鉑類化療藥淺析課件

鉑類化療藥淺析1鉑類化療藥淺析122直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、白消安、達(dá)卡巴嗪抗生素類：絲裂霉素、博來霉素鉑類3直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、白4455順鉑6順鉑6金屬鉑的配位理論P(yáng)t+DNA形成穩(wěn)定的絡(luò)合物7金屬鉑的配位理論P(yáng)t+DNA形成穩(wěn)定的絡(luò)合物7順鉑作用機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制可能與被動擴(kuò)散和主動運(yùn)輸均相關(guān)(NH3)2PtCL2(NH3)2PtCL2+H2OcisPt(NH3)2(H2O)2DNA8順鉑作用機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制可能與被動擴(kuò)散和主動運(yùn)輸均相關(guān)(N99順鉑的作用機(jī)理10順鉑的作用機(jī)理10使DNA變軟soften—成環(huán)（looping)—縮短（shorten)—凝集（condensing)11使DNA變軟soften—成環(huán)（looping)—縮短（sh使用中的注意事項(xiàng)避光運(yùn)用較大劑量（80~120mg/m2）時(shí)，必須同時(shí)進(jìn)行水化和利尿。（水化：DDP給藥前先給生理鹽水或葡萄糖溶解1000ml滴注。DDP用生理鹽水200ml稀釋后滴注。DDP給藥前，一次給20%甘露醇125ml，DDP滴完后再用125ml，以達(dá)到利尿之目的。一般每日液體總量3000~4000ml,輸液從DDP給藥前6~12小時(shí)開始，持續(xù)至DDP滴完后6小時(shí)為止；有的大劑量DDP一次給藥，則連續(xù)輸液3日，輸液中根據(jù)尿量，每次給速尿40mg靜脈沖入。)順鉑_百度百科.htm#112使用中的注意事項(xiàng)避光順鉑_百度百科.htm#112卡鉑（順二氨二羧環(huán)丁烷合鉑）13卡鉑（順二氨二羧環(huán)丁烷合鉑）13

與順鉑比較抗腫瘤活性不如順鉑。毒性比順鉑小。應(yīng)用劑量比順鉑大。腎毒性、胃腸道反應(yīng)、耳毒性、神經(jīng)毒性<順鉑。骨髓抑制>順鉑卡鉑_百度百科.htm14與順鉑比較抗腫瘤活性不如順鉑。卡鉑_百度百科.htm14注意水溶液應(yīng)避光：因其水溶液會發(fā)生光解而使有效含量減少。水溶液不能加入Nacl：會變成順鉑15注意水溶液應(yīng)避光：因其水溶液會發(fā)生光解而使有效含量減少。15奧沙利鉑（草酸-[反式-l-1.2環(huán)己二胺】）DACH替代順鉑的氨基，抑制DNA更強(qiáng)，與DNA結(jié)合快10倍以上，有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性，與順鉑無交叉耐藥。奧沙利鉑_百度百科.htm16奧沙利鉑（草酸-[反式-l-1.2環(huán)己二胺】）DACH替代順奧沙利鉑的三個光學(xué)異構(gòu)體相對摩爾效價(jià)大?。悍碙>反D>順式。即奧沙利鉑的活性最大17奧沙利鉑的三個光學(xué)異構(gòu)體相對摩爾效價(jià)大?。悍碙>反D>順式。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性急性：四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木、急性咽喉感覺障礙致呼吸困難（遇冷加重）慢性：四肢遠(yuǎn)端感覺異常和感覺遲鈍草酸鹽可引起電壓控制的向細(xì)胞內(nèi)流動的Na+電流的振幅減小，導(dǎo)致動作電位幅度減小，引起N毒性。18奧沙利鉑的神經(jīng)毒性急性：四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木、急性咽喉防治方法停止-繼續(xù)改變藥物配伍和周期Ca2+和Mg2+減少L-OHP神經(jīng)毒性作用抗癲癇類藥物有通過電壓依賴的方式阻斷Na+通道的作用，可減輕神經(jīng)毒性α硫辛酸降低神經(jīng)毒性19防治方法停止-繼續(xù)19洛鉑（1.2-二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑）作用機(jī)理與順鉑類似洛鉑的臨床研究進(jìn)展.caj20洛鉑（1.2-二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑）作用機(jī)理與順鉑類似與順鉑比較抗癌活性強(qiáng)毒性輕溶解度好，在水中穩(wěn)定21與順鉑比較抗癌活性強(qiáng)21洛鉑副反應(yīng)骨髓抑制：血小板減少22洛鉑副反應(yīng)骨髓抑制：血小板減少22鉑類耐藥藥物的攝取聚集減少通過共扼結(jié)合去除藥物的毒性提高對鉑類加合物的耐受性

堿基切除修復(fù)提高DNA的修復(fù)能力

DNA雙鏈斷裂修復(fù)錯配修復(fù)核苷酸切除修復(fù)（NER)23鉑類耐藥藥物的攝取聚集減少23ERCC1/XPFERCC2+TFⅡHERCC5NEG24ERCC1/XPFERCC2+TFⅡHERCC5NEG24ERCC1ERCC1過表達(dá)可使損傷的DNA修復(fù)導(dǎo)致對鉑類耐藥。第118位密碼子的T19007CC/C與T/C(T/T)在晚期NSCLC應(yīng)用順鉑化療的MST分別為：486天和281天，P<0.05.COX分析證實(shí)118位密碼子基因多態(tài)性與順鉑的敏感性相關(guān)。在大腸癌中118的20位C/C、30位T/T和41位T/C在FU+奧沙利鉑的化療客觀緩解率61.9%、42.3%、21.4%25ERCC125ERCC2多態(tài)性也與藥物的敏感性相關(guān)。Asp312Asn多態(tài)性：NSCLC含鉑化療時(shí)野生型Asp/Asp或Asp/AsnMST16.3和15.2個月，突變型6.6個月，p<0.05.ERCC2基因多態(tài)性與接受鉑類化療的NSCLC的中位生存時(shí)間相關(guān)。26ERCC2多態(tài)性也與藥物的敏感性相關(guān)。26鉑類化療藥淺析27鉑類化療藥淺析1282直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、白消安、達(dá)卡巴嗪抗生素類：絲裂霉素、博來霉素鉑類29直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、白304315順鉑32順鉑6金屬鉑的配位理論P(yáng)t+DNA形成穩(wěn)定的絡(luò)合物33金屬鉑的配位理論P(yáng)t+DNA形成穩(wěn)定的絡(luò)合物7順鉑作用機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制可能與被動擴(kuò)散和主動運(yùn)輸均相關(guān)(NH3)2PtCL2(NH3)2PtCL2+H2OcisPt(NH3)2(H2O)2DNA34順鉑作用機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制可能與被動擴(kuò)散和主動運(yùn)輸均相關(guān)(N359順鉑的作用機(jī)理36順鉑的作用機(jī)理10使DNA變軟soften—成環(huán)（looping)—縮短（shorten)—凝集（condensing)37使DNA變軟soften—成環(huán)（looping)—縮短（sh使用中的注意事項(xiàng)避光運(yùn)用較大劑量（80~120mg/m2）時(shí)，必須同時(shí)進(jìn)行水化和利尿。（水化：DDP給藥前先給生理鹽水或葡萄糖溶解1000ml滴注。DDP用生理鹽水200ml稀釋后滴注。DDP給藥前，一次給20%甘露醇125ml，DDP滴完后再用125ml，以達(dá)到利尿之目的。一般每日液體總量3000~4000ml,輸液從DDP給藥前6~12小時(shí)開始，持續(xù)至DDP滴完后6小時(shí)為止；有的大劑量DDP一次給藥，則連續(xù)輸液3日，輸液中根據(jù)尿量，每次給速尿40mg靜脈沖入。)順鉑_百度百科.htm#138使用中的注意事項(xiàng)避光順鉑_百度百科.htm#112卡鉑（順二氨二羧環(huán)丁烷合鉑）39卡鉑（順二氨二羧環(huán)丁烷合鉑）13

與順鉑比較抗腫瘤活性不如順鉑。毒性比順鉑小。應(yīng)用劑量比順鉑大。腎毒性、胃腸道反應(yīng)、耳毒性、神經(jīng)毒性<順鉑。骨髓抑制>順鉑卡鉑_百度百科.htm40與順鉑比較抗腫瘤活性不如順鉑?？ㄣK_百度百科.htm14注意水溶液應(yīng)避光：因其水溶液會發(fā)生光解而使有效含量減少。水溶液不能加入Nacl：會變成順鉑41注意水溶液應(yīng)避光：因其水溶液會發(fā)生光解而使有效含量減少。15奧沙利鉑（草酸-[反式-l-1.2環(huán)己二胺】）DACH替代順鉑的氨基，抑制DNA更強(qiáng)，與DNA結(jié)合快10倍以上，有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性，與順鉑無交叉耐藥。奧沙利鉑_百度百科.htm42奧沙利鉑（草酸-[反式-l-1.2環(huán)己二胺】）DACH替代順奧沙利鉑的三個光學(xué)異構(gòu)體相對摩爾效價(jià)大?。悍碙>反D>順式。即奧沙利鉑的活性最大43奧沙利鉑的三個光學(xué)異構(gòu)體相對摩爾效價(jià)大小：反L>反D>順式。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性急性：四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木、急性咽喉感覺障礙致呼吸困難（遇冷加重）慢性：四肢遠(yuǎn)端感覺異常和感覺遲鈍草酸鹽可引起電壓控制的向細(xì)胞內(nèi)流動的Na+電流的振幅減小，導(dǎo)致動作電位幅度減小，引起N毒性。44奧沙利鉑的神經(jīng)毒性急性：四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木、急性咽喉防治方法停止-繼續(xù)改變藥物配伍和周期Ca2+和Mg2+減少L-OHP神經(jīng)毒性作用抗癲癇類藥物有通過電壓依賴的方式阻斷Na+通道的作用，可減輕神經(jīng)毒性α硫辛酸降低神經(jīng)毒性45防治方法停止-繼續(xù)19洛鉑（1.2-二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑）作用機(jī)理與順鉑類似洛鉑的臨床研究進(jìn)展.caj46洛鉑（1.2-二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑）作用機(jī)理與順鉑類似與順鉑比較抗癌活性強(qiáng)毒性輕溶解度好，在水中穩(wěn)定47與順鉑比較抗癌活性強(qiáng)21洛鉑副反應(yīng)骨髓抑制：血小板減少48洛鉑副反應(yīng)骨髓抑制：血小板減少22鉑類耐藥藥物的攝取聚集減少通過共扼結(jié)合去除藥物的毒性提高對鉑類加合物的耐受性

堿基切除修復(fù)提高DNA的修復(fù)能力

DNA雙鏈斷裂修復(fù)錯配修復(fù)核苷酸切除修復(fù)（NER)49鉑類耐藥藥物的攝取聚集減少23ERCC1/XPFERCC2+TFⅡHERCC5NEG50ERCC1/XPFERCC2+TFⅡHERCC5NEG24ERCC1ERCC1過表達(dá)可使損傷的DNA修復(fù)導(dǎo)致對鉑類耐藥。第118位密碼子的T19007CC/C與T/C(T/T)在晚期NSCLC應(yīng)用順鉑化療的MST分別為：486天和281天，P<0.05.COX分析證實(shí)118位密碼子基因多態(tài)性與順鉑的敏感性相關(guān)。在大腸癌中118的20位C