凝血、纖溶課件

大家好！我是陳力，呵呵呵呵……血液凝固或血凝（bloodcoagulation）:

血液離開血管后，由流動(dòng)的溶膠狀態(tài)變成不能流動(dòng)的膠狀凝塊的過程血清：血液凝固后1－2小時(shí)，血凝塊發(fā)生回縮，并釋出淡黃色的液體。血清和血漿的區(qū)別：1、血清缺乏纖維蛋白原和少量參與血凝的其他血漿蛋白；2、血清中增加了少量血凝釋時(shí)血小板釋放出來的物質(zhì)。生理性止血過程包括三部分功能活動(dòng)：1、小血管受傷后立即收縮，若破損不大可以使血管封閉；主要是由損傷刺激引起的局部縮血管反應(yīng)，但持續(xù)時(shí)間很短。2、血管內(nèi)膜內(nèi)膜下組織暴露，激活血小板和血漿中凝血系統(tǒng)；由于血管收縮使血流暫?；驕p緩，利于激活的血小板粘附于內(nèi)膜下組織并聚集成團(tuán)，成為一個(gè)松軟的止血栓填塞傷口。3、局部敘述出現(xiàn)血凝塊，即血漿中可溶的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗艿睦w維蛋白分子多聚體，并形成由血纖維和血小板一道構(gòu)成牢固的止血栓。與此同時(shí)，血漿中同時(shí)出現(xiàn)抗凝血和纖維蛋白溶解過程，防止血凝塊無限制增大。ⅠaⅡaⅣⅦⅢⅧⅥⅩⅫXIIIⅤⅫaKPKHKHKⅪⅪaⅨⅨa（表面激活）ⅣPF3ⅩⅣⅩaPF3ⅣⅡ（血纖維形成）（磷脂表面階段）XIIIaⅣⅠ組織損傷PF3：血小板3因子；HK：高分子量激肽原；PK：前激肽釋放酶；K：激肽釋放酶纖維蛋白交聯(lián)成凝塊凝血途徑內(nèi)源性外源性凝血酶原凝血酶原是含有582個(gè)AA殘基的酶原。正常的凝血酶原具有γ-羧基谷氨酸（Gla）。正常人1ml血漿含凝血酶原約300單位。10ml血漿生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。凝血因Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ由肝臟合成合成需要維生素K參與。香豆素類藥抑制VitK的還原酶。纖維蛋白(fibrin)——纖維蛋白原(fibrinogen)纖維蛋白原占血漿蛋白總量2-3%。纖維蛋白單體共價(jià)交聯(lián)構(gòu)成血凝塊主要成分。XIII因子：纖維蛋白穩(wěn)定因子是一個(gè)轉(zhuǎn)酰胺酶。纖溶酶原激活物纖溶酶纖溶酶原纖溶酶原抑制物纖維蛋白及纖維蛋白原纖維蛋白降解產(chǎn)物（＋）（－）（＋）血纖維溶解的過程，稱為纖維蛋白溶解，簡(jiǎn)稱纖溶血管激活物組織激活物依賴XII的激活物臨床常用凝血指標(biāo)的判斷血漿凝血酶原時(shí)間

（prothrombintime,PT）參考值：11-13s，應(yīng)當(dāng)有正常對(duì)照，超過正常對(duì)照3s以上為異常。凝血酶原時(shí)間比值（prothrombinratio,PTR）——即被檢標(biāo)本同正常標(biāo)本之間的比值。參考值為1.0±0.05s國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值（internationalnormalizedratio,INR）參考值為1.0±0.1s血漿凝血酶原時(shí)間

（prothrombintime,PT）PT延長(zhǎng)：1、先天性凝血因子（外源性）缺乏2、后天性凝血因子缺乏，如肝病、VitK缺乏、纖溶亢進(jìn)、DIC、口服抗凝藥。PT縮短：血液高凝狀態(tài)，如DIC早期、心梗、腦血栓形成、多發(fā)性骨髓瘤等。PT及INR是監(jiān)測(cè)口服抗凝劑的首選指標(biāo)。纖維蛋白原測(cè)定參考值：2-4g/L。臨床意義1、增高：糖尿病、急性心梗、急性傳染病、結(jié)締組織病、急性腎炎、燒傷、多發(fā)性骨髓瘤、休克、大手術(shù)后、妊高征、腫瘤等，以及血栓前狀態(tài)。2、減低：DIC、原發(fā)性纖溶癥、重癥肝炎、肝硬化等。血漿凝血酶時(shí)間

（thrombintime,TT）參考值：16-18s，超過正常對(duì)照3s以上為延長(zhǎng)。TT延長(zhǎng)，見于：低（無）纖維蛋白原癥異常纖維蛋白原癥血中FDP增高（DIC）血中有肝素或類肝素物質(zhì)存在血漿硫酸魚精蛋白副凝固試驗(yàn)

（plasmaprotamineparacoagulation,3Ptest）陽(yáng)性：1、見于DIC早、中期；2、惡性腫瘤、上消化道出血、外科大手術(shù)后、敗血癥、腎小球疾病、人流、分娩等可出現(xiàn)假陽(yáng)性。陰性：見于正常人、DIC晚期和原發(fā)性纖溶癥。血漿D-二聚體

（D-dimer,DD）定性實(shí)驗(yàn)：陰性；ELISA定量：<200ug/L；繼發(fā)性纖溶癥（如DIC）為陽(yáng)性或增高；原發(fā)性纖溶癥為陰性或不升高。作用于凝血系統(tǒng)的藥物1、促凝血藥；2、抗凝血藥；3、纖維蛋白溶解藥；4、抗血小板藥。維生素K維生素K包括K1、K2、K3、K4四種。其中K1、K2是天然的，為脂溶性；K3、K4人工合成，為水溶性；K1來自綠葉植物或谷物；K2由腸道細(xì)菌合成。臨床應(yīng)用：主要用于防治維生素K缺乏所致的出血。不良反應(yīng)：毒性很小，靜注過快時(shí)可以有面部潮紅、出汗、血壓下降等，故一般肌注；K3、K4可致惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)；大劑量可致新生兒溶血性貧血、高膽紅素血癥、黃疸；缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶者，可誘發(fā)急性溶血性貧。氨基酸類抗纖溶藥此類藥物包括：氨基己酸（EACA）、氨甲苯酸（止血芳酸）、氨甲環(huán)酸（凝血酸、止血環(huán)酸）。藥理作用：具有類似Lys的立體結(jié)構(gòu)，能競(jìng)爭(zhēng)性阻抑纖溶酶原在纖維蛋白上吸附，使其無法被纖維蛋白上的纖溶酶原抑制物（PA）激活。其中氨甲環(huán)酸作用最強(qiáng)，氨基己酸最弱。臨床應(yīng)用：用于纖溶性或鏈激酶、尿激酶過量引起的出血，對(duì)一般慢性滲血效果顯著，但對(duì)癌癥出血以及創(chuàng)傷出血無止血作用。不良反應(yīng)：1、氨基己酸不良反應(yīng)多：口服有消化道反應(yīng)，腎出血者可導(dǎo)致尿路阻塞；靜注可致低血壓；偶爾還有過敏反應(yīng)，所以較少用。2、氨甲環(huán)酸：偶致頭痛、頭暈、嗜睡，有心梗傾向者慎用。3、氨甲苯酸：無明顯不良反應(yīng)，故應(yīng)用較多。肝素（heparin）肝素大量存在于肺和腸粘膜等組織，藥用肝素由動(dòng)物小腸提取。低分子量肝素，如替地肝素、依諾肝素，不良反應(yīng)較少。藥代動(dòng)力學(xué)：肝素是極性強(qiáng)的大分子物質(zhì)，難以通過生物膜，故口服無效，肌注后可致局部出血或水腫，皮下注射血漿濃度較低，所以適宜靜脈注射或深部皮下注射。靜注后均勻分布于血漿和白細(xì)胞，肝臟代謝，大部分以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)腎排出。t1/2在治療量下為40-90min，隨劑量增加而延長(zhǎng)。肝素（heparin）臨床作用：1、防治血栓形成和栓塞；2、各種原因引起的DIC，及早應(yīng)用可防止纖維蛋白原和凝血因子消耗，防止繼發(fā)出血。3、其他如心導(dǎo)管檢查、心臟手術(shù)體外循環(huán)、血液透析等。不良反應(yīng)：1、毒性小，用量過大會(huì)自發(fā)性出血，故應(yīng)適當(dāng)控制劑量，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血功能；2、輕度過量，應(yīng)減慢滴速、延長(zhǎng)注射間歇或減少下次注射量；3、嚴(yán)重出血，停藥，并立即緩慢靜推魚精蛋白注射液——一次用量<50mg，1mg魚精蛋白可綜合肝素100u。4、偶爾出現(xiàn)過敏。長(zhǎng)期用藥可脫發(fā)、骨質(zhì)疏松。少數(shù)可見血小板減少。肝素（heparin）藥物劑量與用法——1、小劑量皮下注射：5000u/次，注射于腹部皮下，8-12h/次，用于預(yù)防血栓。2、中劑量常規(guī)用法：20000-35000u/d，分4-6次間歇靜注；或用5%GS溶解稀釋后靜滴；主要用于急性靜脈血栓形成、DIC、心梗。3、大劑量持續(xù)靜滴：35000-70000u/d，用5%GS或生理鹽水稀釋后持續(xù)靜滴，24-48h后減量，主要用于大塊肺栓塞和急DIC。香豆素類香豆素類藥物包括：雙香豆素、新雙香豆素（雙香豆素乙酯）、醋硝香豆素（新抗凝）、華法林（芐丙酮香豆素鈉）。藥理作用：此類藥物同維生素K化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗維生素K。干擾依賴維生素K的凝血因子。只在體內(nèi)有效。在體內(nèi)需要待這些凝血因子耗竭后，才能發(fā)揮作用。藥代動(dòng)力學(xué)：主要經(jīng)肝代謝，吸收、代謝個(gè)體差異大。1、雙香豆素口服吸收不規(guī)則且不完全，t1/2為24-60h。2、華法林口服吸收較快而完全；起效快，12-24h起效，1-3d達(dá)到高峰；持續(xù)時(shí)間短，為2-5d，t1/2為24-60h。3、新抗凝介于雙香豆素和華法林之間，但持續(xù)時(shí)短。4、新雙香豆素作用最快，維持及半衰期最短。香豆素類臨床作用：防治血栓栓塞性疾病。1、口服后，起效慢，初期常和肝素合用；2、作用持久，劑量不易控制，一般第一天給予較大劑量，第二天減半，第三天起用維持量。3、與抗血小板藥伍用，能減少外科手術(shù)、風(fēng)心病、人工瓣膜手術(shù)等靜脈血栓發(fā)生率。可用于心梗輔助用藥。不良反應(yīng)：主要是出血，最常發(fā)生于皮膚、粘膜，用藥時(shí)必須測(cè)定凝血酶原時(shí)間（PT）。PT過長(zhǎng)時(shí)或出血，應(yīng)立即停藥，并靜注維生素K，必要時(shí)可輸血。香豆素類藥物用法和用量——1、華法林：口服，成人，第1日，5-20mg；次日維持量，2.5-7.5mg/d。2、雙香豆素：口服,第1日,100mg,2-3次/d;次日，100mg,1-2次/d;維持量50-100mg/d。3、新雙香豆素：口服,第1日,200-300mg,3次/d;次日起，100-200mg,2-3次/d;4、新抗凝：口服，第1日，12-28mg;次日起，2-12mg/d。纖維蛋白溶解藥纖維蛋白溶解藥能積極發(fā)揮纖維蛋白溶解系統(tǒng)的正常生理功能而溶解血栓。常用的由鏈激酶、尿激酶。鏈激酶（溶栓酶，SK）鏈激酶是從β-溶血性鏈球菌制取的一種不具有酶活性、具有抗原性的蛋白質(zhì)。臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià)：1、主要用于治療動(dòng)脈或靜脈內(nèi)新鮮血栓形成的栓塞，如急性肺動(dòng)脈栓塞和深部靜脈栓塞；2、可用于心梗早期治療；3、對(duì)形成過久、已機(jī)化的血栓無效。不良反應(yīng)及防治：1、主要是出血，故對(duì)新做過外科手術(shù)者、產(chǎn)婦分娩前后及懷孕6周內(nèi)、用過抗凝血藥、有出血傾向者，一般禁用或慎用。2、如果嚴(yán)重出血，除立即停藥外，可用抗纖溶藥或補(bǔ)充纖維蛋白原或全血。尿激酶（UK）尿激酶是從尿或人工培養(yǎng)腎細(xì)胞中提取的一種蛋白水解酶，無抗原性。主要用于急性心梗、肺栓塞、腦血管栓塞、周圍靜脈或動(dòng)脈栓塞。UK作用較SK弱，不良反應(yīng)和禁忌癥相似，但過敏反應(yīng)發(fā)生率較少?？寡“逅幯“迮c異?；驌p傷的血管內(nèi)皮接觸后，可導(dǎo)致粘附、聚集和釋放反應(yīng)，對(duì)形成血栓意義重大?？寡“逅幫ㄟ^抑制血小板聚集和釋放防止血栓形成。臨床上常用阿司匹林、璜吡酮、雙嘧達(dá)莫（潘生?。?、噻氯匹定。阿司匹林花生四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物TXA2PGI2環(huán)氧酶(-)血小板聚集(+)(-)阿司匹林噻氯匹啶(ticlopidine)纖維蛋白原血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體(結(jié)合)血小板聚集噻氯匹啶(-)ADP、AA、膠原、凝血酶、PAF(暴露)彌漫性血管內(nèi)凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation,DIC)一、概念是一種發(fā)生在許多疾病基礎(chǔ)上，有致病因素激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，引起全身出血的綜合征。二、病因1、感染性疾病：約占DIC的30%細(xì)菌感染：腦膜炎球菌、綠膿桿菌、金葡菌；病毒感染：流行性出血熱、重癥肝炎、登革熱；立克次體感染：斑疹傷寒、恙蟲?。黄渌腥荆耗X型瘧疾、鉤體病、組織胞漿菌病。2、產(chǎn)科意外：約占DIC的8.6～20%羊水栓塞、前置胎盤、胎盤早期剝離、子癇、死胎滯留、子宮破裂等。3、外科手術(shù)及創(chuàng)傷：約占DIC的12.7～15%大面積燒傷、擠壓綜合征、腦組織挫傷、胰腺手術(shù)、心臟手術(shù)、膽道手術(shù)等。4、癌腫及白血?。杭s占DIC的20～28.3%各種癌癥晚期伴全身多處轉(zhuǎn)移者，各種類型白血病，其中以急性早幼粒細(xì)胞性白血病較多見。5、全身各系統(tǒng)疾?。杭s占15～21.4%三、發(fā)病機(jī)制1、血管內(nèi)皮受損，膠原纖維暴露，激活FⅫ，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。2、組織損傷，組織因子（TF）釋放入血液中，激活外源性凝血系統(tǒng)。3、腫瘤組織和白細(xì)胞釋放大量凝血活酶樣促凝物質(zhì)。4、纖溶酶被激活，致凝血——纖溶進(jìn)一步失調(diào)。四、病理生理1、高凝血期：DIC早期，時(shí)間短暫，臨床不易察覺。主要改變是微血管內(nèi)沉積大量微血栓。2、消耗性低凝血期：該期持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，常構(gòu)成DIC主要臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。3、繼發(fā)性纖溶期：DIC后期。纖溶系統(tǒng)被激活，大量纖溶酶釋放入血，纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物FDP（包括X、Y、D、E等碎片），F(xiàn)DP具有強(qiáng)大的抗凝作用，使出血癥狀進(jìn)一步惡化。五、臨床表現(xiàn)1、出血：急性型發(fā)生率占84～100%，慢性型出血并不嚴(yán)重。DIC早期（高凝期）可無出血癥狀，相反血液凝固性增高，靜脈注射時(shí)常發(fā)生血液凝固阻塞現(xiàn)象。消耗性低凝期及繼發(fā)纖溶時(shí)，出血嚴(yán)重而廣泛，全身皮膚粘膜呈大片淤斑和血腫，可伴有內(nèi)臟出血。顱內(nèi)出血常是DIC致死原因。2、休克：急性型發(fā)生率占42～83%。表現(xiàn)為一時(shí)性或持久性血壓下降。機(jī)制：大量微血栓形成致微循環(huán)障礙，回心血量減少。大量出血致血容量不足。激肽生成，補(bǔ)體激活，可致血管擴(kuò)張，血管床增加，血流灌注更趨不足。微循環(huán)障礙，血流淤滯，局部營(yíng)養(yǎng)代謝障礙，引起小血管調(diào)節(jié)功能紊亂，小血管擴(kuò)張。3、微血管栓塞致組織和臟器缺血，功能障礙。DIC微血管栓塞可發(fā)生在全身個(gè)臟器，較常見部位是：腎、肺、腎上腺、皮膚等。4、溶血：又稱為紅細(xì)胞破碎綜合征。紅細(xì)胞通過狹窄的微血管，受擠壓與機(jī)械性損傷，發(fā)生變形破碎而溶血。5、原發(fā)病表現(xiàn)。六、實(shí)驗(yàn)室檢查在典型的DIC中，血小板計(jì)數(shù)和血漿纖維蛋白原以及其他凝血因子都減少，表現(xiàn)為：PT、APTT均延長(zhǎng)，3P或乙醇膠試驗(yàn)陽(yáng)性，F(xiàn)DP陽(yáng)性，血片中異形紅細(xì)胞＞2%。由于受各種因素的影響，DIC實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的變異性較大。在不同時(shí)期，檢查結(jié)果不盡相同。因而切不可單憑試驗(yàn)室檢查的某項(xiàng)結(jié)果陽(yáng)性或陰性即肯定或否定DIC的診斷，必須結(jié)合臨床全面加以分析，必要時(shí)對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，然后做出客觀的判斷。七、診斷與鑒別診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)1、臨床表現(xiàn)存在易引起DIC的基礎(chǔ)疾病有以下兩項(xiàng)以上的臨床表現(xiàn)：⑴多發(fā)性出血傾向。⑵不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克。⑶多發(fā)性微血管栓塞的癥狀、體征，如皮膚、皮下、粘膜栓塞壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、腦等臟器功能不全。⑷抗凝治療有效。2、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)有以下三項(xiàng)以上異常。⑴血小板＜100×109/L，或進(jìn)行性下降（肝病、白血?。貉“澹?0×109/L）或有二項(xiàng)以上，血漿血小板活化產(chǎn)物升高（β-TG，PF4，TXB2，GMP-140）2、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：⑵血漿纖維蛋白原含量＜1.5g/L，或進(jìn)行性下降，或＞4g/L，（白血病及其他惡性腫瘤＜1.8g/L，肝?。?.0g/L）。⑶3P試驗(yàn)陽(yáng)性或血漿FDP＞20mg/L（肝病時(shí)FDP＞60mg/L），或D-二聚體水平升高（陽(yáng)性）。

⑷凝血酶原時(shí)間縮短或延長(zhǎng)3s以上或呈動(dòng)態(tài)變化（肝病時(shí)凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)5s以上）。⑸纖溶酶原含量及活性降低。⑹AT-Ⅲ含量及活性降低（不適用于肝?。?。⑺血漿因子Ⅷ:C活性＜50%（肝病必備）。2、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)疑難病例有下列一項(xiàng)以上異常：