)胞膜，而該功能又可被細(xì)胞因子上調(diào)，所以補(bǔ)體引起的甲狀腺細(xì)胞殺傷是MAC形成的必然的最終結(jié)果。第9頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五

TGAb的檢測(cè)

TGAb的檢測(cè)最初用瓊脂擴(kuò)散法，后用對(duì)流免疫電泳法，此法簡(jiǎn)便易行，但敏感性不高。后來建立了間接血凝技術(shù)、間接熒光抗體技術(shù)，這些技術(shù)只能進(jìn)行定性或半定量檢查。所以，20世紀(jì)70年代逐漸建立了放射免疫分析(RIA)、E1ISA、化學(xué)發(fā)光、電化學(xué)發(fā)光等技術(shù)，這些技術(shù)成為常用的檢測(cè)方法。其檢測(cè)的原理及方法與TPOAb類似。第10頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五

TPOAb的檢測(cè)

TPOAb的檢測(cè)主要是雙抗液相放免法和TPO單抗固相放免法。另外EIISA法是以TPO為抗原包被酶標(biāo)板，與人血清抗hTPO抗體特異結(jié)合，在加入堿性磷酸酶標(biāo)記的羊抗人IgG抗體，進(jìn)行二次抗原抗體反應(yīng)，再加入顯色底物pNPP充分顯色后，在酶標(biāo)儀上用波長(zhǎng)405nm濾光片測(cè)定OD值。還有化學(xué)發(fā)光免疫分析方法，如酶促化學(xué)發(fā)光、吖啶酯標(biāo)記物直接發(fā)光，電化學(xué)發(fā)光。其中微粒子酶免疫分析(MEIA)方法集抗原抗體反應(yīng)的特異性和熒光反應(yīng)的敏感性于一體，減少了非特異性干擾，化學(xué)反應(yīng)簡(jiǎn)單、快速、靈敏度高，且具有很好的重復(fù)性。第11頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五1974年，ReesSmith通過用125I標(biāo)記TSH競(jìng)爭(zhēng)性抑制TSHR與TRAbs的結(jié)合。開創(chuàng)了TRAbs的放射免疫測(cè)定法，這也是目前在臨床實(shí)踐中被廣為采用的檢測(cè)方法。此后，3種主要的TRAbs測(cè)定方法相繼問世。①競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定法：通過被標(biāo)記的牛TSH或單克隆TSAb對(duì)結(jié)合位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定TRAbs，即TBII；②生物測(cè)定法：通過計(jì)數(shù)自身抗體與TSHR結(jié)合后產(chǎn)生的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)量來鑒別TRAbs的亞型(TSAb)，目前僅用于科研；第12頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五③直接結(jié)合測(cè)定法：即測(cè)定TRAb和TSHR抗原．抗體復(fù)合物的總量。但由于TSHR結(jié)構(gòu)復(fù)雜以及結(jié)合位點(diǎn)的異質(zhì)性，該方法相對(duì)繁瑣。競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定法以其敏感性高、試劑價(jià)格低廉以及報(bào)告迅速(4~5h)等優(yōu)勢(shì)，正逐步取代生物測(cè)定法。第13頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五

臨床意義1、

Graves病(GD)人體內(nèi)也可出現(xiàn)少量的TGAb、TPOAb，隨著年齡的增長(zhǎng)，抗體的滴度也逐漸升高。但這部分抗體是多克隆的，而自身免疫性甲狀腺疾病患者體內(nèi)的抗體足大量的某一種單克隆抗體。GD又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，和突眼性甲狀腺腫是甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)的最常見類型，約占全部甲亢的90%左右，這類患者體內(nèi)的TGAb的陽性率可達(dá)63%，TPOAb的陽性率為42.2%。有研究發(fā)現(xiàn)，TPOAb與甲亢患者的臨床轉(zhuǎn)歸之間存在密切關(guān)系，甲狀腺功能明顯改善組，抗體滴度不高，而甲狀腺功能無明顯改善組，抗體顯著增高。第14頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五2、橋本甲狀腺炎該病90%為女性，好發(fā)年齡為30～50歲，患者血中多可測(cè)出高滴度的抗甲狀腺抗體，其親屬中的檢出率也可達(dá)50%左右。該病患者血清內(nèi)主要為TPOAb、TGAb等破壞性抗體。TGAb的檢出率為80～9%，TPOAb為77.7%。第15頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五

鑒別診斷由缺碘等原因所致的代償性甲狀腺腫大的患者進(jìn)行檢測(cè)顯示，其TGAb、TPOAb等抗體含量都在正常范圍內(nèi)，可見TGAb和TPOAb在鑒別診斷AITD和非AITD中具有重要的臨床價(jià)值。除甲狀腺疾病外，在其他一些自身免疫性疾病，如1型糖尿病、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退、干燥綜合征、惡性貧血及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病患者的體內(nèi)也可出現(xiàn)TGAb、TPOAb等抗體。第16頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五

結(jié)語甲狀腺自身抗體對(duì)臨床疾病診斷的作用越來越得到大家的認(rèn)可。雖說如今的檢測(cè)方法敏感度和特異性都有了很大的提高，但還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，還不能檢測(cè)到亞型。所以說甲狀腺自身抗體的研究有待進(jìn)一步深入。第17頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）檢測(cè)適應(yīng)癥：-未知病因的TSH升高、甲狀腺腫大、甲亢-可疑多腺體自身免疫性疾病-自身免疫性甲狀腺疾病的家族性評(píng)價(jià)-對(duì)干擾甲狀腺合成或免疫的因素評(píng)估-產(chǎn)后甲狀腺炎（孕期或產(chǎn)后）危險(xiǎn)評(píng)估第18頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五

在自身免疫性甲狀腺疾病中TGAb價(jià)值小于TPOAb陽性率及滴度：

橋本氏甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎〉Graves病第19頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五

促甲狀腺激素受體抗體（TRAb

）多克隆抗體(包括)-促甲狀腺素受體刺激抗體(TSAb)-促甲狀腺素受體阻斷抗體(TSBAb)-甲狀腺生長(zhǎng)刺激免疫球蛋白

(TGI)-促甲狀腺素結(jié)合-抑制免疫球蛋白（TBII）第20頁，共23頁，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期五TSAb+TSH受體甲狀腺細(xì)胞增生

TSBAb＋TSH受體甲狀腺激素合成及分泌增加

TGI＋TSH受體甲狀腺激素合成及分