新主要組織相容性復(fù)合體詳解演示文稿

優(yōu)選新版主要組織相容性復(fù)合體詳解演示文稿第一頁，共五十頁。優(yōu)選新版主要組織相容性復(fù)合體第二頁，共五十頁。majorhistocompatibilitycomplexMHC:脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細(xì)胞間相互識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖基因群。UNIVERSITASAMOIENSIS第三頁，共五十頁。MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性UNIVERSITASAMOIENSIS第四頁，共五十頁。經(jīng)典的MHCI類和II類基因UNIVERSITASAMOIENSIS第五頁，共五十頁。表1HLA復(fù)合體Ⅰ類和Ⅱ類基因區(qū)內(nèi)的基因名稱##*Ⅰ類基因Ⅱ類基因HLA—AHLA—DRAHLA—DQA1HLA—DOBHLA—BHLA—DRB1HLA—DQB1HLA—DMAHLA—CHLA—DRB2HLA—DQA2HLA—DMBHLA—EHLA—DRB3HLA—DQB2HLA—DNAHLA—FHLA—DRB4HLA—DQB3

HLA—GHLA—DRB5

TAP1HLA—H#HLA—DRB6#HLA—DPA1TAP2HLA—J#HLA—DRB7#HLA—DPB1LMP2HLA—K#HLA—DRB8#HLA—DPA2#LMP7HLA—L#HLA—DRB9#HLA—DPB2#

UNIVERSITASAMOIENSIS第六頁，共五十頁。表2HLA復(fù)合體的等位基因極其產(chǎn)物HLA亞區(qū)/位點(diǎn)等位基因數(shù)抗原特異性數(shù)Ⅰ類基因區(qū)HLA—A5027HLA—B9759HLA—C348HLA—E4——HLA—G4——Ⅱ類基因區(qū)HLA—DR7623HLA—DQ419HLA--DP676UNIVERSITASAMOIENSIS第七頁，共五十頁。UNIVERSITASAMOIENSIS第八頁，共五十頁。HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)UNIVERSITASAMOIENSIS第九頁，共五十頁。HLAⅠ類抗原Ⅰ抗原由HLA-A、B、C基因編碼的α鏈與β2微球蛋白非共價鍵結(jié)合的糖蛋白。Ⅰ類抗原分子頂部α1和α2區(qū)組成的抗原肽結(jié)合區(qū)呈溝槽狀結(jié)構(gòu)，α1和α2區(qū)各含4股β片層和1個α螺旋，呈對稱排列而連接成一個溝槽，β片層組成槽底，其兩側(cè)由α螺旋組成。α3為T細(xì)胞CD8分子的識別部位UNIVERSITASAMOIENSIS第十頁，共五十頁。MHCI類分子的氨基酸變化頻率UNIVERSITASAMOIENSIS第十一頁，共五十頁。HLAⅡ類抗原UNIVERSITASAMOIENSIS第十二頁，共五十頁。MHCII類分子的氨基酸變化頻率UNIVERSITASAMOIENSIS第十三頁，共五十頁。HLAⅡ類抗原Ⅱ類抗原由Ⅱ基因編碼，Ⅱ類基因編碼的α鏈和β鏈非共價鍵連接的糖蛋白，α鏈和β鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分別合成后，很快與第3條鏈–γ鏈結(jié)合成αβγ復(fù)合體，當(dāng)復(fù)合體到達(dá)內(nèi)體溶酶體結(jié)構(gòu)，γ鏈解離、降解。γ鏈的存在使α、β鏈不能與其他蛋白結(jié)合，協(xié)助αβ復(fù)合體轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)體/溶酶體結(jié)構(gòu)。α1和β1區(qū)各自盤繞成一個α螺旋和β片層構(gòu)成溝槽的一個側(cè)壁和半個底面。β2為T細(xì)胞CD4分子的識別部位。UNIVERSITASAMOIENSIS第十四頁，共五十頁。UNIVERSITASAMOIENSIS第十五頁，共五十頁。UNIVERSITASAMOIENSIS第十六頁，共五十頁。UNIVERSITASAMOIENSIS第十七頁，共五十頁。HLA抗原的分布UNIVERSITASAMOIENSIS第十八頁，共五十頁。HLAⅠ類抗原的分布廣泛分布于人體內(nèi)各種組織的有核細(xì)胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞。以外周血白細(xì)胞和脾、淋巴結(jié)、胸腺細(xì)胞的抗原量最為豐富，其次為肝、肺、腎和皮膚組織，主動脈、肌肉和神經(jīng)組織中抗原量最少。成熟紅細(xì)胞一般不表達(dá)該類抗原。UNIVERSITASAMOIENSIS第十九頁，共五十頁。HLAⅡ類抗原的分布主要分布于職業(yè)性的APC和少數(shù)其他類型的細(xì)胞表面，如B細(xì)胞、單核---巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、并指狀細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、精細(xì)胞等。T細(xì)胞上一般不表達(dá)該類抗原，但少數(shù)活化的T細(xì)胞也有該類抗原的表達(dá)。分布在細(xì)胞表面的HLA抗原，以可溶性形式出現(xiàn)在血清、尿液、唾液、精液及乳汁中。UNIVERSITASAMOIENSIS第二十頁，共五十頁。免疫功能相關(guān)基因血清補(bǔ)體成分編碼基因C4B、C4A、C2、Bf抗原加工提呈相關(guān)基因非經(jīng)典I類基因——HLAIb炎癥相關(guān)基因UNIVERSITASAMOIENSIS第二十一頁，共五十頁。UNIVERSITASAMOIENSIS第二十二頁，共五十頁。UNIVERSITASAMOIENSIS第二十三頁，共五十頁?？乖庸ぬ岢氏嚓P(guān)基因低分子量多肽基因LMP：（lowmolecularmasspolypeptideorlargemultifunctionalprotease），包括LMP2、LMP7座位，蛋白酶體相關(guān)基因（proteasome-relatedgene）編碼蛋白酶體相關(guān)成分，參與內(nèi)源性抗原的酶解。UNIVERSITASAMOIENSIS第二十四頁，共五十頁?？乖庸ぬ岢氏嚓P(guān)基因抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因TAPtransporterassociatedwithantigenprocessing:包括TAP1、TAP2座位，編碼產(chǎn)物TAP（transporterofantigenicpeptides）位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，參與對內(nèi)源性抗原的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。UNIVERSITASAMOIENSIS第二十五頁，共五十頁?？乖庸ぬ岢氏嚓P(guān)基因HLA-DM基因：包括DMA、DMB座位，產(chǎn)物參與APC對外源性抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進(jìn)入MHCII類分子的抗原結(jié)合槽。HLA-DO基因：包括DOA、DOB座位，編碼的DO分子是DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白。UNIVERSITASAMOIENSIS第二十六頁，共五十頁?？乖庸ぬ岢氏嚓P(guān)基因TAP相關(guān)蛋白基因：產(chǎn)物為tapasin,即TAP相關(guān)蛋白，對I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配起關(guān)鍵作用，參與內(nèi)源性抗原的加工和提呈。UNIVERSITASAMOIENSIS第二十七頁，共五十頁。非經(jīng)典I類基因——HLAIbHLA-E分子:由α鏈與β2微球蛋白組成，表達(dá)于各種組織細(xì)胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)；其抗原結(jié)合槽可結(jié)合HLA-Ia和HLA-G分子；產(chǎn)物向NK和部分CTL的C型凝集素型抑制性CD94/NKG2A受體提呈自身抗原肽，抑制NK細(xì)胞活性。HLA-G分子:由α鏈與β2微球蛋白組成，分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞，與NK細(xì)胞等殺傷細(xì)胞抑制性受體KIR或白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體LIR結(jié)合，發(fā)揮抑制活性。UNIVERSITASAMOIENSIS第二十八頁，共五十頁。炎癥相關(guān)基因TNF基因家族：轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族：包括類I—κB基因，參與調(diào)節(jié)DNA結(jié)合蛋白NF-κB的活性MHCI類相關(guān)基因（MIC）家族：熱休克蛋白基因家族：UNIVERSITASAMOIENSIS第二十九頁，共五十頁。MHC的多態(tài)性UNIVERSITASAMOIENSIS第三十頁，共五十頁。多態(tài)性的基本概念多態(tài)性polymorphism:指一個基因座位上存在多個等位基因。即指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。HLA-B（490個）、HLA-DRB1（315個）UNIVERSITASAMOIENSIS第三十一頁，共五十頁。UNIVERSITASAMOIENSIS第三十二頁，共五十頁。命名原則星號*前為基因座位，星號后為等位基因：HLA-DRB1*1102，11為主型，02為等位基因序號。HLA-A、B、C、DR、DQ抗原特異性用血清學(xué)技術(shù)檢測，HLA-Dw特異性用混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)檢測，Dw代表了激發(fā)同種異體淋巴細(xì)胞增殖的淋巴細(xì)胞激活決定基（LAD）。UNIVERSITASAMOIENSIS第三十三頁，共五十頁。連鎖不平衡和單元型連鎖不平衡:分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。單元型haplotype:染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。漢族：A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23和A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3UNIVERSITASAMOIENSIS第三十四頁，共五十頁。UNIVERSITASAMOIENSIS第三十五頁，共五十頁。HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義MHC多態(tài)性在基因儲備上造就了對抗原反應(yīng)性和易感性不同的個體UNIVERSITASAMOIENSIS第三十六頁，共五十頁。MHC分子和抗原肽的相互作用UNIVERSITASAMOIENSIS第三十七頁，共五十頁。UNIVERSITASAMOIENSIS第三十八頁，共五十頁。MHC分子和抗原肽的相互作用I類分子凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長度有限，為8-10AA，II類分子凹槽兩端開放，進(jìn)入槽內(nèi)的抗原肽長度變化較大，為13-17AAUNIVERSITASAMOIENSIS第三十九頁，共五十頁。UNIVERSITASAMOIENSIS第四十頁，共五十頁。UNIVERSITASAMOIENSIS第四十一頁，共五十頁。UNIVERSITASAMOIENSIS第四十二頁，共五十頁。抗原肽和MHC分子作用的分子基礎(chǔ)MHC結(jié)合抗原肽的選擇性基礎(chǔ)：MHC不同座位或同一座位的不同等位基因結(jié)構(gòu)上的差異，導(dǎo)致MHC抗原結(jié)合槽的結(jié)構(gòu)改變。錨定位：MHC抗原結(jié)合槽中結(jié)合的抗原肽，帶有兩個或兩個以上的和MHC分子凹槽相結(jié)合的特定部位。錨定殘基：共同基序：核心序列：UNIVERSITASAMOIENSIS第四十三頁，共五十頁?？乖暮蚆HC分子相互作用的特點(diǎn)個體差異性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，導(dǎo)致不同MHC基因產(chǎn)物提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同個體對同一抗原的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異。包容性：一類MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段。組成共同基序的X氨基酸的可變性一種MHC分子結(jié)合多種抗原肽，活化多個抗原特異T細(xì)胞克隆不同MHC分子結(jié)合的抗原肽，可擁有相似的共同基序UNIVERSITASAMOIENSIS第四十四頁，共五十頁。HLA與臨床醫(yī)學(xué)HLA與器官移植HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA是機(jī)體對疾病易感的主要遺傳成分與疾病關(guān)聯(lián)的原發(fā)成分HLA與疾病關(guān)聯(lián)的機(jī)制HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)UNIVERSITASAMOIENSIS第四十五頁，共五十頁。UNIVERSITASAMOIENSIS第四十六頁，共五十頁。MHC的生物學(xué)功能UNIVERSITASAMOIENSIS第四十七頁，共五十頁。對蛋白質(zhì)抗原的處理與遞呈UNIVERSITASAMOIENSIS第四十八頁，共五十頁。StructureofA6-TcellreceptorboundtoMHCclassImoleculecomplexedwithanalteredHtlv-1TaxPeptideY8a.TheHIVpeptideisshowningray.MHCclassImoleculeisindarkblue,theassociatedbeta2microglobulininlightblue.Tcellreceptorisingreenandyellow.UNIVERSITASAMOIENSIS第四十九頁，共五十頁。Structureofacrystalstructureofacomplexofa