中藥申請的變化討論羅尚萍-PPT幻燈片

（一）分類附件1:中藥、天然藥物注冊分類有所變化，共分為9類：

1~6類為新藥（原《辦法》1~8類為新藥）。

一、新藥、仿制藥其中1）注冊分類5新辦法強(qiáng)調(diào)了從“單一”植物、動物、礦物中提取的一類或數(shù)類成分組成的有效部位及制劑。原辦法未明確“單一”的概念，即也包括了可能有新的有效部位的復(fù)方存在。在新辦法中有效部位組成的復(fù)方都屬于注冊分類6。2）注冊分類6中將原《辦法》中6.1傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑和6.2現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑合并為中藥復(fù)方制劑(現(xiàn)6.1類)。（二）申報資料申請新藥臨床實驗的資料項目未變，1~4、7~31完成臨床報生產(chǎn)時，原法規(guī):

1~6、15~17、29~33以及其他變更和補(bǔ)充資料現(xiàn)法規(guī):1-33以及其他變更和補(bǔ)充資料注意12、13號資料的變化。在附件一《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求》12號資料中增加了“工藝驗證資料”的要求，提高了對新藥工藝研究的要求，強(qiáng)調(diào)了工藝的可行性和可重復(fù)性，以保證上市工藝與研究工藝的一致性，避免生產(chǎn)時工藝的不可操作。13號資料對于“化學(xué)成份研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料”的全面要求。老辦法僅對1、2類新藥要求提出“確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗資料及文獻(xiàn)資料”，新辦法不僅將該資料的名稱進(jìn)行了變更，且要求中藥新藥第1~8(3類可用文獻(xiàn)資料代替研究資料)類申報均要求提供該研究資料，加強(qiáng)了在中藥新藥研究中對化學(xué)研究的要求注冊分類8（改劑型）現(xiàn)法規(guī)中不再提及工藝有無質(zhì)的變化。可否減免藥理、毒理和臨床的申報資料應(yīng)當(dāng)結(jié)合具體品種的特點進(jìn)行必要的相應(yīng)研究。如果減免試驗,應(yīng)當(dāng)充分說明理由。注冊分類9:仿制藥要與被仿制藥一致，必要時標(biāo)準(zhǔn)要提高。提高后經(jīng)國家局核準(zhǔn)下發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)為注冊標(biāo)準(zhǔn)，注冊標(biāo)準(zhǔn)一般不得低于原標(biāo)準(zhǔn)。（三）、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

對于申報生產(chǎn)的品種除了要進(jìn)行現(xiàn)場核查外，還增加了生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及“三合一”（按批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)、現(xiàn)場檢查并抽檢、按批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗）制度。按照《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》第三節(jié)，申報生產(chǎn)時首先報送前要進(jìn)行現(xiàn)場核查，在核查時抽檢3批產(chǎn)品送檢。國家局核定工藝、標(biāo)準(zhǔn)等后要進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，檢查時再抽1批送檢；申報臨床的品種，藥物臨床前研究的現(xiàn)場核查，原法規(guī)要抽檢1~3批樣品送省所檢驗，新法規(guī)臨床前現(xiàn)場核查階段不抽檢（生物制品除外）。

（四）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

新法規(guī)注重了對中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)研究，提高了對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控性評價的技術(shù)要求。新辦法第58、59、62、64、65條及新藥申報生產(chǎn)時，藥檢所依據(jù)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對現(xiàn)場核查抽取的樣品進(jìn)行檢驗、國家局依據(jù)檢驗結(jié)果決定是否批準(zhǔn)生產(chǎn)等內(nèi)容。這些規(guī)定表明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為藥品監(jiān)管過程中的重要參考依據(jù)，體現(xiàn)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性和嚴(yán)肅性。

新法規(guī)明確了申報臨床的新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不需要經(jīng)省所復(fù)核，將省所對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)核轉(zhuǎn)移到了申報生產(chǎn)階段。新規(guī)定突出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)責(zé)任的主題在研制者，延長了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從研究至完善所需的時間，說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定是在大量和長期的實驗研究基礎(chǔ)上的一項工作。這種變化體現(xiàn)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要對產(chǎn)品的生產(chǎn)過程實施全方面監(jiān)控，提高了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重現(xiàn)性和可操作性。（一）重新對各補(bǔ)充申請項目的申報、審批、備案程序進(jìn)行分類。新法規(guī)36項補(bǔ)充申請分為3級管理：1、國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請事項（1~18）2、省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)國家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進(jìn)口藥品補(bǔ)充申請事項（19-29）二、補(bǔ)充申請（附件四）3、省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補(bǔ)充申請事項（30~36）老法規(guī)28項補(bǔ)充申請分為2級管理：1、國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請事項（1~18）2、國家食品藥品監(jiān)督管理局備案的補(bǔ)充申請事項（19~28）（二）對注冊事項進(jìn)行了調(diào)整。

1、刪除事項

由于新法規(guī)中將老法規(guī)中標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正事項刪

除，故去掉了原注冊事項13、試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正式標(biāo)準(zhǔn)項。

2、增加事項

新增加了注冊事項10，進(jìn)口藥品、國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器。

新增加了注冊事項13，修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學(xué)等項目。

新增加了注冊事項24，變更進(jìn)口藥品外觀、但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。

新增加了注冊事項25、根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進(jìn)口藥品說明書。

新增加了注冊事項26、補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說明書安全性內(nèi)容。

新增加了注冊事項27、按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽。

三級注冊事項增加了三個“其他”項3、調(diào)整事項原注冊事項10改為現(xiàn)注冊事項21、變更直接接觸藥品的包裝材料或者容（除上述第10事項外）。原國家局審批的注冊事項18現(xiàn)改為省局審批、國家局備案注冊事項23、改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地。（三）、由靜態(tài)的現(xiàn)場核查改為動態(tài)的現(xiàn)場檢查老法規(guī)中第135條、新法規(guī)中的117條，對藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補(bǔ)充申請，省局要根據(jù)核定的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（原進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場核查）并抽取3批樣品送省所檢驗。強(qiáng)調(diào)了對樣品批量生產(chǎn)及工藝可行性進(jìn)行核查，以保證生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)工藝的一致性。涉及生產(chǎn)工藝變更的補(bǔ)充申請事項有1、5~7、12、15、20、等，應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。事項1、5~10、12、15、20、21、34應(yīng)提供省藥檢所檢驗報告。三、中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定（以下稱《補(bǔ)充規(guī)定》）

由于新的《藥品注冊管理辦法》中，對中藥的具體規(guī)定尚沒有完全明確，而且《藥品注冊管理辦法》適用于所有藥品，難以充分體現(xiàn)中藥注冊管理的特點。《補(bǔ)充規(guī)定》進(jìn)一步解釋和說明了具體條款的內(nèi)涵和技術(shù)要求。以此希望能夠充分體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色，引導(dǎo)中藥新藥研制，重視藥材來源和資源可持續(xù)利用。《補(bǔ)充規(guī)定》共22條，注意以下幾點：1、在中成藥生產(chǎn)中，由于投料的中藥材基原和產(chǎn)地的不同、工藝參數(shù)不確定對最終產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。所以在《補(bǔ)充規(guī)定》第4條中提出了中藥研制應(yīng)當(dāng)明確藥材基源、產(chǎn)地和關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的要求，保證中藥產(chǎn)品的均一和穩(wěn)定。2、對中藥復(fù)方（6.1類）制劑進(jìn)行了細(xì)化，增加了“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”、“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”和“主治為病證的中藥復(fù)方制劑”“古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”經(jīng)過長期臨床應(yīng)用、療效確切，所以不再要求以動物試驗和臨床研究證明其有效性。“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”由于動物證候模型的藥效學(xué)試驗難以充分體現(xiàn)藥物的有效性，對其有效性的評價重點放在臨床試驗上。3、改劑型品種要提高藥品的質(zhì)量和安全性，體現(xiàn)臨床應(yīng)用優(yōu)勢。取消了簡單改劑型的情形。4、對于仿制藥要保證與被仿制藥在處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝過程及工藝參數(shù)、制劑處方的一致性，否則通過對比研究、臨床試驗、人體生物等效性來證明其一致性。5、注重臨床研究，促進(jìn)臨床研究水平提高明確了臨床試驗用樣品應(yīng)為生產(chǎn)規(guī)模樣品，非臨床安全性試驗用樣品，應(yīng)采用中試或中試以上規(guī)模用樣品。這一要求使上市藥品與臨床研究用藥品最大可能保持一致。6、突出民族藥特點，扶持民族藥的發(fā)展。各項申請事項保送的文件資料及要求一、新藥、仿制藥（一）應(yīng)提供的文件和申報資料1、《藥品注冊申請表》；2、藥品注冊受理通知書；3、《藥品研制情況申報表》和《藥品研制情況核查報告表》；4、省局審查意見；5、如有已完成的藥品注冊檢驗報告，可附入；6、按項目編號排列的申報資料。（二）形式要求1、按“2+1”（+2）套報送。其中2（+1）套全套原件，1套綜述資料復(fù)印件。每套裝入相應(yīng)的申請表及審查文件。2、每套資料裝入獨立的檔案袋，檔案袋使用足夠強(qiáng)度牛皮紙，以免破損，使用受理軟件打印檔案袋封面，貼于正面和底邊。注意檢查封面是否標(biāo)記了必須一并審評的原料藥或制劑的受理號。3、套內(nèi)各項申報資料應(yīng)設(shè)獨立封面，標(biāo)明藥品名稱、項目名稱、研究單位及人員有關(guān)項目、各申請機(jī)構(gòu)名稱等，注意研究單位簽字蓋章（原料藥結(jié)構(gòu)確證資料可在圖譜上加蓋確證單位公章）。資料和文件統(tǒng)一使用A4規(guī)格紙張。4、申報資料所附圖片必須清晰易辨，不宜使用復(fù)印圖片或彩色噴墨打印方式。二、補(bǔ)充申請（一）、國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請

事項1、應(yīng)提供的文件和申報資料1）、《藥品補(bǔ)充申請表》；2）、藥品注冊受理通知書；3）、需要現(xiàn)場核查的，附《藥品研制情況申報表》和《藥品研制情況核查報告表》；4）、必要的藥品注冊檢驗報告；5）、省局審查意見；5）、申報資料目錄；6）、按項目編號排列的申報資料。2、形式要求1）、按2（+1）套報送。其中1（+1）套原件，1套復(fù)印件。每套裝入相應(yīng)的申請表及審查文件。2）、每套資料裝入獨立的檔案袋，檔案袋使用足夠強(qiáng)度牛皮紙，以免破損，使用受理軟件打印檔案袋封面，貼于正面和底邊。3、套內(nèi)各項申報資料應(yīng)設(shè)獨立封面，標(biāo)明藥品名稱、項目名稱、研究單位及人員有關(guān)項目、各申請機(jī)構(gòu)名稱等，注意研究單位簽字蓋章（原料藥結(jié)構(gòu)確證資料可在圖譜上加蓋確證單位公章）。資料和文件統(tǒng)一使用A4規(guī)格紙張。4、申報資料所附圖片必須清晰易辨，不宜使用復(fù)印圖片或彩色噴墨打印方式。（二）、省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)國家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進(jìn)口藥品補(bǔ)充申請事項1、應(yīng)提供的文件和申報資料1）、《藥品補(bǔ)充申請表》；2）、藥品注冊受理通知書；3）、《藥品補(bǔ)充申請批件》；4）、批件所附藥品說明書、包裝標(biāo)