充分認(rèn)識(shí)現(xiàn)代肺結(jié)核病的特點(diǎn)

充分認(rèn)識(shí)現(xiàn)代肺結(jié)核病的特點(diǎn)北京大學(xué)人民醫(yī)院何權(quán)瀛

大家好！今天我們跟大家談一下現(xiàn)代肺結(jié)核病的特點(diǎn)。上個(gè)世紀(jì)80年代之后開始提出來(lái)一個(gè)“現(xiàn)代肺結(jié)核病”這樣一個(gè)新的概念。為什么要提出這樣一個(gè)新的概念呢？就是從上個(gè)世紀(jì)80年代以后，那么結(jié)核桿菌它的生物學(xué)的特性，還有人群的免疫的功能都發(fā)生了明顯的變化。同時(shí)肺結(jié)核病的發(fā)病和它的流行病學(xué)方面也發(fā)生了很大的改變，由此帶來(lái)了臨床的診斷和治療的困難。那么現(xiàn)代肺結(jié)核病有哪些特點(diǎn)呢？我們可以從以下五個(gè)方面來(lái)談。那么第一個(gè)，就是結(jié)核桿菌已經(jīng)產(chǎn)生了廣泛的頑固的耐藥性。第二個(gè)，就是結(jié)核桿菌的傳播的途徑更加復(fù)雜和難以控制。第三個(gè)，就是人群的易感性增加或者說(shuō)容易感染結(jié)核病的人群的數(shù)量增多。第四個(gè)，就是肺結(jié)核的發(fā)病過程發(fā)生了顯著的改變。最后一個(gè)問題，就是現(xiàn)在的肺結(jié)核的臨床表現(xiàn)越來(lái)越不典型，早期的診斷更加困難。那么首先我們來(lái)談第一個(gè)問題，就是肺結(jié)核桿菌已經(jīng)產(chǎn)生了頑固的、廣泛的耐藥性。長(zhǎng)期以來(lái)由于抗結(jié)核藥物的濫用和亂用，結(jié)果導(dǎo)致了結(jié)核桿菌的廣泛的耐藥，而且近年來(lái)這個(gè)問題越來(lái)越嚴(yán)重，以至于產(chǎn)生了一個(gè)新的公共衛(wèi)生問題。那么不充分的或者是不合理的抗結(jié)核治療導(dǎo)致了結(jié)核桿菌的自然選擇的耐藥的突變，那么使得結(jié)核分枝桿菌變成了耐藥的菌株。就是那些對(duì)抗結(jié)核藥物比較敏感的結(jié)核桿菌即使采用不是最佳的治療方案，我們也可以把它殺死，那么結(jié)果，剩下那些耐藥的突變菌株，就會(huì)變成一個(gè)優(yōu)勢(shì)的菌株。那么在1985到1992年美國(guó)的結(jié)核病的發(fā)病率增加，并且爆發(fā)了耐藥的結(jié)核病和耐多藥的結(jié)核病。現(xiàn)在結(jié)核桿菌耐藥形成的機(jī)制是十分復(fù)雜的，形勢(shì)也是十分嚴(yán)峻的，這里面既有繼發(fā)性的或者叫做獲得性耐藥，也就是復(fù)治性耐藥，同時(shí)呢又有原發(fā)性的耐藥。下面介紹幾個(gè)基本的概念，一個(gè)叫做單耐藥結(jié)核，顧名思義，單耐藥結(jié)核就是只對(duì)一種抗結(jié)核藥物耐藥。第二個(gè)就是叫做耐多藥結(jié)核，就是MDR。那么實(shí)際上它是說(shuō)至少對(duì)異焰肼和利福平這兩種藥物都耐藥，我們就管它叫做耐多藥結(jié)核。還有一個(gè)名詞叫做多耐藥結(jié)核，這兩個(gè)一定要區(qū)分開來(lái)。所謂多耐藥結(jié)核，是指對(duì)一種以上的抗結(jié)核耐藥，但是不包括同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥。最后一個(gè)概念叫做泛耐藥，也就是廣泛耐藥結(jié)核，就是XDR。那么它的意思是說(shuō)對(duì)異煙肼和利福平這兩個(gè)藥都耐藥，除此以外還對(duì)一種喹諾酮類藥物，還有一個(gè)二線的注射藥物，包括丁胺卡那霉素、卡那霉素或者卷曲霉素，這兩種里面至少有一種藥物耐藥的，那么我們就管它叫做泛耐藥，就是XDR。那么現(xiàn)在全世界每年大約有20億人感染結(jié)核分枝桿菌，接近有5000萬(wàn)人實(shí)際上是耐藥的肺結(jié)核病患者，全年每年又出現(xiàn)49萬(wàn)的耐多藥結(jié)核病的患者，有11萬(wàn)人死亡。2004年全球約有424203例的耐多藥的結(jié)核病患者，其中有181408人是復(fù)治的病人，死亡的是11600多例。那么中國(guó)、印度和俄羅斯這三國(guó)那么共有耐多藥的結(jié)核病患者是261362例，這就將占了全球的耐多藥結(jié)核病的2/3。那么WHO確定了25個(gè)耐多藥結(jié)核病和泛耐藥結(jié)核病的一個(gè)高負(fù)擔(dān)的國(guó)家。那么這些國(guó)家就占了全球的耐多藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)的85%。那么目前耐多藥結(jié)核病患者最多的5個(gè)國(guó)家，包括中國(guó)、印度、俄羅斯、南非和印度尼西亞。中國(guó)位居榜首。那么下面跟大家介紹一下泛耐藥結(jié)核。泛耐藥結(jié)核前面已經(jīng)講了它的這個(gè)概念。從那個(gè)概念里邊就會(huì)知道，它的治療的機(jī)會(huì)很有限，意思是說(shuō)可以選擇的藥物很少，因此治療方案很復(fù)雜，同時(shí)不良反應(yīng)多，它的療程更長(zhǎng)，經(jīng)費(fèi)更多，治療的效果不佳，死亡的危險(xiǎn)性會(huì)明顯的增加?，F(xiàn)在在世界范圍內(nèi)耐藥結(jié)核病在多個(gè)國(guó)家的蔓延，已經(jīng)對(duì)世界的公共衛(wèi)生造成了嚴(yán)重的威脅。因?yàn)檫@個(gè)問題不僅會(huì)影響到患病的個(gè)人和他的家庭，同時(shí)也會(huì)對(duì)世界的公共衛(wèi)生系統(tǒng)產(chǎn)生一個(gè)極大的一個(gè)負(fù)擔(dān)。那么結(jié)核的耐藥是怎么產(chǎn)生的？前面我們談到了結(jié)核菌的耐藥的機(jī)制是很復(fù)雜的，其中主要的是基因的突變，那么有95%以上的耐多藥的結(jié)核實(shí)際上它是在ropB基因的序列內(nèi)出現(xiàn)，不同的部位出現(xiàn)了多種的突變。那么一般的突變主要集中于ropB基因編碼里面的第511—533位的氨基酸的69bp的區(qū)域內(nèi)，其中是以531、526和516位的基因突變是最為常見的。那么這個(gè)表給大家顯示的就是目前在世界范圍內(nèi)結(jié)核菌耐藥的相關(guān)的基因。在這個(gè)表的最左邊給大家顯示的就是目前常用的抗結(jié)核藥物，中間這一段就是顯示的和這些抗結(jié)核藥物相關(guān)的耐藥的基因。那么最右邊這一行就是基因庫(kù)里的編碼。那么下面介紹一下這個(gè)喹諾酮類的耐藥問題。大家知道，目前喹諾酮類在臨床是應(yīng)用很廣泛的。那么臨床醫(yī)生在處理某些不典型的肺結(jié)核或者表面上看起來(lái)很像肺炎的肺結(jié)核，或者是兩者很難區(qū)別，甚至有時(shí)候兩個(gè)病同時(shí)并存的情況下，那么醫(yī)生常常就會(huì)使用喹諾酮類藥物來(lái)治療，那么它也可以有效。這樣就會(huì)使得臨床醫(yī)生把結(jié)核病誤診為肺炎，從而延誤了結(jié)核病的診斷，甚至造成了漏診。還有一個(gè)長(zhǎng)期的大量的使用喹諾酮類藥物，就會(huì)使得結(jié)合分枝桿菌呢產(chǎn)生耐藥。下面談第二個(gè)問題，就是結(jié)核桿菌的傳播的途徑更加復(fù)雜和難以控制。大家知道，目前我們國(guó)家的流動(dòng)的人口是空前的廣泛。為什么？比如說(shuō)現(xiàn)在由于交通工具的發(fā)達(dá)，由于多個(gè)長(zhǎng)假加上很多人去旅游，所以人口的流動(dòng)性越來(lái)越大，很多城市的人口的密度很大。那么流動(dòng)的人口目前已經(jīng)成為我們國(guó)家的政府面臨的一個(gè)十分棘手的一個(gè)大的問題。那么據(jù)保守的估計(jì)目前我國(guó)的城市的流動(dòng)人口至少可以達(dá)到1.5個(gè)億。那么北京市的流動(dòng)人口大概有500多萬(wàn)，可能實(shí)際數(shù)字要比這個(gè)會(huì)更多一點(diǎn)。那么這樣大面積的頻繁的人員流動(dòng)，必然會(huì)有一個(gè)結(jié)核桿菌在人際之間的傳播，造成了一個(gè)十分有利的一個(gè)機(jī)會(huì)。還有一個(gè)就是我們必須承認(rèn)，目前我們的國(guó)民的素質(zhì)比較差，比如說(shuō)有的人隨地吐痰已經(jīng)成為一種習(xí)慣了，還有的人明知自己知道有傳染病也不采取有效的隔離措施，還到處去走，或者說(shuō)自己有病、自己有結(jié)核病，但是自己不知道，也到處去走動(dòng)，這樣都會(huì)造成結(jié)核病的傳播。還有一個(gè)就是健康人的自我保護(hù)意識(shí)比較差，缺少一些最基本的衛(wèi)生習(xí)慣，比如說(shuō)認(rèn)真的洗手等等這些自我保護(hù)措施還不到位。剛才談到了城市流動(dòng)人口的問題，實(shí)際上很多人目前是處在城鄉(xiāng)結(jié)合部，那么這些人社會(huì)的經(jīng)濟(jì)地位比較低，還缺少一些最基本的醫(yī)療保險(xiǎn)，一個(gè)方面他們?nèi)菀赘腥旧辖Y(jié)核病，另外一點(diǎn)得了病以后，很難得到及時(shí)的、有效的診斷和治療。那么這部分實(shí)際上他不僅僅是肺結(jié)核病的高發(fā)人群，同時(shí)也是城市城市肺結(jié)核的一個(gè)重要的傳染源。第三個(gè)問題我們來(lái)談?wù)勅巳旱囊赘行缘膯栴}。那么第一個(gè)問題，我們就談?wù)勌悄虿『喜⒎谓Y(jié)核。那么近10年來(lái)我們國(guó)家的糖尿病的患病率有了明顯的增加，大概增加了300%，目前全國(guó)糖尿病的患病率已經(jīng)超過了9.3%。據(jù)最新的數(shù)據(jù)表示，中國(guó)目前大約有糖尿病病人是1.3個(gè)億。那么糖尿病的病人是很容易合并結(jié)核的，為什么呢？因?yàn)樘悄虿〔∪说慕M織中葡萄糖，還有甘油含量持續(xù)的升高，還有酮體的蓄積，這樣就會(huì)為結(jié)合分枝桿菌的滋生提供了一個(gè)良好的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境和一個(gè)適宜的酸性環(huán)境。第二個(gè)就是糖尿病病人的肝臟轉(zhuǎn)化維生素能力下降，體內(nèi)的維生素A缺乏，那么這樣就會(huì)使得呼吸道粘膜上皮的防御功能下降，很容易感染結(jié)合分枝桿菌。還有一個(gè)就是糖尿病的病人他的免疫功能，特別是細(xì)胞免疫功能的降低，這也是促使肺結(jié)核多發(fā)的一個(gè)重要因素。目前認(rèn)為糖尿病患者當(dāng)中肺結(jié)核的患病率要比普通人群高3—6倍，甚至是一般人群的10倍。如果糖尿病控制不好，那么這樣的病人在罹患肺結(jié)核以后他起病急，比較重，常常是一個(gè)亞急性的臨床經(jīng)過，這個(gè)和普通人得肺結(jié)核病不一樣。還有一個(gè)，這樣的病人常常容易被誤診為急性的肺炎或者是肺膿腫。那么糖尿病合并肺結(jié)核的時(shí)候它的病變主要是以浸潤(rùn)、滲出和干酪樣壞死為主，很容易融合并且很快就形成空洞，另外在下肺野病變的發(fā)生率會(huì)更高。第二個(gè)問題，我們來(lái)談一下獲得性免疫缺陷綜合癥，就是大家所熟悉的艾滋病合并肺結(jié)核。到2007年年底，那么全國(guó)共有愛滋病患者是8.5萬(wàn)人。那么人類免疫缺陷病毒就是HIV感染的是61.5萬(wàn)人。那么結(jié)核病實(shí)際上也是艾滋病它最常見的、最先發(fā)生的一個(gè)機(jī)遇性的感染。HIV和結(jié)核分枝桿菌雙重感染的每年的結(jié)核病的發(fā)病率是5.5%—7.9%，而一般的單純結(jié)核分枝桿菌感染者終生發(fā)展為結(jié)核病的它的發(fā)病率只有10%，所以可以看見這兩者之間是一個(gè)很密切的關(guān)系的。因此目前這個(gè)艾滋病合并肺結(jié)核已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題了。那么HIV和艾滋病患者合并結(jié)核的時(shí)候和一般的結(jié)核病不一樣，它有一些特點(diǎn)。那么第一個(gè)，就是它是以播散性的結(jié)核，還有一個(gè)肺外的結(jié)核更多見。第二個(gè)就是合并肺結(jié)核的時(shí)候中下肺葉的病變多見，這個(gè)和一般的這個(gè)結(jié)核不一樣，普通結(jié)核都是在上肺區(qū)間后段和下肺的背段多見。而這個(gè)艾滋病合并肺結(jié)核的時(shí)候是在中下肺葉比較多見。另外常常伴有胸腔積液，還有縱隔淋巴結(jié)的腫大。第三個(gè)就是這種情況下結(jié)核菌素的皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性率降低。第四個(gè)就是抗結(jié)核治療效果不好，不良反應(yīng)相關(guān)會(huì)增多。因此治療更加困難，預(yù)后不好，病死率明顯會(huì)高于普通的結(jié)核病患者。下面第三個(gè)問題我們來(lái)談一下塵肺合并肺結(jié)核問題。那么到2006年底中國(guó)累積的塵肺的病例到了616442例，那么死亡是146195例。從2001年到2006年，我們國(guó)家每年新增的塵肺的病例是8000到10000例。那么目前塵肺總的防治的現(xiàn)況是患病率很高，但是真正的發(fā)現(xiàn)率，特別是早期發(fā)現(xiàn)率，還有管理治療和控制率更低。大家知道，塵肺實(shí)際上是肺結(jié)核的高危人群，那么肺結(jié)核是塵肺最常見的一個(gè)并發(fā)癥，它的患病率可以高達(dá)20%—50%，同時(shí)隨著塵肺的病期的加重，那么你的患病率會(huì)更高。它的意思就是說(shuō)，塵肺這個(gè)，比如它的這個(gè)病越到后期越容易發(fā)生結(jié)核病。那么塵肺實(shí)際上它的直接死亡的原因里面肺結(jié)核就占了45%。那么如果這兩個(gè)病同時(shí)發(fā)生的時(shí)候，兩者之間有一個(gè)互相促進(jìn)，還有一個(gè)互相加速病情的這樣一個(gè)過程。那么塵肺的病人他的全身抵抗力下降，防御的能力降低，還有這個(gè)二氧化矽，就是塵肺里主要的致病原因，二氧化矽它可以增強(qiáng)結(jié)合分枝桿菌的活性和它的毒性，還有一個(gè)塵肺的病人他的肺組織由于缺血、缺氧等因素，很有利于結(jié)核桿菌的生長(zhǎng)和播散。同時(shí)塵肺并發(fā)肺結(jié)核，尤其是三期塵肺這個(gè)時(shí)候，那么這兩種疾病常常會(huì)互相重疊、混雜，更難以鑒別。第四個(gè)就是長(zhǎng)期的全身的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者越來(lái)越多，這些患者也容易合并肺結(jié)核，那么長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，主要由于機(jī)體的免疫功能下降所以容易合并肺結(jié)核。同時(shí)它還可以使得機(jī)體內(nèi)原來(lái)處于那種穩(wěn)定期，甚至是陳舊性的結(jié)核的病灶重新復(fù)燃，成為一個(gè)活動(dòng)性的肺結(jié)核。那么第五個(gè)問題就談一下器官移植術(shù)的人群。那么我們國(guó)家這個(gè)骨髓移植，還有干細(xì)胞移植，還有肝移植、腎移植，這些隨著技術(shù)發(fā)展，這些治療越來(lái)越多了。為了減少這個(gè)移植后的排異反應(yīng)，那么在移植術(shù)后常常是長(zhǎng)期的、大量的應(yīng)用，包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的一些免疫抑制藥物，那么這樣都會(huì)在不同程度上增加肺結(jié)核的易感性。下面談一下就是肺結(jié)核的發(fā)病的過程發(fā)生了顯著的改變。大家知道，空洞性的肺結(jié)核實(shí)際上是結(jié)核病具有特征性的一個(gè)基本的病變，那么空洞的發(fā)生和演變可以反應(yīng)肺結(jié)核病變的發(fā)生和它的整個(gè)的這個(gè)發(fā)病的過程。那么最新近的文獻(xiàn)報(bào)道，就是繼發(fā)性結(jié)核當(dāng)中空洞的病變發(fā)生率是40%到45%，就是比原來(lái)增多了。因此認(rèn)為空洞性病變?cè)龆嗍乾F(xiàn)代肺結(jié)核病的一個(gè)重要的新的特征。張潔大夫報(bào)告了161例空洞性肺結(jié)核，其中74.5%的患者初診的時(shí)候就是表現(xiàn)為空洞性肺結(jié)核，這個(gè)和過去是不一樣了。那么空洞性病變實(shí)際上已經(jīng)成為新發(fā)性的肺結(jié)核越來(lái)越多見的一種發(fā)病的形式和基本的病變。這個(gè)可能是現(xiàn)代肺結(jié)核病的一個(gè)重要的發(fā)病的特點(diǎn)。那么它提示現(xiàn)代肺結(jié)核病的發(fā)生和演變的過程已經(jīng)和過去不一樣了，已經(jīng)發(fā)生了一些新的改變了?，F(xiàn)代結(jié)核病里面這個(gè)新發(fā)的無(wú)壁的空洞和多發(fā)性的空洞明顯的增多，這表明這種空洞性的病變它更多的是由于滲出或者實(shí)變性的病變的迅速壞死造成的，而不是像原來(lái)那樣有結(jié)核結(jié)節(jié)或者是結(jié)合球演化而來(lái)的。那么這樣就可以合理的解釋近年來(lái)肺結(jié)核的滲出性的病變和空洞性的病變明顯的增多，而典型的肺結(jié)核病變減少這樣一個(gè)現(xiàn)象。第五個(gè)問題，我們來(lái)談一下結(jié)核病的臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷困難。大家都發(fā)現(xiàn)，就是近年來(lái)典型的結(jié)核中毒癥狀越來(lái)越少，而更多的是表現(xiàn)為一種長(zhǎng)期的原因不明的一種發(fā)熱。所以有的學(xué)者很生動(dòng)說(shuō)肺結(jié)核病沒有特點(diǎn)就是它的一個(gè)最大的特點(diǎn)。那么在2005年的時(shí)候我們就對(duì)2005年以前我們國(guó)內(nèi)20年的期間，在中華系列雜志，包括中華醫(yī)學(xué)雜志、中華內(nèi)科雜志和中華結(jié)核和呼吸雜志上，發(fā)表的237例臨床病理討論，就是按CPC進(jìn)行了一個(gè)回顧性的分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)237篇CPC文章里面發(fā)生漏診和誤診的最多的竟然是結(jié)核病，占了總數(shù)的87%。而這20例被漏診和誤診的結(jié)核病當(dāng)中又以急性的粟粒性結(jié)核最多，占了65%。那么這些漏診的病例，它主要表現(xiàn)一個(gè)就是臨床的癥狀不典型，缺少結(jié)核中毒癥狀，同時(shí)X線胸片也不典型，包括它的病變部位不典型，它的形態(tài)不典型，這是第二個(gè)不典