腦缺血治療進(jìn)展學(xué)習(xí)教案課件

會(huì)計(jì)學(xué)1腦缺血治療進(jìn)展會(huì)計(jì)學(xué)1腦缺血治療進(jìn)展前言腦血管疾病主要指腦動(dòng)脈系統(tǒng)引起的血管痙攣，閉塞或破裂，造成急劇發(fā)展的腦局部和循環(huán)功能障礙。一般稱急性腦血管病或腦卒中（Stroke).第1頁(yè)/共55頁(yè)前言第1頁(yè)/共55頁(yè)臨床上可分為一.缺血性腦血管?。篈.短暫性腦缺血發(fā)作(transientischemicattack,TIA)B.腦梗塞(cerebralinfarction)

（腦血栓,cerebralthrombosis）

(腦栓塞,cerebralembolism)第2頁(yè)/共55頁(yè)臨床上可分為第2頁(yè)/共55頁(yè)二.出血性腦血管疾病：

A.腦出血(cerebralhemorrhage)

非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的出血，多發(fā)于高血壓，腦動(dòng)脈硬化，起病急，病情嚴(yán)重，死亡率高。

B.蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoidhemorrage,SAH)，主要為腦底或腦表面血管破裂，血液流入蛛網(wǎng)膜下腔，引起劇烈頭痛和腦膜刺激癥。第3頁(yè)/共55頁(yè)二.出血性腦血管疾病：第3頁(yè)/共55頁(yè)一、簡(jiǎn)要介紹缺血性腦血管病的流行病學(xué)二、有關(guān)缺血性腦血管疾病的病理生理學(xué)三、治療缺血性腦血管病藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第4頁(yè)/共55頁(yè)一、簡(jiǎn)要介紹缺血性腦血管病的流行病學(xué)第4頁(yè)/共55頁(yè)

缺血性腦血管疾病 一、流行病學(xué)調(diào)查

第5頁(yè)/共55頁(yè) 缺血性腦血管疾病第5頁(yè)/共55頁(yè)二、缺血性腦血管疾病的病理生理過(guò)程

1、神經(jīng)細(xì)胞的急性壞死 ●缺血早期：細(xì)胞正常離子梯度受損 ●胞內(nèi)大量Ca2+堆積 ●線粒體功能障礙 ●溶酶體激活 ●導(dǎo)致細(xì)胞水腫，崩解 ●即被動(dòng)性死亡第6頁(yè)/共55頁(yè)二、缺血性腦血管疾病的病理生理過(guò)程第6頁(yè)/共55頁(yè)

栓塞↓血管→→血栓形成↓缺血中心區(qū)↓周邊區(qū)（半暗帶區(qū)）缺血第7頁(yè)/共55頁(yè)

2、遲發(fā)性神經(jīng)元壞死（delayedneuronaldeathDND)

以神經(jīng)細(xì)胞凋亡(apoptosis)為主動(dòng)的主動(dòng)程序化死亡(programmedcelldeath,PCD)過(guò)程主要發(fā)生在缺血半暗帶區(qū)第8頁(yè)/共55頁(yè)2、遲發(fā)性神經(jīng)元壞死第8頁(yè)/共55頁(yè)細(xì)胞遲發(fā)性死亡的病理生理一、興奮性毒學(xué)說(shuō)●興奮性氨基酸：谷氨酸(Glutamate)天的氨酸等●正常情況下，作為神經(jīng)傳遞---發(fā)揮生理功能●腦缺血時(shí)，大量釋放→產(chǎn)生興奮性毒作用證據(jù)：1957年，Lucus和Newhouse發(fā)現(xiàn)全身注射Glu可破壞未成熟小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)元—首次證明Glu神經(jīng)毒作用1969年(12年后)Olney等首次發(fā)現(xiàn)口服Glu可破壞新生小鼠的腦神經(jīng)元Glu在短暫腦缺血后導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的機(jī)制第9頁(yè)/共55頁(yè)細(xì)胞遲發(fā)性死亡的病理生理第9頁(yè)/共55頁(yè)第10頁(yè)/共55頁(yè)第10頁(yè)/共55頁(yè)第11頁(yè)/共55頁(yè)第11頁(yè)/共55頁(yè)

二、氧自由基在腦缺血中的作用1956年Harman提出自由基學(xué)說(shuō)(Freeradicaltheory)1969年Mcord和Fridorich發(fā)現(xiàn)超氧化物岐化酶(sod)腦缺血及缺血/再灌注時(shí)，可通過(guò)自發(fā)和酶的催化反應(yīng)產(chǎn)生大量具有生物活性的氧自由基包括：超氧陰離子O2-

過(guò)氧化物H2O2

羥自由基OH

一氧化氮NO-等第12頁(yè)/共55頁(yè)二、氧自由基在腦缺血中的作用第12頁(yè)/共55頁(yè)自由基連鎖反應(yīng)：自由基電子軌道上的不配對(duì)電子極易失去或獲取另外的電子，具高度的化學(xué)活性，可快速攻擊其他化合物的分子并產(chǎn)生新的自由基→又攻擊另外的化合物→產(chǎn)生更多的新自由基，此惡性循環(huán)呈“瀑布”或連鎖增殖，速度快、損傷性大。腦缺血及再灌注時(shí)，自由基可通過(guò)下列途徑產(chǎn)生：第13頁(yè)/共55頁(yè)自由基連鎖反應(yīng)：第13頁(yè)/共55頁(yè)腦缺血及再灌注時(shí)，自由基可通過(guò)下列途徑生成：1、黃嘌呤氧化系統(tǒng)*2、線粒體系統(tǒng)3、花生四烯酸代謝的相關(guān)酶系統(tǒng)4、單胺氧化酶系統(tǒng)5、白細(xì)胞系統(tǒng)6、一氧化氮含酶(NOS)系統(tǒng)7、細(xì)胞色素P450還原酶系統(tǒng)8、抗氧化酶的功能降低9、各種化合物的自發(fā)氧化10、經(jīng)PGH合成酶的不飽和脂肪酸代謝第14頁(yè)/共55頁(yè)腦缺血及再灌注時(shí)，自由基可通過(guò)下列途徑生成：第14頁(yè)/共55三、一氧化氮（NO）在腦缺血時(shí)對(duì)神經(jīng)元作用雙重作用：缺血早期，NO↑，保護(hù)作用缺血晚期，(60m以后)，特別是在灌注后，產(chǎn)生 NO↑↑，損傷作用損傷機(jī)制：1、導(dǎo)致DNA損傷

DNA斷裂是神經(jīng)元凋亡的特征性改變，DNA損傷→聚ADP核糖合成酶(PARS)活化→可催化核糖從NAD到核蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)→消耗大量ATP→細(xì)胞內(nèi)能供應(yīng)耗竭。2、影響基因表達(dá)

NO可使bel-2下調(diào)，bax蛋白水平↑后，caspase-3激活，此是神經(jīng)元細(xì)胞凋亡過(guò)程的關(guān)鍵。3、損傷線粒體

nNOS誘導(dǎo)產(chǎn)生NO

→DNoo-,使線粒體內(nèi)錳超氧化物岐化酶(MnSOD)失活→O2-↑，觸發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞的遲發(fā)死亡。第15頁(yè)/共55頁(yè)三、一氧化氮（NO）在腦缺血時(shí)對(duì)神經(jīng)元作用第15頁(yè)/共55頁(yè)NOS:eNOS,iNOS,nNOS在腦缺血缺氧時(shí)，NO是Glu興奮毒性的主要介質(zhì)NO的主要毒性作用之一：通過(guò)氧化亞硝基陰離子(ONOO-),ONOO–

還可分解成毒性更強(qiáng)的.OH,NO2-等自由基第16頁(yè)/共55頁(yè)NOS:eNOS,iNOS,nNOS在腦缺血缺氧時(shí)，NO

四、細(xì)胞內(nèi)Ca+離子超載

programmedcelldeathPCD

程序化細(xì)胞死亡缺血→核死（急性壞死）↓再灌注→恢復(fù)半暗帶區(qū)血供（保護(hù)作用)↓

遲發(fā)性損傷（啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過(guò)程） （腦缺血/再灌注損傷）

cerebralreperfusioninjuryCRI其他方面： 血小板活性因子 白三烯 細(xì)胞粘附分子 腫瘤壞死因子 酶：鈣激活蛋白酶第17頁(yè)/共55頁(yè)四、細(xì)胞內(nèi)Ca+離子超載第17頁(yè)/共55頁(yè)

治療缺血性腦血管疾病的藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)缺血性腦血管疾病的治療策略

一、迅速恢復(fù)組織的血供:

溶栓藥,抗血小板藥抑制血栓素合成 環(huán)氨酶抑制劑，阿斯匹林二、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑

通過(guò)影響缺血性腦血管疾病的病理生理過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用

第18頁(yè)/共55頁(yè) 治療缺血性腦血管疾病的藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第18頁(yè)/共55頁(yè)根據(jù)缺血性腦血管病發(fā)病機(jī)制的研究，近年提出“時(shí)間治療窗”概念，即最佳治療時(shí)間。腦組織對(duì)缺血特別敏感，缺血超過(guò)6小時(shí)，缺血區(qū)功能難以恢復(fù)。因此，目前臨床實(shí)驗(yàn)治療多數(shù)定在起病后6小時(shí)以內(nèi)進(jìn)行治療。治療時(shí)間對(duì)卒中病人的生命和今后的生活質(zhì)量第19頁(yè)/共55頁(yè)根據(jù)缺血性腦血管病發(fā)病機(jī)制的研究，近年提出“時(shí)間治療窗”概念急性期的治療首先應(yīng)盡早恢復(fù)缺血區(qū)的血液供應(yīng)，使腦血流達(dá)到缺血閾值以上，阻止缺血性損害的發(fā)展。改善缺血區(qū)的血供可以保護(hù)缺血半暗帶，使梗死區(qū)不致擴(kuò)大，以利于神經(jīng)功能的代償和康復(fù)。

第20頁(yè)/共55頁(yè)急性期的治療首先應(yīng)盡早恢復(fù)缺血區(qū)的血液供應(yīng)，使腦血流達(dá)到缺血第一代：UK(Urokinase)（尿激酶），SK(Streptokinase)（鏈激酶）,是非選擇性溶栓藥，能耗竭全身纖維蛋白原，造成全身抗凝，溶栓狀態(tài)，作用時(shí)間較長(zhǎng)，易引起出血。應(yīng)用后，腦出血的發(fā)生率與死亡率遠(yuǎn)高于對(duì)照組。第21頁(yè)/共55頁(yè)第一代：UK(Urokinase)（尿激酶），SK(Stre

第二代：rt-PA重組組織型纖溶酶原激活劑，scu-PA（重組單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑）。APSAC（乙酰纖溶酶原-鏈激酶復(fù)合物）suc-PA和rt-PA均具有更高的特異性，在臨床試驗(yàn)中取得較好療效第22頁(yè)/共55頁(yè)第二代：rt-PA重組組織型纖溶酶原激活劑，scu-PA美國(guó)神經(jīng)病與卒中研究院（NINDS）研究證明，對(duì)于急性腦梗死患者，3小時(shí)內(nèi)極早期治療，仔細(xì)篩選病人，靜脈注射rt-PA可改善卒中預(yù)后。治療劑量為<0.85mg/kg,總劑量<90mg，需注意rt-PA治療的最初24小時(shí)內(nèi)，嚴(yán)禁使用任何抗凝劑和抗血小板制劑。第23頁(yè)/共55頁(yè)美國(guó)神經(jīng)病與卒中研究院（NINDS）研究證明，對(duì)于急性腦梗死第三代：采用基因工程技術(shù)改造天然溶栓劑的結(jié)構(gòu)，以提高藥物的纖維蛋白選擇性，減輕副作用，延長(zhǎng)半衰期。如蛇毒，目前歐美日使用較多的是從南美蝮蛇中純化的Batroxobin，日本商品名為東菱克栓酶，美國(guó)商品名為Reptilase,目前在我國(guó)已開始使用。另外，還有從南美吸血蝙蝠唾液中得到的纖溶酶原激活物。第24頁(yè)/共55頁(yè)第三代：采用基因工程技術(shù)改造天然溶栓劑的結(jié)構(gòu)，以提高藥物的纖抗凝血及抗血小板藥：華法林，阿司匹林，噻氯匹啶，肝素，低分子肝素等，在降低缺血性腦梗死，心肌梗死的總體發(fā)生率。敵克利得：抗血小板藥，預(yù)防腦缺血的復(fù)發(fā)較阿司匹林更為有效，但有導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的報(bào)道。第25頁(yè)/共55頁(yè)抗凝血及抗血小板藥：華法林，阿司匹林，噻氯匹啶，肝素，低分子抗凝血及抗血小板藥：華法林，阿司匹林，噻氯匹啶，肝素，低分子肝素等，在降低缺血性腦梗死，心肌梗死的總體發(fā)生率。敵克利得：抗血小板藥，預(yù)防腦缺血的復(fù)發(fā)較阿司匹林更為有效，但有導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的報(bào)道。第26頁(yè)/共55頁(yè)抗凝血及抗血小板藥：華法林，阿司匹林，噻氯匹啶，肝素，低分子阿司匹林:花生四烯酸代謝中環(huán)氧酶抑制劑,其抑制作用為不可逆的,抑制血小板中TXA2的生成.可防治血栓性疾病效果較佳國(guó)內(nèi)推薦劑量50-75mg/d第27頁(yè)/共55頁(yè)阿司匹林:花生四烯酸代謝中環(huán)氧酶抑制劑,其抑制作用為不可逆的阿司匹林抗血栓作用的臨床證據(jù)1980年美國(guó)FDA用于短暫性腦缺血發(fā)作和卒中的預(yù)防1985年批準(zhǔn)用于不穩(wěn)定性心絞痛的預(yù)防推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量為325mg/d國(guó)內(nèi)推薦劑量為50-75mg/d第28頁(yè)/共55頁(yè)阿司匹林抗血栓作用的臨床證據(jù)第28頁(yè)/共55頁(yè)大量的meta-分析,已確認(rèn)阿司匹林使許多種類型的血管終點(diǎn)事件(包括卒中)的發(fā)病危險(xiǎn)性降低,對(duì)于缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作,阿司匹林對(duì)老年或較年輕患者均有益,然而就預(yù)防栓塞性卒中,對(duì)于老年心房纖顫病人,更有效第29頁(yè)/共55頁(yè)大量的meta-分析,已確認(rèn)阿司匹林使許多種類型的血管終點(diǎn)事1神經(jīng)保護(hù)治療的目的2神經(jīng)保護(hù)劑的特點(diǎn)3神經(jīng)保護(hù)劑的研究現(xiàn)狀：目前正處在不同的研究，試驗(yàn)階段，其種類繁多，現(xiàn)主要?dú)w納為如下幾種：第30頁(yè)/共55頁(yè)1神經(jīng)保護(hù)治療的目的第30頁(yè)/共55頁(yè)1離子通道阻斷劑2興奮性氨基酸受體阻斷劑3谷氨酸釋放抑制劑4自由劑清除劑5iNOS抑制劑6GABA受體激動(dòng)劑7神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)增強(qiáng)劑8腺甘轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑9其他第31頁(yè)/共55頁(yè)1離子通道阻斷劑第31頁(yè)/共55頁(yè)抗鈣藥：尼莫地平（nimodipine),氟桂利嗪(sibelin)發(fā)病后6-12小時(shí)內(nèi)應(yīng)用，腦血流量，減輕腦組織損傷，改善神經(jīng)細(xì)胞功能對(duì)慢性腦血管病人，改善學(xué)習(xí)記憶功能i.v1-2mg/kg,p.o20-60mg/次，3次/日。第32頁(yè)/共55頁(yè)抗鈣藥：第32頁(yè)/共55頁(yè)氟桂利嗪(sibelin)：作用與尼莫地平相同，但不引起尼莫地平心血管方面的副反應(yīng)?，F(xiàn)已被廣泛用于腦血管病臨床治療，但因缺乏針劑而不能用于不能進(jìn)食的重癥病人。第33頁(yè)/共55頁(yè)氟桂利嗪(sibelin)：作用與尼莫地平相同，但不引起尼莫作用特點(diǎn)：在急性期應(yīng)用，可提高生存率，改善生活質(zhì)量。對(duì)椎-基底動(dòng)脈所致眩暈，效果更好對(duì)腦動(dòng)脈硬化別人，提高日常工作能力改善睡眠和精神狀態(tài)第34頁(yè)/共55頁(yè)作用特點(diǎn)：第34頁(yè)/共55頁(yè)用法及注意國(guó)外：口服日劑量10mg,

靜脈滴注20mg國(guó)內(nèi)：睡前一次口服5mg抑郁癥，帕金森病等椎外系統(tǒng)病變者，孕婦禁用，且一般持續(xù)服藥時(shí)間不宜超過(guò)3個(gè)月。第35頁(yè)/共55頁(yè)用法及注意第35頁(yè)/共55頁(yè)特點(diǎn)：脂溶性較高，可透過(guò)血腦屏障，在腦組織的分布：嗅球和海馬—尾狀核和大腦皮質(zhì)—小腦第36頁(yè)/共55頁(yè)特點(diǎn)：脂溶性較高，可透過(guò)血腦屏障，在腦組織的分布：第36頁(yè)/興奮性氨基酸受體拮抗劑：其受體按其功能分為三類：代謝型（metabotropic）,離子型（ionotropic）和自身L-AP4受體。前兩者為突觸后受體，而后者為突觸前受體。離子型受體是配體門控的離子通道復(fù)合體，它可調(diào)控突觸后膜對(duì)鈉,鈣離子通透性的變化。按配體的親合性又可分為NMDA型和非NMDA型受體第37頁(yè)/共55頁(yè)興奮性氨基酸受體拮抗劑：其受體按其功能分為三類：代謝型（mNMDA受體主要由三部分組成，Glu結(jié)合部位，離子通道和調(diào)控部位。NMDA受體拮抗劑按其作用方式和部位的不.同可分為：非竟?fàn)幮赞卓箘┖途範(fàn)幮赞卓箘?。?8頁(yè)/共55頁(yè)NMDA受體主要由三部分組成，Glu結(jié)合部位，離子通道和調(diào)控高親合性NMDA受體通道阻斷劑包括：苯環(huán)利定（phencyclidine,PCP）,地唑西平（dizocilpine,MK-801),。第39頁(yè)/共55頁(yè)高親合性NMDA受體通道阻斷劑包括：苯環(huán)利定（phencycPCP是非竟?fàn)幮訬MDA受體拮抗劑的原型藥，是一個(gè)傳統(tǒng)的麻醉劑，雖然能使大鼠局部腦缺血引起的梗死體積大為減少，并能減輕全腦缺血引起的大腦皮層神經(jīng)元壞死。但因可引起較強(qiáng)的精神分裂癥，所以無(wú)臨床治療價(jià)值。第40頁(yè)/共55頁(yè)P(yáng)CP是非竟?fàn)幮訬MDA受體拮抗劑的原型藥，是一個(gè)傳統(tǒng)的麻醉MK-801

是此類中與離子親合性最高的一個(gè)。體外實(shí)驗(yàn)親合常數(shù)為1nmol--10nmol/L.是最先通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明具有神經(jīng)保護(hù)作用的藥。第41頁(yè)/共55頁(yè)MK-801是此類中與離子親合性最高的一個(gè)。體外實(shí)驗(yàn)親合常第42頁(yè)/共55頁(yè)第42頁(yè)/共55頁(yè)iv0.1mg/kgMK-801可減少缺血引起的壞死體積達(dá)32%,25umol-50umol/L可明顯減少在培養(yǎng)的大鼠海馬腦片上低氧引起的暴發(fā)性癲癇波；腹腔給予MK-8013mg/kg可顯著減少用吡啶硫胺引起的維生素B1缺乏對(duì)大鼠丘腦，乳頭體和室周區(qū)造成的急性病理?yè)p傷。第43頁(yè)/共55頁(yè)iv0.1mg/kgMK-801可減少缺血引起的壞死體目前尚在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的此類拮抗藥還有CNS1102,Dx和右甲嗎喃（dextromethorphan,DM)。第44頁(yè)/共55頁(yè)目前尚在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的此類拮抗藥還有CNS1102,Dx和右

在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，起始劑量145-180mg,,維持滴注量50-70mg,對(duì)病人有較好的耐受性，并能快速達(dá)到神經(jīng)元保護(hù)作用的血藥濃度。第45頁(yè)/共55頁(yè)在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，起始劑量145-180mg,,維持滴注量低親合性NMDA受體通道阻斷劑：二甲金剛胺,DMAA），以及PCP的胺類衍生物苯基環(huán)己胺類等。這類拮抗劑因其毒性降低，成為較有希望的治療劑。第46頁(yè)/共55頁(yè)低親合性NMDA受體通道阻斷劑：二甲金剛胺,DMAA），以及鎂離子（Mg++）：以電壓依賴性方式阻斷NMDA受體的離子通道，細(xì)胞外Mg++

表現(xiàn)為非竟?fàn)幮訬MDA拮抗劑。MgCL2和MgSO4在中腦血管栓塞和全腦缺血模型上都顯示了神經(jīng)保護(hù)作用。第47頁(yè)/共55頁(yè)鎂離子（Mg++）：以電壓依賴性方式阻斷NMDA受體的離子通谷氨酸釋放抑制劑：主要抑制突觸前谷氨酸的合成與釋放羅吡唑（Lubiluzole):能阻止半暗帶區(qū)細(xì)胞外谷氨酸濃度的增高，抑制谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒，臨床II期實(shí)驗(yàn)證明能改善腦功能，降低死亡率。已完成III期臨床實(shí)驗(yàn)。第48頁(yè)/共55頁(yè)谷氨酸釋放抑制劑：第48頁(yè)/共55頁(yè)自由基清除劑SODVitELidocainTirilazadmesylate第49頁(yè)/共55頁(yè)自由基清除劑第49頁(yè)/共55頁(yè)iNOS抑制劑：氨基胍：缺血24小時(shí)應(yīng)用，與對(duì)照組比較，明顯縮小腦梗死體積。其作用可被過(guò)多的L-精氨酸逆轉(zhuǎn)。L-NAME:3mg/kgip可使大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞后皮質(zhì)和紋狀體梗死體積縮小39%，17%。第50頁(yè)/共55頁(yè)iNOS抑制劑：第50頁(yè)/共55頁(yè)GABA受體激動(dòng)劑Muscimol:可縮小腦梗死體積，減少行為和認(rèn)知功能的損傷。可拮抗興奮性氨基酸毒性，降低血氨，促進(jìn)大腦新陳代謝。急性期可用1mg充分稀釋后緩慢靜脈滴注以免引起血壓急降。亞急性和慢性期，0.25mg,3次/日，服用中很少出現(xiàn)副作用第51頁(yè)/共55頁(yè)GABA受體激動(dòng)劑第51頁(yè)/共55頁(yè)其他神經(jīng)保護(hù)藥物：都可喜（duxil),法國(guó)施維雅藥廠生產(chǎn)用途：1亞急性腦血管病及其后遺癥2腦缺血所致的聽(tīng)，視覺(jué)功能障礙3老年人因智能障礙所致記憶減退，遺忘第52頁(yè)/共55頁(yè)其他神經(jīng)保護(hù)藥物：第52頁(yè)/共55頁(yè)腦活素注射液（cerebrolysin)用生物技術(shù)從豬腦中純化的肽制劑，不含蛋白質(zhì)，脂肪及其他抗原性物質(zhì)?？纱碳び嘘P(guān)激素的合成，有利于神經(jīng)細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，有效地保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)免受有毒物質(zhì)的損傷。第53頁(yè)/共55頁(yè)腦活素注射液（cerebrolysin)第53頁(yè)/共55頁(yè)腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑：腺苷為一內(nèi)源性腦保護(hù)物質(zhì)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，A1受體激動(dòng)劑可減少缺血-缺氧誘導(dǎo)的谷氨酸的釋放和神經(jīng)元壞死。如：HWA285(propentofylline):可提高細(xì)胞外腺苷水平，保護(hù)腦細(xì)胞免受缺血性損害?？筛纳谱渲胁∪说钠咸烟谴x，增加腦血流量，抑制自由基的生成?，F(xiàn)在臨床試驗(yàn)階段。第54頁(yè)/共55頁(yè)腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑：第54頁(yè)/共55頁(yè)會(huì)計(jì)學(xué)56腦缺血治療進(jìn)展會(huì)計(jì)學(xué)1腦缺血治療進(jìn)展前言腦血管疾病主要指腦動(dòng)脈系統(tǒng)引起的血管痙攣，閉塞或破裂，造成急劇發(fā)展的腦局部和循環(huán)功能障礙。一般稱急性腦血管病或腦卒中（Stroke).第1頁(yè)/共55頁(yè)前言第1頁(yè)/共55頁(yè)臨床上可分為一.缺血性腦血管病：A.短暫性腦缺血發(fā)作(transientischemicattack,TIA)B.腦梗塞(cerebralinfarction)

（腦血栓,cerebralthrombosis）

(腦栓塞,cerebralembolism)第2頁(yè)/共55頁(yè)臨床上可分為第2頁(yè)/共55頁(yè)二.出血性腦血管疾?。?/p>

A.腦出血(cerebralhemorrhage)

非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的出血，多發(fā)于高血壓，腦動(dòng)脈硬化，起病急，病情嚴(yán)重，死亡率高。

B.蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoidhemorrage,SAH)，主要為腦底或腦表面血管破裂，血液流入蛛網(wǎng)膜下腔，引起劇烈頭痛和腦膜刺激癥。第3頁(yè)/共55頁(yè)二.出血性腦血管疾?。旱?頁(yè)/共55頁(yè)一、簡(jiǎn)要介紹缺血性腦血管病的流行病學(xué)二、有關(guān)缺血性腦血管疾病的病理生理學(xué)三、治療缺血性腦血管病藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第4頁(yè)/共55頁(yè)一、簡(jiǎn)要介紹缺血性腦血管病的流行病學(xué)第4頁(yè)/共55頁(yè)

缺血性腦血管疾病 一、流行病學(xué)調(diào)查

第5頁(yè)/共55頁(yè) 缺血性腦血管疾病第5頁(yè)/共55頁(yè)二、缺血性腦血管疾病的病理生理過(guò)程

1、神經(jīng)細(xì)胞的急性壞死 ●缺血早期：細(xì)胞正常離子梯度受損 ●胞內(nèi)大量Ca2+堆積 ●線粒體功能障礙 ●溶酶體激活 ●導(dǎo)致細(xì)胞水腫，崩解 ●即被動(dòng)性死亡第6頁(yè)/共55頁(yè)二、缺血性腦血管疾病的病理生理過(guò)程第6頁(yè)/共55頁(yè)

栓塞↓血管→→血栓形成↓缺血中心區(qū)↓周邊區(qū)（半暗帶區(qū)）缺血第7頁(yè)/共55頁(yè)

2、遲發(fā)性神經(jīng)元壞死（delayedneuronaldeathDND)

以神經(jīng)細(xì)胞凋亡(apoptosis)為主動(dòng)的主動(dòng)程序化死亡(programmedcelldeath,PCD)過(guò)程主要發(fā)生在缺血半暗帶區(qū)第8頁(yè)/共55頁(yè)2、遲發(fā)性神經(jīng)元壞死第8頁(yè)/共55頁(yè)細(xì)胞遲發(fā)性死亡的病理生理一、興奮性毒學(xué)說(shuō)●興奮性氨基酸：谷氨酸(Glutamate)天的氨酸等●正常情況下，作為神經(jīng)傳遞---發(fā)揮生理功能●腦缺血時(shí)，大量釋放→產(chǎn)生興奮性毒作用證據(jù)：1957年，Lucus和Newhouse發(fā)現(xiàn)全身注射Glu可破壞未成熟小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)元—首次證明Glu神經(jīng)毒作用1969年(12年后)Olney等首次發(fā)現(xiàn)口服Glu可破壞新生小鼠的腦神經(jīng)元Glu在短暫腦缺血后導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的機(jī)制第9頁(yè)/共55頁(yè)細(xì)胞遲發(fā)性死亡的病理生理第9頁(yè)/共55頁(yè)第10頁(yè)/共55頁(yè)第10頁(yè)/共55頁(yè)第11頁(yè)/共55頁(yè)第11頁(yè)/共55頁(yè)

二、氧自由基在腦缺血中的作用1956年Harman提出自由基學(xué)說(shuō)(Freeradicaltheory)1969年Mcord和Fridorich發(fā)現(xiàn)超氧化物岐化酶(sod)腦缺血及缺血/再灌注時(shí)，可通過(guò)自發(fā)和酶的催化反應(yīng)產(chǎn)生大量具有生物活性的氧自由基包括：超氧陰離子O2-

過(guò)氧化物H2O2

羥自由基OH

一氧化氮NO-等第12頁(yè)/共55頁(yè)二、氧自由基在腦缺血中的作用第12頁(yè)/共55頁(yè)自由基連鎖反應(yīng)：自由基電子軌道上的不配對(duì)電子極易失去或獲取另外的電子，具高度的化學(xué)活性，可快速攻擊其他化合物的分子并產(chǎn)生新的自由基→又攻擊另外的化合物→產(chǎn)生更多的新自由基，此惡性循環(huán)呈“瀑布”或連鎖增殖，速度快、損傷性大。腦缺血及再灌注時(shí)，自由基可通過(guò)下列途徑產(chǎn)生：第13頁(yè)/共55頁(yè)自由基連鎖反應(yīng)：第13頁(yè)/共55頁(yè)腦缺血及再灌注時(shí)，自由基可通過(guò)下列途徑生成：1、黃嘌呤氧化系統(tǒng)*2、線粒體系統(tǒng)3、花生四烯酸代謝的相關(guān)酶系統(tǒng)4、單胺氧化酶系統(tǒng)5、白細(xì)胞系統(tǒng)6、一氧化氮含酶(NOS)系統(tǒng)7、細(xì)胞色素P450還原酶系統(tǒng)8、抗氧化酶的功能降低9、各種化合物的自發(fā)氧化10、經(jīng)PGH合成酶的不飽和脂肪酸代謝第14頁(yè)/共55頁(yè)腦缺血及再灌注時(shí)，自由基可通過(guò)下列途徑生成：第14頁(yè)/共55三、一氧化氮（NO）在腦缺血時(shí)對(duì)神經(jīng)元作用雙重作用：缺血早期，NO↑，保護(hù)作用缺血晚期，(60m以后)，特別是在灌注后，產(chǎn)生 NO↑↑，損傷作用損傷機(jī)制：1、導(dǎo)致DNA損傷

DNA斷裂是神經(jīng)元凋亡的特征性改變，DNA損傷→聚ADP核糖合成酶(PARS)活化→可催化核糖從NAD到核蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)→消耗大量ATP→細(xì)胞內(nèi)能供應(yīng)耗竭。2、影響基因表達(dá)

NO可使bel-2下調(diào)，bax蛋白水平↑后，caspase-3激活，此是神經(jīng)元細(xì)胞凋亡過(guò)程的關(guān)鍵。3、損傷線粒體

nNOS誘導(dǎo)產(chǎn)生NO

→DNoo-,使線粒體內(nèi)錳超氧化物岐化酶(MnSOD)失活→O2-↑，觸發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞的遲發(fā)死亡。第15頁(yè)/共55頁(yè)三、一氧化氮（NO）在腦缺血時(shí)對(duì)神經(jīng)元作用第15頁(yè)/共55頁(yè)NOS:eNOS,iNOS,nNOS在腦缺血缺氧時(shí)，NO是Glu興奮毒性的主要介質(zhì)NO的主要毒性作用之一：通過(guò)氧化亞硝基陰離子(ONOO-),ONOO–

還可分解成毒性更強(qiáng)的.OH,NO2-等自由基第16頁(yè)/共55頁(yè)NOS:eNOS,iNOS,nNOS在腦缺血缺氧時(shí)，NO

四、細(xì)胞內(nèi)Ca+離子超載

programmedcelldeathPCD

程序化細(xì)胞死亡缺血→核死（急性壞死）↓再灌注→恢復(fù)半暗帶區(qū)血供（保護(hù)作用)↓

遲發(fā)性損傷（啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過(guò)程） （腦缺血/再灌注損傷）

cerebralreperfusioninjuryCRI其他方面： 血小板活性因子 白三烯 細(xì)胞粘附分子 腫瘤壞死因子 酶：鈣激活蛋白酶第17頁(yè)/共55頁(yè)四、細(xì)胞內(nèi)Ca+離子超載第17頁(yè)/共55頁(yè)

治療缺血性腦血管疾病的藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)缺血性腦血管疾病的治療策略

一、迅速恢復(fù)組織的血供:

溶栓藥,抗血小板藥抑制血栓素合成 環(huán)氨酶抑制劑，阿斯匹林二、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑

通過(guò)影響缺血性腦血管疾病的病理生理過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用

第18頁(yè)/共55頁(yè) 治療缺血性腦血管疾病的藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第18頁(yè)/共55頁(yè)根據(jù)缺血性腦血管病發(fā)病機(jī)制的研究，近年提出“時(shí)間治療窗”概念，即最佳治療時(shí)間。腦組織對(duì)缺血特別敏感，缺血超過(guò)6小時(shí)，缺血區(qū)功能難以恢復(fù)。因此，目前臨床實(shí)驗(yàn)治療多數(shù)定在起病后6小時(shí)以內(nèi)進(jìn)行治療。治療時(shí)間對(duì)卒中病人的生命和今后的生活質(zhì)量第19頁(yè)/共55頁(yè)根據(jù)缺血性腦血管病發(fā)病機(jī)制的研究，近年提出“時(shí)間治療窗”概念急性期的治療首先應(yīng)盡早恢復(fù)缺血區(qū)的血液供應(yīng)，使腦血流達(dá)到缺血閾值以上，阻止缺血性損害的發(fā)展。改善缺血區(qū)的血供可以保護(hù)缺血半暗帶，使梗死區(qū)不致擴(kuò)大，以利于神經(jīng)功能的代償和康復(fù)。

第20頁(yè)/共55頁(yè)急性期的治療首先應(yīng)盡早恢復(fù)缺血區(qū)的血液供應(yīng)，使腦血流達(dá)到缺血第一代：UK(Urokinase)（尿激酶），SK(Streptokinase)（鏈激酶）,是非選擇性溶栓藥，能耗竭全身纖維蛋白原，造成全身抗凝，溶栓狀態(tài)，作用時(shí)間較長(zhǎng)，易引起出血。應(yīng)用后，腦出血的發(fā)生率與死亡率遠(yuǎn)高于對(duì)照組。第21頁(yè)/共55頁(yè)第一代：UK(Urokinase)（尿激酶），SK(Stre

第二代：rt-PA重組組織型纖溶酶原激活劑，scu-PA（重組單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑）。APSAC（乙酰纖溶酶原-鏈激酶復(fù)合物）suc-PA和rt-PA均具有更高的特異性，在臨床試驗(yàn)中取得較好療效第22頁(yè)/共55頁(yè)第二代：rt-PA重組組織型纖溶酶原激活劑，scu-PA美國(guó)神經(jīng)病與卒中研究院（NINDS）研究證明，對(duì)于急性腦梗死患者，3小時(shí)內(nèi)極早期治療，仔細(xì)篩選病人，靜脈注射rt-PA可改善卒中預(yù)后。治療劑量為<0.85mg/kg,總劑量<90mg，需注意rt-PA治療的最初24小時(shí)內(nèi)，嚴(yán)禁使用任何抗凝劑和抗血小板制劑。第23頁(yè)/共55頁(yè)美國(guó)神經(jīng)病與卒中研究院（NINDS）研究證明，對(duì)于急性腦梗死第三代：采用基因工程技術(shù)改造天然溶栓劑的結(jié)構(gòu)，以提高藥物的纖維蛋白選擇性，減輕副作用，延長(zhǎng)半衰期。如蛇毒，目前歐美日使用較多的是從南美蝮蛇中純化的Batroxobin，日本商品名為東菱克栓酶，美國(guó)商品名為Reptilase,目前在我國(guó)已開始使用。另外，還有從南美吸血蝙蝠唾液中得到的纖溶酶原激活物。第24頁(yè)/共55頁(yè)第三代：采用基因工程技術(shù)改造天然溶栓劑的結(jié)構(gòu)，以提高藥物的纖抗凝血及抗血小板藥：華法林，阿司匹林，噻氯匹啶，肝素，低分子肝素等，在降低缺血性腦梗死，心肌梗死的總體發(fā)生率。敵克利得：抗血小板藥，預(yù)防腦缺血的復(fù)發(fā)較阿司匹林更為有效，但有導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的報(bào)道。第25頁(yè)/共55頁(yè)抗凝血及抗血小板藥：華法林，阿司匹林，噻氯匹啶，肝素，低分子抗凝血及抗血小板藥：華法林，阿司匹林，噻氯匹啶，肝素，低分子肝素等，在降低缺血性腦梗死，心肌梗死的總體發(fā)生率。敵克利得：抗血小板藥，預(yù)防腦缺血的復(fù)發(fā)較阿司匹林更為有效，但有導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的報(bào)道。第26頁(yè)/共55頁(yè)抗凝血及抗血小板藥：華法林，阿司匹林，噻氯匹啶，肝素，低分子阿司匹林:花生四烯酸代謝中環(huán)氧酶抑制劑,其抑制作用為不可逆的,抑制血小板中TXA2的生成.可防治血栓性疾病效果較佳國(guó)內(nèi)推薦劑量50-75mg/d第27頁(yè)/共55頁(yè)阿司匹林:花生四烯酸代謝中環(huán)氧酶抑制劑,其抑制作用為不可逆的阿司匹林抗血栓作用的臨床證據(jù)1980年美國(guó)FDA用于短暫性腦缺血發(fā)作和卒中的預(yù)防1985年批準(zhǔn)用于不穩(wěn)定性心絞痛的預(yù)防推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量為325mg/d國(guó)內(nèi)推薦劑量為50-75mg/d第28頁(yè)/共55頁(yè)阿司匹林抗血栓作用的臨床證據(jù)第28頁(yè)/共55頁(yè)大量的meta-分析,已確認(rèn)阿司匹林使許多種類型的血管終點(diǎn)事件(包括卒中)的發(fā)病危險(xiǎn)性降低,對(duì)于缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作,阿司匹林對(duì)老年或較年輕患者均有益,然而就預(yù)防栓塞性卒中,對(duì)于老年心房纖顫病人,更有效第29頁(yè)/共55頁(yè)大量的meta-分析,已確認(rèn)阿司匹林使許多種類型的血管終點(diǎn)事1神經(jīng)保護(hù)治療的目的2神經(jīng)保護(hù)劑的特點(diǎn)3神經(jīng)保護(hù)劑的研究現(xiàn)狀：目前正處在不同的研究，試驗(yàn)階段，其種類繁多，現(xiàn)主要?dú)w納為如下幾種：第30頁(yè)/共55頁(yè)1神經(jīng)保護(hù)治療的目的第30頁(yè)/共55頁(yè)1離子通道阻斷劑2興奮性氨基酸受體阻斷劑3谷氨酸釋放抑制劑4自由劑清除劑5iNOS抑制劑6GABA受體激動(dòng)劑7神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)增強(qiáng)劑8腺甘轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑9其他第31頁(yè)/共55頁(yè)1離子通道阻斷劑第31頁(yè)/共55頁(yè)抗鈣藥：尼莫地平（nimodipine),氟桂利嗪(sibelin)發(fā)病后6-12小時(shí)內(nèi)應(yīng)用，腦血流量，減輕腦組織損傷，改善神經(jīng)細(xì)胞功能對(duì)慢性腦血管病人，改善學(xué)習(xí)記憶功能i.v1-2mg/kg,p.o20-60mg/次，3次/日。第32頁(yè)/共55頁(yè)抗鈣藥：第32頁(yè)/共55頁(yè)氟桂利嗪(sibelin)：作用與尼莫地平相同，但不引起尼莫地平心血管方面的副反應(yīng)。現(xiàn)已被廣泛用于腦血管病臨床治療，但因缺乏針劑而不能用于不能進(jìn)食的重癥病人。第33頁(yè)/共55頁(yè)氟桂利嗪(sibelin)：作用與尼莫地平相同，但不引起尼莫作用特點(diǎn)：在急性期應(yīng)用，可提高生存率，改善生活質(zhì)量。對(duì)椎-基底動(dòng)脈所致眩暈，效果更好對(duì)腦動(dòng)脈硬化別人，提高日常工作能力改善睡眠和精神狀態(tài)第34頁(yè)/共55頁(yè)作用特點(diǎn)：第34頁(yè)/共55頁(yè)用法及注意國(guó)外：口服日劑量10mg,

靜脈滴注20mg國(guó)內(nèi)：睡前一次口服5mg抑郁癥，帕金森病等椎外系統(tǒng)病變者，孕婦禁用，且一般持續(xù)服藥時(shí)間不宜超過(guò)3個(gè)月。第35頁(yè)/共55頁(yè)用法及注意第35頁(yè)/共55頁(yè)特點(diǎn)：脂溶性較高，可透過(guò)血腦屏障，在腦組織的分布：嗅球和海馬—尾狀核和大腦皮質(zhì)—小腦第36頁(yè)/共55頁(yè)特點(diǎn)：脂溶性較高，可透過(guò)血腦屏障，在腦組織的分布：第36頁(yè)/興奮性氨基酸受體拮抗劑：其受體按其功能分為三類：代謝型（metabotropic）,離子型（ionotropic）和自身L-AP4受體。前兩者為突觸后受體，而后者為突觸前受體。離子型受體是配體門控的離子通道復(fù)合體，它可調(diào)控突觸后膜對(duì)鈉,鈣離子通透性的變化。按配體的親合性又可分為NMDA型和非NMDA型受體第37頁(yè)/共55頁(yè)興奮性氨基酸受體拮抗劑：其受體按其功能分為三類：代謝型（mNMDA受體主要由三部分組成，Glu結(jié)合部位，離子通道和調(diào)控部位。NMDA受體拮抗劑按其作用方式和部位的不.同可分為：非竟?fàn)幮赞卓箘┖途範(fàn)幮赞卓箘?。?8頁(yè)/共55頁(yè)NMDA受體主要由三部分組成，Glu結(jié)合部位，離子通道和調(diào)控高親合性NMDA受體通道阻斷劑包括：苯環(huán)利定（phencyclidine,PCP）,地唑西平（dizocilpine,MK-801),。第39頁(yè)/共55頁(yè)高親合性NMDA受體通道阻斷劑包括：苯環(huán)利定（phencycPCP是非竟?fàn)幮訬MDA受體拮抗劑的原型藥，是一個(gè)傳統(tǒng)的麻醉劑，雖然能使大鼠局部腦缺血引起的梗死體積大為減少，并能減輕全腦缺血引起的大腦皮層神經(jīng)元壞死。但因可引起較強(qiáng)的精神分裂癥，所以無(wú)臨床治療價(jià)值。第40頁(yè)/共55頁(yè)P(yáng)CP是非竟?fàn)幮訬MDA受體拮抗劑的原型藥，是一個(gè)傳統(tǒng)的麻醉MK-801

是此類中與離子親合性最高的一個(gè)。體外實(shí)驗(yàn)親合常數(shù)為1nmol--10nmol/L.是最先通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明具有神經(jīng)保護(hù)作用的藥。第41頁(yè)/共55頁(yè)MK-801是此類